INDICACIONES

Cáncer de Próstata: LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 11.25 mg se indica en el tratamiento paliativo del cáncer de próstata avanzado.

Endometriosis: LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 11.25 mg se indica en el tratamiento de endometriosis por un período de seis meses. Puede ser utilizado como terapia única o como un adyuvante de la cirugía.

Fibromas Uterinos: LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 11.25 mg también se indica en el tratamiento de leiomioma uterino (fibromas uterinos) por un período de hasta seis meses. La terapia puede ser pre-operatoria previo a la miomectomía o histerectomía, o puede proporcionar alivio sintomático a la mujer peri-menopáusica que no desea cirugía.

Cáncer de Mama: LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 11.25 mg se indica para el tratamiento del cáncer de mama en mujeres pre y peri-menopáusicas en quienes la terapia hormonal está especificada.

FARMACOLOGIA CLINICA

Farmacodinámica: El Acetato de Leuprorelina, un agonista GnRH, actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotrofinas cuando es dado sobre una base continua y en dosis terapéuticas. Estudios en animales y en seres humanos indican que después de una estimulación inicial, la administración crónica de acetato de Leuprorelina da por resultado la supresión de la esteroidogénesis ovárica y testicular. Este efecto es reversible con la discontinuación de la terapia.

La administración de acetato de Leuprorelina ha resultado en la inhibición del crecimiento de ciertos tumores hormonodependientes (tumores prostáticos en ratas macho Nobel y Dunning y tumores mamarios DMBA-inducidos en ratas hembras), así como en la atrofia de los órganos reproductores.

En los seres humanos, la administración de acetato de Leuprorelina da por resultado un aumento inicial de los niveles circulantes de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona folículo estimulante (FSH), conduciendo a un aumento transitorio en los niveles de los esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en los hombres, y estrona y estradiol en las mujeres pre-menopáusicas).

Sin embargo, la administración continua de acetato de Leuprorelina da por resultado niveles disminuidos de LH y FSH y esteroides sexuales. En los hombres, la testosterona se reduce a niveles de castración o pre-puberales. En las mujeres pre-menopáusicas, los estrógenos se reducen a niveles post-menopáusicos. Estos cambios hormonales ocurren dentro de un mes del inicio de la terapia medicamentosa en las dosis recomendadas.

Farmacocinética: El acetato de Leuprorelina no es activo cuando se administra en forma oral. La biodisponibilidad de este agente a continuación de la administración subcutánea es comparable con aquella después de administración intramuscular.

• Absorción: A continuación de la administración única de LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 11.25 mg, se observó un rápido aumento de la concentración de acetato de Leuprorelina. Se observó una concentración plasmática media peak de Leuprorelina de 21.82 (+11.24) ng/mL tres horas después de la inyección. Los niveles plateau de acetato de Leuprorelina se alcanzan dentro de los 7 a 14 días después de la inyección. En la semana 4, se encontró una concentración plasmática media de Leuprorelina de 0.26 (±.10) ng/mL. Luego declinó a una concentración plasmática media de Leuprorelina de 0.17 (+.08) ng/mL a las 12 semanas.

Luego de una inyección única de la formulación de LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 11.25 mg en mujeres, se observó una concentración plasmática media de Leuprorelina de 36.3 ng/mL a las 4 horas. Leuprorelina parece ser liberado en una tasa constante después del inicio de niveles estado estable durante la tercera semana post administración, y luego el nivel medio declinó gradualmente hasta cerca del límite más bajo de detección alrededor de las 12 semanas. La concentración media (± desviación estándar) de Leuprorelina desde las 3 a las 12 semanas fue de 0.23 ± 0.09 ng/mL. Sin embargo, Leuprorelina intacta y un importante metabolito inactivo no pudieron ser distinguidos por el método de análisis que se empleó en el estudio. El peak inicial, seguido por la rápida declinación a un nivel de estado estable, fue similar al patrón de liberación observado con la formulación mensual.

