INDICACIONES

Cáncer de Próstata: LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable (3.75 mg) se indica en el tratamiento paliativo del cáncer prostático avanzado.

Se ofrece como una alternativa de tratamiento en cáncer prostático cuando la orquiectomía o la administración de estrógenos ya sea que no están indicados o que fueron inaceptables para el paciente.

En estudios clínicos, la seguridad y eficacia del LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable no difiere de la dosis inyectable subcutánea diaria.

Endometriosis: LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 3.75 mg se indica en el tratamiento de endometriosis por un período de seis meses. Se puede utilizar como terapia única o como u adyuvante de la cirugía.

Fibromas Uterinos: LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 3.75 mg también se indica en el tratamiento de leiomioma uterino (fibromas uterinos) por un período de hasta seis meses. La terapia puede ser pre-operatoria previo a la miomectomía o histerectomía, o puede proporcionar alivio sintomático a la mujer peri-menopáusica que no desea cirugía.

Pubertad Precoz: LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 3.75 mg se indica en el tratamiento de los niños con Pubertad Precoz Central (CPP). Los niños se deben seleccionar usando los siguientes criterios:

1. Diagnóstico clínico de CPP (idiopática o neurogénica) con inicio de características sexuales secundarias antes de los ocho años en mujeres y nueve años en hombres.

2. El diagnóstico clínico se debe confirmar previo al inicio de la terapia:

a. Confirmación de diagnóstico por una respuesta puberal a un test de estimulación con GnRH. La sensibilidad y metodología de este ensayo se debe conocer.

b. Edad ósea avanzada un año más allá de la edad cronológica.

3. La evaluación basal también debe incluir:

a. Medición de altura y peso

b. Niveles de esteroides sexuales

c. Nivel de esteroides adrenales para excluir hiperplasia adrenal congénita

d. Nivel de beta gonadotropina coriónica humana para descartar un tumor secretor de esteroides

e. Tomografía computarizada cefálica para descartar tumor intracraneal

Cáncer de Mama: LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 3.75 mg se indica para el tratamiento del cáncer de mama en mujeres pre y peri-menopáusicas en quienes la terapia hormonal está especificada.

FARMACOLOGIA CLINICA

Farmacodinamia: El Acetato de leuprorelina, un agonista GnRH, actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotrofinas cuando es dado sobre una base continua y en dosis terapéuticas. Estudios en animales y en seres humanos indican que después de una estimulación inicial, la administración crónica de acetato de leuprorelina da por resultado la supresión de la esteroidogénesis ovárica y testicular. Este efecto es reversible con la discontinuación de la terapia.

La administración de acetato de leuprorelina ha resultado en la inhibición del crecimiento de ciertos tumores hormono dependientes (tumores prostáticos en ratas macho Nobel y Dunning y tumores mamarios DMBA-inducidos en ratas hembras), así como en la atrofia de los órganos reproductores.

En los seres humanos, la administración de acetato de leuprorelina da por resultado un aumento inicial de los niveles circulantes de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona folículo estimulante (FSH), conduciendo a un aumento transitorio en los niveles de los esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en los hombres, y estrona y estradiol en las mujeres pre-menopáusicas).

Sin embargo, la administración continua de acetato de leuprorelina da por resultado niveles disminuidos de LH y FSH y esteroides sexuales. En los hombres, la testosterona se reduce a niveles de castración o pre-puberales. En las mujeres pre-menopáusicas, los estrógenos se reducen a niveles post-menopáusicos. Estos cambios hormonales ocurren dentro de un mes del inicio de la terapia medicamentosa en las dosis recomendadas.

Farmacocinética: El acetato de leuprorelina no es activo cuando se administra en forma oral. La biodisponibilidad de este agente a continuación de la administración subcutánea es comparable con aquella después de administración intramuscular. La biodisponibilidad absoluta para una dosis de 7.5 mg se estimó en 90%.

