INDICACIONES: LUPRON DEPOT Polvo para solución inyectable de depósito 22.5 mg con solvente está indicado en el tratamiento paliativo del cáncer prostático avanzado.

Se ofrece como tratamiento alternativo en cáncer prostático cuando la orquiectomía o la administración de estrógeno no son indicadas o aceptadas por el paciente.

En estudios clínicos, la eficacia y la seguridad del LUPRON DEPOT Polvo para solución inyectable de depósito 22.5 mg con solvente son similares a las de la inyección subcutánea diaria original y la formulación de depósito mensual.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Farmacodinamia: El acetato de leuprorelina, un agonista GnRH, actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotrofinas cuando es dado sobre una base continua y en dosis terapéuticas. Estudios en animales y en seres humanos indican que después de una estimulación inicial, la administración crónica de acetato de leuprorelina da por resultado la supresión de la esteroidogénesis ovárica y testicular. Este efecto es reversible con la discontinuación de la terapia.

La administración de acetato de leuprorelina ha resultado en la inhibición del crecimiento de ciertos tumores hormono-dependientes (tumores prostáticos en ratas macho Nobel y Dunning y tumores mamarios DMBA-inducidos en ratas hembras), así como la atrofia de los órganos reproductores.

En los seres humanos, la administración de acetato de leuprorelina da por resultado un aumento inicial de los niveles circulantes de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona folículo estimulante (FSH), conduciendo a un aumento transitorio en los niveles de los esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en los varones y estrona y estradiol en las mujeres pre-menopáusicas).

Sin embargo, la administración continua de acetato de leuprorelina da por resultado niveles disminuidos de LH y FSH y esteroides sexuales. En los varones, la testosterona es reducida a los niveles de castración o prepuberales. En las mujeres pre-menopáusicas, los estrógenos son reducidos a los niveles post-menopáusicos. Estos cambios hormonales ocurren dentro de un mes del inicio de la terapia medicamentosa a las dosis recomendadas.

Farmacocinética: El acetato de leuprorelina no es activo cuando se da oralmente.

• Absorción: Una concentración máxima promedio plasmática de leuprorelina de 48.9 ng/mL ml fue observada cuatro horas después de una inyección única de la formulación de tres meses del depósito de acetato de Leuprorelina Suspensión - 3 Meses. Entonces declinó a 0.67 ng/mL en 12 semanas. El acetato de Leuprorelina parece ser liberado a una velocidad constante después del inicio de los niveles de estado estacionario durante la tercera semana después de la administración, y luego, el nivel promedio declina gradualmente hasta cerca del límite más bajo de la detección alrededor de las 12 semanas. Niveles perceptibles de leuprorelina estaban presentes en todos los puntos de medición en todos los pacientes. La explosión inicial, seguido por una declinación a un nivel de estado estacionario, fue similar al patrón de liberación observado con la formulación mensual.

• Distribución: El volumen de distribución medio de leuprorelina en el estado estable luego de una administración intravenosa por bolo a voluntarios masculinos sanos fue de 27 L. La unión in vitro a las proteínas de plasma humano fue de 43% a 49%.

• Metabolismo: En voluntarios masculinos sanos, un bolo de 1 mg de leuprorelina administrado por vía intravenosa, revela que el clearance sistémico medio fue de 7.6 L/h, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente tres horas basado en un modelo de dos compartimentos.

Los estudios en animales han demostrado que la leuprorelina marcada con 14C se metaboliza en péptidos inactivos más pequeños, un pentapéptido (Metabolito I), tripéptidos (Metabolitos II y III) y un dipéptido (Metabolito IV). Estos fragmentos pueden sufrir metabolismo adicional.

Las concentraciones plasmáticas del metabolito principal (M-I), medidas en cinco pacientes de cáncer de próstata que recibieron acetato de leuprorelina en suspensión de depósito, alcanzaron una concentración máxima a las dos a seis horas después de la administración y fueron aproximadamente 6% de la concentración máxima de la droga madre. Una semana después de la administración, las concentraciones medias plasmáticas de M-I fueron aproximadamente un 20% de las concentraciones de leuprorelina promedio.