• Distribución: El volumen de distribución de estado estable medio de Leuprorelina después de la administración de un bolo intravenoso a voluntarios masculinos sanos fue de 27 L. La unión in vitro a proteínas plasmáticas humanas varió desde 43% a 49%.

• Metabolismo: En voluntarios masculinos sanos, un bolo de 1 mg de Leuprorelina administrado por vía intravenosa, reveló que el clearance sistémico medio fue de 7.6 L/h, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente tres horas basado en un modelo de dos compartimentos.

Estudios en animales han demostrado que la Leuprorelina marcada con C14 se metaboliza en péptidos inactivos más pequeños, un pentapéptido (Metabolito I), tripéptidos (Metabolitos II y III) y un dipéptido (Metabolito IV). Estos fragmentos pueden ser metabolizados nuevamente.

Las concentraciones plasmáticas del principal metabolito (M-I) medidas en cinco pacientes con cáncer de próstata que recibieron acetato de Leuprorelina en suspensión de depósito alcanzaron una concentración máxima de dos a seis horas después de la administración y fueron aproximadamente 6% de la concentración máxima de la droga original. Una semana después de la administración, las concentraciones plasmáticas medias de M-I fueron aproximadamente un 20% de las concentraciones medias de Leuprorelina.

• Excreción: Luego de la administración de LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 3.75 mg a tres pacientes, se recuperó menos de un 5% de la dosis como droga original y metabolito M-I en la orina a los 27 días.

• Poblaciones Especiales: No se ha determinado la farmacocinética de la droga en pacientes con insuficiencia renal y hepática.

CONTRAINDICACIONES: LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 11.25 mg está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al acetato de Leuprorelina, nonapéptidos similares, ó a cualquiera de los excipientes.

Se han informado casos aislados de anafilaxis con la formulación mensual de LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 11.25 mg.

El Acetato de Leuprorelina está contraindicado en mujeres que están o puedan llegar a estar embarazadas mientras reciben el medicamento. Cuando se administró en el día seis de embarazo dosis de prueba de 0.00024, 0.0024 y 0.024 mg/kg (1/600 a 1/6 de la dosis humana) a conejos, se produjo un aumento de anormalidades fetales mayores relacionado con la dosis. Estudios similares en ratas no pudieron demostrar un aumento en las malformaciones fetales. Hubo un aumento en la mortalidad fetal y una disminución en los pesos fetales con las dos dosis más altas de la formulación mensual de acetato de Leuprorelina en conejos y con la dosis más alta en ratas. Los efectos sobre la mortalidad fetal son consecuencias lógicas de las alteraciones en los niveles hormonales causados por esta droga. Por lo tanto, existe la posibilidad que pueda ocurrir aborto espontáneo si la droga se administra durante el embarazo.

El Acetato de Leuprorelina no debe ser administrado a pacientes con sangramiento vaginal no diagnosticado.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Ver CONTRAINDICACIONES

Madres Amamantando: Se desconoce si el acetato de Leuprorelina es excretado en la leche materna. Por consiguiente, deberá administrarse con precaución a las mujeres en período de lactancia.

REACCIONES ADVERSAS

Cáncer de Próstata: En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron sobre los valores basales durante la primera semana, declinando de allí en adelante a niveles basales o por debajo a fines de la segunda semana de tratamiento.

Las exacerbaciones potenciales de signos y síntomas durante las primeras semanas de tratamiento son una preocupación en pacientes con metástasis vertebral y/o obstrucción urinaria o hematuria que, si se agrava, puede conducir a problemas neurológicos tales como debilidad temporal y/o parestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los síntomas urinarios (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

La Tabla 1 resume los resultados de un estudio comparativo abierto que fue conducido para determinar la eficacia, seguridad y la tolerabilidad del LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable de un mes y de tres meses.