• Absorción: A continuación de una administración única de LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable en pacientes con carcinoma prostático, dosis de 3.75 mg y 7.5 mg por vía subcutánea e intramuscular, se observaron concentraciones plasmáticas medias de acetato de leuprorelina al final de un mes de 0,7 ng/mL y 1,0 ng/mL, respectivamente. No se observó acumulación de ninguna droga. La inyección intramuscular de la formulación de depósito (7.5 mg) demostró proporcionar concentraciones plasmáticas de acetato de leuprorelina sobre un período de un mes en un estudio de pacientes hombres orquiectomizados. Similarmente, niveles medios de acetato de leuprorelina se detectaron después de cuatro semanas de una dosis única de 7.5 mg, I.M. de Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito en un estudio que incluyó a pacientes con carcinoma prostático en etapa D2.

Los niveles plasmáticos de acetato de leuprorelina 3.75 mg se midieron en 11 pacientes con cáncer de mama pre-menopáusico durante 12 semanas. Los niveles medios de acetato de leuprorelina estaban sobre 0.1 ng/mL después de cuatro semanas y permanecieron estables después de la re-inyección (a las 8 y 12 semanas). No había tendencia a acumulación de la droga.

• Distribución: El volumen medio de estado estable de distribución de leuprorelina luego de la administración de un bolo intravenoso a hombres voluntarios sanos fue 27 L. La unión in vitro a proteínas plasmáticas humanas varió de 43% a 49%

• Metabolismo: En hombres voluntarios sanos, un bolo de 1 mg de leuprorelina administrado intravenoso, reveló que el clearance sistémico medio fue de 7.6 L/h, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente tres horas basado en un modelo de dos compartimentos.

Estudios en animales han mostrado que la leuprorelina marcada con C14 se metabolizó en péptidos inactivos más pequeños, un pentapéptido (Metabolito I), tripéptidos (Metabolitos II y III) y un dipéptido (Metabolito IV). Estos fragmentos pueden ser metabolizados posteriormente.

Las principales concentraciones plasmáticas de metabolitos (M-I) medidas en cinco pacientes con cáncer de próstata a los que se les administró acetato de leuprorelina para suspensión de depósito alcanzaron una concentración máxima dos a seis horas después de la administración y fueron aproximadamente 6% del peak de la concentración de la droga original. Una semana después de la administración, las concentraciones medias plasmáticas de M-I eran de aproximadamente un 20% de las concentraciones medias de leuprorelina.

• Excreción: Luego de la administración de LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 3.75 mg a tres pacientes, se recuperó menos de un 5% de la dosis tanto de la droga original como del metabolito M-I en la orina al cabo de 27 días.

• Poblaciones Especiales: No se ha determinado la farmacocinética de la droga en pacientes con insuficiencia renal y hepática.

CONTRAINDICACIONES: LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad al acetato de leuprorelina, nonapéptidos similares, ó a cualquiera de los excipientes.

Se han informado casos aislados de anafilaxis con la formulación mensual de LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable.

LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable está contraindicado en mujeres que están o puedan llegar a estar embarazadas mientras reciben el medicamento. Cuando se administró en el día seis de embarazo dosis de prueba de 0.00024, 0.0024 y 0,024 mg/kg (1/600 a 1/6 de la dosis humana) a conejos, se produjo un aumento de anormalidades fetales mayores relacionado con la dosis. Estudios similares en ratas no pudieron demostrar un aumento en las malformaciones fetales. Hubo un aumento en la mortalidad fetal y una disminución en los pesos fetales con las dos dosis más altas de la formulación mensual de acetato de leuprorelina en conejos y con la dosis más alta en ratas. Los efectos sobre la mortalidad fetal son consecuencias lógicas de las alteraciones en los niveles hormonales causados por esta droga. Por lo tanto, existe la posibilidad que pueda ocurrir aborto espontáneo si la droga se administra durante el embarazo.

El Acetato de Leuprorelina no debe ser administrado a pacientes con sangramiento vaginal no diagnosticado.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Ver CONTRAINDICACIONES

Madres Amamantando: Se desconoce si el LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable se excreta en la leche materna. Por lo tanto, se debe administrar con precaución en mujeres en período de lactancia.

REACCIONES ADVERSAS

Cáncer de Próstata: En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron sobre los valores basales durante la primera semana, declinando de allí en adelante a niveles basales o por debajo a fines de la segunda semana de tratamiento.

Las exacerbaciones potenciales de signos y síntomas durante las primeras semanas de tratamiento son una preocupación en pacientes con metástasis vertebral y/o obstrucción urinaria o hematuria que, si se agrava, puede conducir a problemas neurológicos tales como debilidad temporal y/o parestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los síntomas urinarios (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES.)