• Excreción: Luego de la administración de Acetato de Leuprorelina en Suspensión de Depósito 3.75 mg a tres pacientes, se recuperó menos de un 5% de la dosis como droga original y Metabolito M-I en la orina al cabo de 27 días.

• Poblaciones Especiales: No se ha determinado la farmacocinética de la droga en pacientes con insuficiencia renal y hepática.

CONTRAINDICACIONES: LUPRON DEPOT Polvo para solución inyectable de depósito 22.5 mg con solvente está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al acetato de leuprorelina o nonapéptidos similares, ó a cualquiera de los excipientes.

Se han informado casos aislados de anafilaxis con la formulación mensual del LUPRON DEPOT Polvo para solución inyectable de depósito 22.5 mg con solvente.

REACCIONES ADVERSAS: En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentan sobre los valores basales, durante la primera semana, y luego descienden de allí en adelante a los niveles basales o por debajo hacia el fin de la segunda semana de tratamiento.

Las exacerbaciones potenciales de los signos y de los síntomas durante las primeras semanas de tratamiento son una preocupación en los pacientes con metástasis vertebral y/o obstrucción urinaria o hematuria que, si se agravan, puede conducir a problemas urológicos, tales como debilidad temporal y/o parestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los síntomas urinarios (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

En dos estudios clínicos con acetato de Leuprorelina suspensión de depósito 22.5 mg 3-meses, las siguientes reacciones adversas fueron reportadas con una relación posible o probable con la droga según lo atribuido por el médico tratante en el 5% o más de los pacientes que reciben la droga. A menudo, la causalidad es difícil de determinar en pacientes con cáncer metastásico de la próstata. Las reacciones consideradas no relacionadas con la droga, han sido excluidas.

En estos mismos estudios se reportaron los siguientes eventos adversos en menos del 5% de los pacientes con Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito 22.5 mg 3-meses:

• Cuerpo en general: Agrandamiento del abdomen, fiebre.

• Sistema Cardiovascular: angina, arritmia cardíaca, hipertensión, hipotensión, venas varicosas.

• Sistema Gastrointestinal – anorexia, úlcera duodenal, aumento del apetito, sed, boca seca.

• Sistema hematológico y linfático – anemia, linfedema.

• Trastornos metabólicos y alimenticios - deshidratación, edema.

• Sistema Nervioso Central/Periférico - ansiedad, ilusiones, depresión, hipoestesia, libido disminuido*, nerviosismo, parestesia.

• Sistema respiratorio - epistaxis, faringitis, efusión, efusión pleural, neumonía.

• Sentidos especiales - visión anormal, ambliplopia, ojos secos, tinitus.

• Sistema Urogenital - ginecomastia, impotencia*, trastornos peneanos, trastorno testicular.

* Efecto fisiológico de disminución de la testosterona

Laboratorio: Las anormalidades de ciertos parámetros fueron observadas, pero son difíciles de determinar dentro de esta población. Las siguientes fueron registradas en <5% de pacientes: aumento del BUN, hiperglicemia, hiperlipidemia (colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos), hiperfosfatemia, pruebas anormales de la función hepática, PT aumentada, PTT aumentada. Además fueron reportadas: plaquetas disminuidas, potasio disminuido y aumento en el CB.

Vigilancia Post-Marketing: Los eventos adversos siguientes se han observado con ésta u otra formulación de inyección de acetato de leuprorelina. Debido a que la leuprorelina tiene múltiples indicaciones, y por esto diferentes poblaciones de pacientes, algunos de estos eventos adversos puede que no sean aplicables a cada paciente. Para la mayoría de estos eventos adversos, no se ha establecido una relación de causa y efecto.