Los eventos adversos informados son los siguientes:

Tabla 1. EVENTOS ADVERSOS MAS COMUNES*
(Análisis de Intención de Tratamiento)

Endometriosis y Fibromas Uterinos: La formulación mensual de Leuprorelina de depósito 3.75 mg se utilizó en estudios clínicos controlados que evaluaron la droga en 166 pacientes con endometriosis y 166 con fibromas uterinos. Los eventos adversos informados en >5% de pacientes en cualquiera de estas poblaciones y que se pensó eran potencialmente relacionados con la droga, se indican en la siguiente tabla.

Tabla 2. Eventos Adversos Informados Relacionados Causalmente con la Droga en =5% de los Pacientes

En estos mismos estudios, los síntomas informados en < 5% de los pacientes incluyeron:

• Cuerpo como un Todo - Olor Corporal, Síndrome Gripal, Reacciones en el sitio de inyección;

• Sistema Cardiovascular - Palpitaciones, Síncope, Taquicardia;

• Sistema Digestivo - Cambios en el Apetito, Boca Seca, Sed;

• Sistema Endocrino - Efectos Tipo Androgénicos; Sistemas Linfático y Hemático - Equimosis, Linfadenopatía;

• Sistema Nervioso - Ansiedad,* Insomnio/Trastornos del Sueño,* Delirio, Trastorno de Memoria, Trastorno de personalidad;

• Sistema Respiratorio - Rinitis;

• Piel y Apéndices - Alopecia, Trastorno del Cabello, Trastorno en las Uñas;

• Sentidos Especiales - Conjuntivitis, Trastornos Oftalmológicos,* Perversión del gusto;

• Sistema Urogenital - Disuria,* Galactorrea, Trastornos Menstruales.

* = Efecto fisiológico de la droga.

En un estudio clínico controlado utilizando la formulación mensual de Leuprorelina de Depósito, las pacientes diagnosticadas con fibromas uterinos recibieron una dosis mayor (7.5 mg) de Leuprorelina de Depósito. Se pensó que los eventos observados con esta dosis estaban potencialmente relacionados con la droga y no se observaron con dosis inferiores, los que incluían glositis, hipoestesia, galactorrea, pielonefritis y trastornos urinarios. Generalmente, se observó una mayor incidencia de efectos hipoestrogénicos con la mayor dosis.

En un estudio farmacocinético que involucró a 20 mujeres sanas que recibieron Leuprorelina de Depósito - 3 meses 11.25 mg, se informaron pocos eventos adversos con esta formulación, que no se habían informado previamente. Estos incluyeron edema facial, agitación, laringitis y dolor de oídos.

Cáncer de Mama: En un estudio comparativo para el acetato de Leuprorelina, pacientes con cáncer de mama pre-menopáusico se trataron con LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 11.25 mg y 3.75 mg, así como con tamoxifeno. Los siguientes son los eventos adversos más comunes que se consideraron al menos posiblemente relacionados con la Leuprorelina por al menos 10% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento.

Eventos adversos más comunes en cualquier grupo de tratamiento, Población de Seguridad (Estudio CPH-101)

En un estudio clínico pivotal que comparaba el LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 11.25 mg con quimioterapia CMF en pacientes con cáncer de mama pre y post-menopáusico, los siguientes eventos adversos fueron reportados por al menos 10% de pacientes en cualquier grupo de tratamiento.

Eventos adversos más comunes en cualquier grupo de tratamiento, Población de Seguridad (Estudio B02/EC 008)

Cambios en la Densidad Ósea: En estudios clínicos controlados, las pacientes con endometriosis (seis meses de terapia) o fibromas uterinos (tres meses de terapia) se trataron con Leuprorelina de Depósito 3.75 mg. En las pacientes con endometriosis, la densidad ósea vertebral medida mediante una absorciometría de energía dual por rayos-x (DEXA) disminuyó en un promedio de 3.9% a los seis meses comparado con el valor del pre-tratamiento. Para aquellos pacientes que se evaluaron a los seis o doce meses después de la discontinuación de la terapia, la densidad ósea media retornó dentro del 2% del pre-tratamiento. Cuando se administró Leuprorelina de Depósito 3.75 mg por tres meses en pacientes con fibromas uterinos, la densidad mineral ósea vertebral trabecular medida por radiografía digital cuantitativa (RDC) reveló una disminución media de 2.7% comparado con los valores basales. Seis meses después de la discontinuación de la terapia, se observó una tendencia hacia la recuperación.