En un estudio clínico con LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable, se reportaron los siguientes eventos adversos que tienen una posible o probable relación con el medicamento atribuido por el médico tratante en 5% o más de los pacientes que recibieron el medicamento. A menudo, la causalidad es difícil de establecer en pacientes con cáncer de próstata metastásico. Las reacciones consideradas no relacionadas con la droga se excluyeron.

En este mismo estudio, se reportaron los siguientes eventos adversos en menos del 5% de los pacientes con LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable:

• Sistema Cardiovascular – angina, arritmia cardíaca;

• Sistema Gastrointestinal – anorexia, diarrea;

• Sistema Endocrino – ginecomastia, disminución de la libido;

• Sistema Musculoesquelético – dolor óseo, mialgia;

• Sistema Nervioso Central/Periférico – parestesia, insomnio;

• Sistema Respiratorio – hemoptisis;

• Sistema Tegumentario – dermatitis, reacciones locales de la piel, crecimiento del pelo;

• Sistema Urogenital – disuria, frecuencia/urgencia, hematuria, dolor testicular;

• Misceláneos – diabetes, fiebre/escalofríos, nódulos fibrosos en la garganta, aumento de calcio, aumento de peso, aumento de ácido úrico.

Endometriosis/Fibromas Uterinos: Los niveles de estradiol pueden aumentar durante las primeras semanas posteriores a la inyección inicial, pero luego declinan a niveles menopáusicos. Este incremento transitorio de estradiol se puede asociar con un empeoramiento temporal de los signos y síntomas (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Endometriosis: En dos estudios clínicos que trataron endometriosis, uno que compara Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito con danazol y el otro con placebo, las siguientes reacciones adversas se reportaron por tener una posible o probable relación con la droga en estudio según lo atribuido por el médico tratante en el 5% o más de los pacientes que recibieron la droga. Las reacciones consideradas no relacionadas con la droga se excluyeron.

Aunque la solución ha demostrado ser estable por 24 horas después de la reconstitución, dado que el producto no contiene un preservante, la suspensión se debe desechar si no se utilizó inmediatamente.

Laboratorio: Como se anticipó, cuando se indujo un estado menopáusico terapéutico transitorio, se observaron cambios en los cuocientes HDL/LDL en ambos grupos de tratamiento, pero la implicancia clínica de estos cambios en esta población de pacientes por un período terapéutico restringido no es clara.

Se observaron aumentos aislados de SGOT tanto en pacientes tratados con LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable como en pacientes con danazol.

En estos mismos estudios, se reportaron los siguientes síntomas en menos del 5% de los pacientes que recibieron LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable:

• Sistema Cardiovascular - palpitaciones, síncope, taquicardia;

• Sistema Gastrointestinal – boca seca, sed, cambios en el apetito;

• Sistema Nervioso Central/Periférico - ansiedad, trastorno de personalidad, trastorno de memoria, delirios;

• Sistema Tegumentario – equimosis, alopecia, trastornos del cabello;

• Sistema Urogenital - disuria, lactación;

• Misceláneos - trastornos oftalmológicos, linfadenopatía.

Fibromas Uterinos: En tres estudios clínicos de tratamiento de fibromas uterinos, se reportaron los siguientes eventos adversos por tener una posible o probable relación con el LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable atribuido por el médico tratante en 5% o más de los pacientes que recibieron el medicamento. Las reacciones consideradas no relacionadas con la droga se excluyeron.

En estos mismos estudios, se informó lo siguiente en menos del 5% de los pacientes tratados con LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable:

• Sistema Gastrointestinal – constipación, diarrea, boca seca, sed, aumento del apetito, flatulencia;

• Sistema Endocrino – disminución de la libido, dolor de mamas;

• Sistema Musculoesquelético – mialgia, hipertonía;

• Sistema Nervioso Central/Periférico - nerviosismo, parestesia;

• Sistema Tegumentario – trastorno en uñas;

• Misceláneos – pérdida y aumento de peso, alteraciones del gusto, síndrome influenza, olor vaginal.

Pubertad Precoz: Las potenciales exacerbaciones de los signos y síntomas durante las primeras semanas de tratamiento (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES) son una preocupación en los pacientes con rápido avance de la pubertad precoz central.