• Cuerpo como un Todo: Abdomen agrandado, astenia, escalofríos, fiebre, dolor general, dolor de cabeza, infección, inflamación, reacciones de fotosensibilidad, hinchazón (hueso temporal), ictericia.

• Cardiovascular: Angina, bradicardia, arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva, cambios ECG/ isquemia, hipertensión, hipotensión, soplo, infarto cardíaco, flebitis, embolia pulmonar, ataque, síncope/amaurosis fugaz, taquicardia, trombosis, ataque isquémico pasajero, venas varicosas.

• Digestivo: Constipación, diarrea, boca seca, úlcera duodenal, disfagia, hemorragia gastrointestinal, molestias gastrointestinales, disfunción hepática, mayor apetito, exámenes anormales de la función del hígado, náuseas, úlcera péptica, pólipos rectales, sed, vómitos.

• Endocrino: Diabetes, agrandamiento de la tiroides.

• Hemático - Linfático: Anemia, equimosis, linfedema, aumento de PT, aumento de PTT, disminución de plaquetas, disminución o aumento del recuento de leucocitos WBC.

• Metabólico y Nutricional: Aumento de BUN, aumento de calcio, aumento de creatinina, deshidratación, edema, hiperlipidemia (colesterol total, LDL - colesterol, triglicéridos), hiperfosfatemia, hipoglicemia, hipoproteinemia, disminución de potasio, aumento de ácido úrico, incremento de la bilirrubina.

• Musculoesquelético: Espondilosis anquilosante, trastornos de las articulaciones, dolor en las articulaciones, mialgia, fibrosis pélvica, fractura espinal, parálisis, síntomas de tenosinovitis.

• Nervioso: Ansiedad, delirios, depresión, mareos, hipoestesia, insomnio, letargo, aumento de la libido, aturdimiento, trastornos en la memoria, cambios de ánimo, nerviosismo, trastornos neuromusculares, entumecimiento, parestesia, neuropatía periférica, trastornos del sueño.

• Respiratorio: Tos, disnea, epistaxis, hemoptisis, faringitis, efusión pleural, roce pleural, pneumonía, fibrosis pulmonar, infiltrado pulmonar, trastornos respiratorios, congestión sinusal.

• Piel y sus Apéndices: Carcinoma de piel/oído, dermatitis, piel seca, crecimiento del cabello, pérdida del cabello, nódulos duros en la garganta, pigmentación, prurito, alergia, lesiones en la piel, urticaria.

• Sentidos Especiales: Visión anormal, ambliopía, visión borrosa, ojos secos, trastornos auditivos, trastornos oftalmológicos, trastornos del gusto, tinitus.

• Urogenital: Espasmos de la vejiga, dolor de mamas, sensibilidad de mamas, ginecomastia, hematuria, incontinencia, trastornos menstruales que incluyen su suspensión y sangramiento vaginal sostenido, hinchazón peneal, trastornos del pene, dolor de la próstata, atrofia testicular, dolor testicular, disminución del tamaño testicular, trastornos urinarios, frecuencia urinaria, obstrucción urinaria, infección del tracto urinario, urgencia urinaria.

Se ha informado de casos aislados de anafilaxis.

Se ha informado reacciones en el sitio de la inyección incluyendo dolor, inflamación, absceso estéril, endurecimiento y hematomas.

Ha habido informes muy aislados de intento o ideación de suicidio.

Como con otros agentes de esta clase, se han reportado casos muy raros de apoplejía pituitaria después de la administración inicial en pacientes con adenoma de la pituitaria.