Cambios en los Valores de Laboratorio Durante el Tratamiento

• Enzimas Hepáticas: Tres por ciento de las pacientes con fibromas uterinos tratadas con LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 3.75 mg, mostraron valores de transaminasa post-tratamiento que eran al menos dos veces el valor basal y por encima del límite superior del rango normal. Ninguno de los aumentos de laboratorio se asociaron con síntomas clínicos.

• Lípidos: Los triglicéridos aumentaron sobre el límite superior normal en 12% de las pacientes con endometriosis que recibieron LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 3.75 mg y en 32% de los sujetos que recibieron LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 11.25 mg.

De aquellas pacientes con endometriosis y fibromas uterinos cuyos valores de colesterol pre-tratamiento se encontraban en el rango normal, el cambio medio posterior a la terapia fue +16 mg/dL a +17 mg/dL en pacientes con endometriosis y +11 mg/dL a +29 mg/dL en pacientes con fibromas uterinos. En las pacientes tratadas con endometriosis, los aumentos de los valores pre-tratamiento eran estadísticamente significativos (p<0.03).

Esencialmente, no hubo aumento en el cuociente LDL/HDL en pacientes de cualquier población que recibieron LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 3.75mg.

Vigilancia Post-Marketing: Los siguientes eventos adversos se han observado con ésta u otras formulaciones de acetato de Leuprorelina inyectable. Debido a que la Leuprorelina tiene múltiples indicaciones, y por lo tanto poblaciones de pacientes, algunos de estos eventos adversos pueden no ser aplicables a cada paciente. Para la mayoría de estos eventos adversos, no se ha establecido una relación de causa y efecto.

• Cuerpo como un Todo: abdomen agrandado, astenia, escalofríos, fiebre, dolor general, cefalea, infección, inflamación, reacciones de fotosensibilidad, hinchazón (hueso temporal), ictericia

• Cardiovascular: angina, bradicardia, arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva, cambios ECG/isquemia, hipertensión, hipotensión, soplo, infarto al miocardio, flebitis, embolia pulmonar, accidente vascular, síncope/amaurosis, taquicardia, trombosis, ataque isquémico transitorio, venas varicosas.

• Digestivo: constipación, diarrea, boca seca, úlcera duodenal, disfagia, hemorragia gastrointestinal, molestias gastrointestinales, disfunción hepática, aumento del apetito, exámenes anormales de la función hepática, náuseas, úlcera péptica, pólipos rectales, sed, vómitos.

• Endocrino: diabetes, agrandamiento de la tiroides.

• Hemático Linfático: anemia, equímosis, linfedema, aumento de PT, aumento de PTT, disminución de plaquetas, disminución o aumento de recuento de glóbulos blancos.

• Metabólico y Nutricional: aumento de BUN, aumento de calcio, aumento de creatinina, deshidratación, edema, hiperlipidemia (colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos), hiperfosfatemia, hipoglicemia, hipoproteinemia, disminución de potasio, aumento de ácido úrico, incremento de la bilirrubina.

• Musculoesquelético: espondilosis anquilosante, trastornos articulares, dolor articular, mialgia, fibrosis pélvica, fractura espinal, parálisis, síntomas tipo tenosinovitis.

• Nervioso: ansiedad, delirios, depresión, mareos, hipoestesia, insomnio, letargo, aumento de la libido, aturdimiento, trastorno en la memoria, cambios de ánimo, nerviosismo, trastornos neuromusculares, entumecimiento, parestesia, neuropatía periférica, trastornos del sueño.