En dos estudios de niños con pubertad precoz central, en 2% o más de los pacientes que recibieron la droga, se informaron las siguientes reacciones adversas como posibles o probablemente relacionadas con la droga de acuerdo al médico tratante. Las reacciones consideradas no relacionadas con la droga se excluyeron.

En esos mismos estudios, se reportaron las siguientes reacciones adversas en menos del 2% de los pacientes:

• Cuerpo como un Todo – olor corporal, fiebre, cefalea, infección;

• Sistema Cardiovascular - síncope, vasodilatación;

• Sistema Gastrointestinal – disfagia, gingivitis, náuseas/vómitos;

• Sistema Endocrino – madurez sexual acelerada;

• Trastornos Metabólicos y Nutricionales – edema periférico, aumento de peso;

• Sistema Nervioso – labilidad emocional, nerviosismo, trastorno de personalidad, somnolencia;

• Sistema Respiratorio – epistaxis;

• Sistema Tegumentario – alopecia, estrías de la piel;

• Sistema Urogenital – trastorno cervical, ginecomastia/trastornos mamarios, incontinencia urinaria.

Cáncer de Mama: En un estudio comparativo para el acetato de leuprorelina, pacientes con cáncer de mama pre-menopáusico se trataron con LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 11.25 mg y 3.75 mg así como con tamoxifeno. Los siguientes son los eventos adversos más comunes que se consideraron al menos posiblemente relacionados con leuprorelina por al menos el 10% de los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento.

Eventos adversos más comunes en cualquier grupo de tratamiento, Población de Seguridad (Estudio CPH-101)

En un estudio clínico pivotal que comparó LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 11.25 mg con quimioterapia con CMF en pacientes con cáncer de mama pre y peri-menopáusicas, los siguientes eventos adversos se reportaron en al menos 10% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento.

Eventos adversos más comunes en cualquier grupo de tratamiento, Población de Seguridad (Estudio B02/EC 008)

Vigilancia Post-Marketing: Los siguientes eventos adversos se han observado con ésta y otras formulaciones de acetato de leuprorelina inyectable. Debido a que la leuprorelina tiene múltiples indicaciones, y por lo tanto poblaciones de pacientes, algunos de estos eventos adversos puede que no sean aplicables a cada paciente. Para la mayoría de estos eventos adversos, no se ha establecido una relación de causa y efecto.

• Cuerpo como un todo: abdomen agrandado, astenia, escalofríos, fiebre, dolor general, cefalea, infección, inflamación, reacciones de fotosensibilidad, tumefacción (hueso temporal.), ictericia.

• Cardiovascular: angina, bradicardia, arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, cambios ECG/isquemia, hipertensión, hipotensión, soplo, infarto miocárdico, flebitis, embolia pulmonar, accidente vascular, síncope /bloqueos, taquicardia, trombosis, ataque isquémico transitorio, venas varicosas.

• Digestivo: constipación, diarrea, boca seca, úlcera duodenal, disfagia, hemorragia gastrointestinal, trastorno gastrointestinal, disfunción hepática, aumento del apetito, exámenes anormales de función hepática, náuseas, úlcera péptica, pólipos rectales, sed, vómitos.

• Endocrino: diabetes, crecimiento de la tiroides.

• Hemático Linfático: anemia, equimosis, linfedema, aumento de PT, aumento de PTT, disminución de plaquetas, disminución de glóbulos blancos, aumento de glóbulos blancos.

• Metabólico y Nutricional: aumento de BUN, aumento de calcio, aumento de creatinina, deshidratación, edema, hiperlipidemia (colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos), hiperfosfatemia, hipoglicemia, hipoproteinemia, disminución de potasio, aumento de ácido úrico, incremento de bilirrubina.

• Musculoesquelético: espondilosis anquilosante, trastornos en las articulaciones, dolor en las articulaciones, mialgia, fibrosis pélvica, fractura espinal, parálisis, síntomas tipo tenosinovitis.

• Nervioso: ansiedad, delirios, depresión, mareos, hipoestesia, insomnio, letargo, aumento de la libido, aturdimiento, trastornos en la memoria, cambios de ánimo, nerviosismo, trastornos neuromusculares, entumecimiento, parestesia, neuropatía periférica, trastornos del sueño.