INTERACCIONES DE MEDICAMENTOS: No se han llevado a cabo estudios con base farmacocinética de interacción medicamentosa con Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito. Sin embargo, debido a que el acetato de leuprorelina es un péptido que se degrada primariamente por la peptidasa y no por las enzimas del citocromo P-450, como se ha observado en estudios específicos, y a que el medicamento sólo está ligado en alrededor del 46% a las proteínas plasmáticas, no se espera que ocurran interacciones medicamentosas.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Se puede desarrollar ocasionalmente el empeoramiento transitorio de los síntomas, o la ocurrencia de signos y síntomas adicionales del cáncer a la próstata, durante las primeras semanas de tratamiento de acetato de leuprorelina en suspensión de depósito. Un pequeño número de pacientes puede experimentar un aumento temporal de dolor óseo, el que puede ser manejado sintomáticamente. Se ha observado, al igual que con otros agonistas LH-RH, casos aislados de obstrucción uretral y compresión de la médula espinal, que pueden contribuir a la parálisis con o sin complicaciones fatales. Se puede considerar el inicio de la terapia con una inyección diaria de acetato de leuprorelina durante las primeras dos semanas para facilitar el retiro del tratamiento en pacientes de riesgo.

Densidad Mineral Osea: Pueden ocurrir cambios en la densidad mineral ósea durante cualquier estado hipoestrogénico. La pérdida de densidad mineral ósea puede ser revertida después de la interrupción del acetato de leuprorelina.

General: Los pacientes con lesiones vertebrales metastásicas y/o con obstrucción del tracto urinario deberán ser observados cuidadosamente durante las primeras semanas de la terapia.

Pruebas de Laboratorio: La respuesta al acetato de leuprorelina debe ser monitoreada a través de la medición de los niveles séricos de testosterona, al igual que el antígeno específico prostático. En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron sobre los valores basales durante la primera semana descendiendo de allí en adelante a los niveles basales o por debajo, hacia fines de la segunda semana de tratamiento. Los niveles de castración fueron alcanzados dentro de las dos a cuatro semanas y una vez logrados se mantuvieron mientras los pacientes recibieron sus inyecciones a tiempo.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

General: LUPRON DEPOT Polvo para solución inyectable de depósito 22.5 mg con solvente debe ser administrado bajo supervisión médica.

Como con otras drogas administradas por inyección, los lugares de la inyección deberán variar periódicamente.

Aunque la potencia de la suspensión reconstituida ha mostrado ser estable durante 24 horas, puesto que el producto no contiene un preservante, la suspensión se desechará si no se usa en forma inmediata.

Guía de Administración: La dosis recomendada de LUPRON DEPOT Polvo para solución inyectable de depósito 22.5 mg con solvente es de 22.5 mg, administrada como una inyección única subcutánea o intramuscular cada tres meses.

Debido a diferentes características de liberación, una dosis fraccionada de esta formulación de depósito de tres meses es no equivalente a la misma dosis de la formulación mensual y no debe ser administrada.

Preparación para la administración: Frasco-ampolla de LUPRON DEPOT Polvo para solución inyectable de depósito 22.5 mg con solvente incorporado a una formulación de depósito, las microesferas deberán ser reconstituidas y administradas cada tres meses como una inyección subcutánea o intramuscular única de acuerdo con las siguientes instrucciones:

1. Utilizando una jeringa con una aguja calibre 22, extraer 1.5 mL del diluyente desde la ampolla e inyectarlo dentro del frasco-ampolla. (se proporciona diluyente extra, cualquier remanente debe ser descartado)

2. Agitar bien para dispersar las partículas completamente para obtener una suspensión uniforme. La suspensión aparecerá lechosa.

3. Extraer el contenido completo del frasco-ampolla dentro de la jeringa e inyectarlo al momento de la reconstitución. La suspensión se coloca muy rápidamente después de la reconstitución; por lo tanto, es preferible que la suspensión de depósito 3 meses de acetato de Leuprorelina se mezcle y utilice inmediatamente. Reagite la suspensión si ocurre precipitación.