• Respiratorio: tos, disnea, epistaxis, hemoptisis, faringitis, efusión pleural, roce pleural, neumonía, fibrosis pulmonar, infiltrado pulmonar, trastornos respiratorios, congestión sinusal.

• Piel y Apéndices: carcinoma de piel/oído, dermatitis, piel seca, crecimiento del cabello, pérdida del cabello, nódulos duros en la garganta, pigmentación, prurito, alergia, lesiones en la piel, urticaria.

• Sentidos Especiales: visión anormal, ambliopía, visión borrosa, ojos secos, trastornos auditivos, trastornos oftalmológicos, trastornos del gusto, tinitus.

• Urogenital: espasmos de la vejiga, dolor de mamas, sensibilidad de mamas, ginecomastia, hematuria, incontinencia, trastornos menstruales que incluyen su suspensión y sangramiento vaginal sostenido, hinchazón peneal, trastornos del pene, dolor prostático, atrofia testicular, dolor testicular, disminución del tamaño testicular, trastornos urinarios, frecuencia urinaria, obstrucción urinaria, infección del tracto urinario, urgencia urinaria.

Se han informado casos aislados de anafilaxis.

Se han informado reacciones en el sitio de inyección incluyendo dolor, inflamación, absceso estéril, endurecimiento y hematoma.

Han habido muy raros reportes de intento o ideas de suicidio.

Como con otros agentes en esta clase, se han reportado casos muy raros de apoplejía pituitaria después de la administración inicial en pacientes con adenoma pituitario.

INTERACCIONES DE MEDICAMENTOS: No se han realizado estudios con base farmacocinética de interacción medicamento-medicamento con LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 11.25 mg. Sin embargo, debido a que el acetato de Leuprorelina es un péptido que se degrada primariamente por la peptidasa y no por las enzimas del citocromo P-450, como se observó en estudios específicos, y a que el medicamento sólo está unido en alrededor de 46% a las proteínas plasmáticas, no se espera que ocurran interacciones medicamentosas.

Interacciones de Drogas/Pruebas de Laboratorio: La administración de Acetato de Leuprorelina de depósito en mujeres da como resultado supresión del sistema pituitario-gonadal. La función normal generalmente se restituye durante los tres meses posteriores a la discontinuación del tratamiento con acetato de Leuprorelina. Por lo tanto, las pruebas diagnóstico de funciones gonadotrópicas de la pituitaria y gonadales realizadas durante el tratamiento y por hasta tres meses después de la discontinuación de acetato de Leuprorelina de depósito pueden ser erróneas.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Cáncer de próstata: Durante las primeras semanas de tratamiento con LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 11.25 mg se puede desarrollar ocasionalmente un empeoramiento transitorio de los síntomas u ocurrencia de signos y síntomas adicionales de cáncer de próstata. Un pequeño número de pacientes puede experimentar un aumento temporal del dolor óseo, el que puede ser manejado sintomáticamente. Como con otros agonistas LH-RH, se han observado casos aislados de obstrucción ureteral y compresión de la médula espinal, que pueden contribuir a parálisis con o sin complicaciones fatales. Para pacientes en riesgo, se puede considerar el inicio de la terapia con inyecciones diarias de acetato de Leuprorelina durante las dos primeras semanas para facilitar el retiro del tratamiento.

Pacientes con lesiones vertebrales metastásicas y/o con obstrucción del tracto urinario se deben observar cuidadosamente durante las primeras semanas de la terapia.

Endometriosis/Fibromas uterinos: Durante la fase temprana de la terapia, los esteroides sexuales aumentan temporalmente sobre el valor basal debido al efecto fisiológico de la droga. Por lo tanto, se puede observar un aumento en los signos y síntomas clínicos durante los días iniciales de terapia, pero estos se disiparán con la continuación de la terapia en dosis adecuadas. Sin embargo, en el tratamiento de leiomioma uterino submucoso se han informado casos de sangrado vaginal abundante que requirieron intervención médica o quirúrgica con terapia continua.