SOBREDOSIFICACIÓN: En la administración subcutánea en las ratas de 250 y 500 por la dosis humana recomendada, expresado en base al peso corporal, dio lugar a disnea, disminución de la actividad, e irritación local en el sitio de la inyección. No hay evidencia actualmente que existan las contrapartes clínicas de este fenómeno. En ensayos clínicos tempranos usando diariamente acetato de leuprorelina subcutáneo en pacientes con cáncer de próstata, dosis de hasta 20 mg/día por sobre dos años no causó efectos adversos diferentes a los observados con dosis 1mg día.

DATOS DE SEGURIDAD PRE-CLÍNICA

Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la Fertilidad: Se realizó un estudio de carcinogenicidad a dos años en ratas y ratones. En ratas, un aumento relacionado con la dosis de hiperplasia pituitaria benigna y adenomas pituitarios benignos se observó en 24 meses cuando la droga se administró subcutáneamente en dosis diarias altas (0.6 a 4 mg/kg). Existió un aumento significativo pero no relacionado con la dosis de adenomas de células de los islotes pancreáticos en hembras y de adenomas de células intersticiales testiculares en machos (la incidencia más alta en el grupo de baja dosis). En ratones, no se observaron tumores o anormalidades pituitarias inducidas por acetato de leuprorelina en una dosis tan alta como 60 mg/kg por dos años. Los pacientes se han tratado con acetato de leuprorelina por hasta tres años con dosis tan altas como 10 mg/día y por dos años con dosis tan altas como 20 mg/día sin anormalidades pituitarias demostrables.

Se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de leuprorelina usando sistemas bacterianos y mamíferos. Estos estudios no proporcionaron evidencia de un potencial mutagénico.

Estudios clínicos y farmacológicos en adultos con acetato de leuprorelina y análogos similares han mostrado total reversibilidad de la supresión de fertilidad cuando la droga se discontinúa después de la administración continua por hasta 24 semanas.

DESCRIPCIÓN: El acetato de leuprorelina es un nonapéptido sintético análogo de la hormona liberadora de gonadotrofínas (GnRH o LHRH) que se encuentra en forma natural. El análogo posee mayor potencia que la hormona natural.

El nombre químico es: acetato de 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-N-etil-L-prolinamida (sal).

LUPRON DEPOT Polvo para solución inyectable de depósito 22.5 mg con solvente es una fórmula de acetato de leuprorelina suministrada en un frasco-ampo1la que contiene microesferas liofilizadas estériles. Cuando se mezcla con el diluyente, se convierte en una suspensión que es administrada como una inyección intramuscular o subcutánea cada tres meses.

Ingredientes Activos/Inactivos: LUPRON DEPOT Polvo para solución inyectable de depósito 22.5 mg con solvente contiene acetato de leuprorelina (22.5 mg) , ácido poliláctico (198.6 mg) y D-manitol (38.9 mg)

El solvente utilizado contiene carboximetilcelulosa sódica (10 mg por ampolla), D-manitol (100 mg por ampolla), polisorbato 80 (2 mg por ampolla), agua para inyectables (2 ml por ampolla) y ácido acético glacial para control del pH.

Durante la fabricación del LUPRON DEPOT Polvo para solución inyectable de depósito 22.5 mg con solvente, el ácido acético se perdió, quedando el péptido.

PRESENTACIÓN: LUPRON DEPOT Polvo para solución inyectable de depósito 22.5 mg con solvente está disponible en un kit de administración de dosis única. Cada kit contiene un frasco-ampolla de microesferas liofilizadas estériles de acetato de leuprorelina incorporadas en un polímero biodegradable de ácido poliláctico. Cuando se mezcla con 2 mL del solvente que acompaña al Acetato de Leuprorelina Suspensión de Depósito 3-Meses, se administra como una sola inyección IM cada tres meses.

ALMACENAMIENTO: Almacenar a no más de 25 °C. Proteger de la luz. No congelar.

ABBOTT LABORATORIES DE CHILE LTDA.

Avda. El Salto 5380 - Huechuraba Telf.: 750 6000 / Fax: 7506095 - 7506096 E-mail: labo@abbott.com / www.abbott.com