El uso seguro del acetato de Leuprorelina en embarazo no se ha establecido clínicamente. Antes de empezar tratamiento con acetato de Leuprorelina, se aconseja establecer si la paciente está embarazada. El acetato de Leuprorelina no es un anticonceptivo. Si se requiere anticoncepción, se debe utilizar un método de contracepción no hormonal.

Densidad Mineral Osea: Pueden ocurrir cambios en la densidad mineral ósea durante cualquier estado hipoestrogénico. La pérdida de la densidad mineral ósea puede ser reversible después del retiro del acetato de Leuprorelina.

Pruebas de Laboratorio: La respuesta al acetato de Leuprorelina se debe monitorear midiendo niveles séricos de testosterona, así como el antígeno prostático específico. En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron sobre los valores basales durante la primera semana, descendiendo de allí en adelante a los niveles basales o por debajo a fines de la segunda semana de tratamiento. Los niveles de castración se alcanzaron dentro de las dos a cuatro semanas y una vez logrados se mantuvieron mientras los pacientes recibieron sus inyecciones a tiempo.

DOSIFICACION Y ADMINISTRACION

General: LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 11.25 mg se debe administrar bajo supervisión médica.

Aunque la solución ha demostrado ser estable por 24 horas después de la reconstitución, dado que el producto no contiene un preservante, la suspensión se debe desechar si no se utilizó inmediatamente.

Como con otras drogas administradas por inyección, los sitios de inyección deben variar periódicamente.

La dosis recomendada de LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 11.25 mg administrada como una inyección única subcutánea o intramuscular cada tres meses.

Preparación para la Administración

• Acetato de Leuprorelina frasco ampolla: El frasco-ampolla de LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 11.25 mg se debe reconstituir inmediatamente antes de la administración y ser administrado cada tres meses como una inyección única subcutánea o intramuscular de acuerdo con las siguientes instrucciones:

– Utilizando una jeringa con una aguja calibre 23G, extraer dos mL del diluyente desde la ampolla e inyectarlo dentro del frasco-ampolla de Acetato de Leuprorelina para suspensión de depósito utilizando técnica aséptica.

– Agitar bien para dispersar las partículas completamente para obtener una suspensión uniforme. La suspensión aparecerá lechosa.

– Extraer el contenido completo del frasco-ampolla hacia la jeringa e inyectarlo al momento de la reconstitución.

No se debe usar ningún otro líquido para la reconstitución de LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 11.25 mg.

• Acetato de Leuprorelina jeringa de cámara doble prellenada

– Para preparar la inyección, atornille el émbolo blanco en el tapón del extremo hasta que el tapón comience a dar vuelta.

– Sostenga la jeringa en forma VERTICAL. Inyecte el diluyente EMPUJANDO LENTAMENTE (6 a 8 segundos) el émbolo hasta el primer tapón, está en la línea azul en el centro del barril.

– Mantenga la jeringa en forma VERTICAL. Mezcle suavemente las microesferas (partículas) para formar una suspensión uniforme. La suspensión aparecerá lechosa.

– Sostenga la jeringa en forma VERTICAL. Con la mano opuesta de un tirón a la tapa de la aguja hacia arriba sin torcer.

– Mantenga la jeringa en forma VERTICAL. Avance el émbolo para sacar el aire de la jeringa. Inyecte todo el contenido de la jeringa vía intramuscular o subcutánea en el momento de la reconstitución. La suspensión se administra muy rápidamente después de la reconstitución; por lo tanto, el acetato de leuprorelina se debe mezclar y utilizar inmediatamente.

NOTA: La sangre aspirada debe ser visible apenas por debajo de la conexión luer lock, si es que un vaso sanguíneo es puncionado accidentalmente. Si se presenta, la sangre puede ser vista a través de la porción transparente de la aguja.

DATOS DE SEGURIDAD PRE-CLINICA

Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la Fertilidad: Se realizó un estudio de carcinogenicidad a dos años en ratas y ratones. En ratas, un aumento relacionado con la dosis de hiperplasia pituitaria benigna y adenomas pituitarios benignos se observó en 24 meses cuando la droga se administró subcutáneamente en dosis diarias altas (0.6 a 4 mg/kg). Existió un aumento significativo pero no relacionado con la dosis de adenomas de células de los islotes pancreáticos en hembras y de adenomas de células intersticiales testiculares en machos (la incidencia más alta en el grupo de baja dosis). En ratones, no se observaron tumores o anormalidades pituitarias inducidas por acetato de Leuprorelina en una dosis tan alta como 60 mg/kg por dos años. Los pacientes se han tratado con acetato de Leuprorelina por hasta tres años con dosis tan altas como 10 mg/día y por dos años con dosis tan altas como 20 mg/día sin anormalidades pituitarias demostrables.

Se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Leuprorelina usando sistemas bacterianos y mamíferos. Estos estudios no proporcionaron evidencia de un potencial mutagénico.

Estudios clínicos y farmacológicos en adultos con acetato de Leuprorelina y análogos similares han mostrado total reversibilidad de la supresión de fertilidad cuando la droga se discontinúa después de la administración continua por hasta 24 semanas.

SOBREDOSIFICACION: No hay experiencia clínica sobre los efectos de una sobredosis aguda de acetato de Leuprorelina para suspensión de depósito. En estudios en animales, dosis de hasta 500 veces la dosis recomendada en humanos dieron por resultados disnea, disminución de la actividad e irritación local en el sitio de inyección. En caso de sobredosis, los pacientes se deben monitorear cuidadosamente y su manejo debe ser sintomático y de soporte.

DESCRIPCIÓN: El acetato de Leuprorelina es un nonapéptido sintético análogo de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH o LHRH) que se encuentra en forma natural. El análogo posee mayor potencia que la hormona natural.

El nombre químico es: acetato de 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-N-etil-L-prolinamida (sal).

Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 11.25 mg es una fórmula de acetato de Leuprorelina suministrada en un frasco-ampolla que contiene microesferas liofilizadas estériles. Cuando es mezclada con el diluyente, se convierte en una suspensión que se administra como una inyección intramuscular o subcutánea cada tres meses.

Ingredientes Activos/Inactivos:

LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 11.25 mg contiene: Acetato de Leuprorelina (11.25 mg)

Excipientes: polímero, poli (ácido DL-láctico) 99.3 mg y D-manitol 19.45 mg.

El compuesto es fácilmente soluble en soluciones polares tales como agua y etanol anhidro y propilenglicol. Es casi insoluble en cloroformo. El valor pH de una solución que contenga 100 mg de polvo seco de acetato de Leuprorelina en 1 mL de solución es aproximadamente cinco a siete.

El diluyente utilizado para la reconstitución con el acetato de Leuprorelina en polvo es una solución clara, incolora y ligeramente viscosa, compuesta de carboximetilcelulosa (10 mg por ampolla), D-manitol (100 mg por ampolla), polisorbato 80 (2 mg por ampolla), agua para inyección (2 mL por ampolla) y ácido acético glacial para control del pH.

PRESENTACIÓN: LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 11.25 mg está disponible en un kit de administración de dosis única como:

1. Kit que contiene un frasco-ampolla de microesferas liofilizadas estériles de acetato de Leuprorelina incorporadas en un polímero biodegradable de ácido poliláctico; una ampolla de diluyente; una jeringa con aguja calibre 23 y dos apósitos con alcohol.

2. Kit que contiene una jeringa prellenada de cámara doble con aguja calibre 23, un émbolo y dos apósitos con alcohol.

ALMACENAMIENTO: Almacenar a no más de 25 °C. Proteger de la luz. No congelar.

ABBOTT LABORATORIES DE CHILE LTDA.

Avda. El Salto 5380 - Huechuraba Telf.: 750 6000 / Fax: 7506095 - 7506096 E-mail: labo@abbott.com / www.abbott.com