• Respiratorio: tos, disnea, epistaxis, hemoptisis, faringitis, efusión pleural, roce pleural, neumonía, fibrosis pulmonar, infiltrado pulmonar, trastornos respiratorios, congestión sinusal.

• Piel y sus Apéndices: carcinoma de piel/oreja, dermatitis, piel seca, crecimiento del cabello, pérdida del cabello, nódulos duros en la garganta, pigmentación, prurito, rash, lesiones en la piel, urticaria.

• Sentidos Especiales: visión anormal, ambliopía, visión borrosa, ojos secos, trastornos auditivos, trastornos oftalmológicos, trastornos del gusto, tinitus.

• Urogenital: espasmos de la vejiga, dolor de mamas, sensibilidad de mamas, ginecomastia, hematuria, incontinencia, trastornos menstruales que incluyen suspensión y sangrado vaginal sostenido, hinchazón peneana, trastornos del pene, dolor de la próstata, atrofia testicular, dolor testicular, disminución del tamaño testicular, trastornos urinarios, frecuencia urinaria, obstrucción urinaria, infección del tracto urinario, urgencia urinaria.

Se han informado casos aislados de anafilaxis.

Se han reportado reacciones en el sitio de inyección que incluyen dolor, inflamación, absceso estéril, endurecimiento y hematoma.

Se han informado casos muy raros de intento e ideas de suicidio.

Como con otros agentes en esta clase, se han reportado casos muy raros de apoplejía pituitaria después de la administración inicial en pacientes con adenoma pituitario.

INTERACCIONES DE MEDICAMENTOS: No se han realizado estudios con base farmacocinética de interacción medicamento-medicamento con LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable. Sin embargo, debido a que el acetato de leuprorelina es un péptido que se degrada primariamente por la peptidasa y no por las enzimas del citocromo P-450, como se observó en estudios específicos, y a que el medicamento sólo está unido en alrededor de 46% a las proteínas plasmáticas, no se espera que ocurran interacciones medicamentosas.

Interacciones de Drogas/Pruebas de Laboratorio: La administración de LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable en mujeres da como resultado supresión del sistema pituitario-gonadal. La función normal generalmente se restituye durante los tres meses posteriores a la discontinuación del tratamiento con acetato de leuprorelina. Por lo tanto, las pruebas diagnóstico de funciones gonadotrópicas de la pituitaria y gonadales realizadas durante el tratamiento y por hasta tres meses después de la discontinuación de acetato de leuprorelina de depósito pueden ser erróneas.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Cáncer de Próstata: Durante las primeras semanas de tratamiento con acetato de leuprorelina para suspensión de depósito se puede desarrollar ocasionalmente un empeoramiento transitorio de los síntomas u ocurrencia de signos y síntomas adicionales de cáncer de próstata. Un pequeño número de pacientes puede experimentar un aumento temporal del dolor óseo, el que puede ser manejado sintomáticamente. Como con otros agonistas LH-RH, se han observado casos aislados de obstrucción ureteral y compresión de la médula espinal, que pueden contribuir a parálisis con o sin complicaciones fatales. Para pacientes en riesgo, se puede considerar el inicio de la terapia con inyecciones diarias de acetato de leuprorelina durante las dos primeras semanas para facilitar el retiro del tratamiento.

Los pacientes con lesiones vertebrales metastásicas y/o con obstrucción del tracto urinario deben ser observados minuciosamente durante las primeras pocas semanas de tratamiento.

Endometriosis/Fibromas Uterinos: Durante la fase temprana de la terapia, los esteroides sexuales aumentan temporalmente sobre el valor basal debido al efecto fisiológico de la droga. Por lo tanto, se puede observar un aumento en los signos y síntomas clínicos durante los días iniciales de terapia, pero estos se disiparán con la continuación de la terapia en dosis adecuadas. Sin embargo, en el tratamiento de leiomioma uterino submucoso se han informado casos de sangrado vaginal abundante que requirieron intervención médica o quirúrgica con terapia continua.

El uso seguro del acetato de leuprorelina en embarazo no se ha establecido clínicamente. Antes de empezar tratamiento con acetato de leuprorelina, se aconseja establecer si la paciente está embarazada. El acetato de leuprorelina no es un anticonceptivo. Si se requiere anticoncepción, se debe utilizar un método de contracepción no hormonal.

Dado que la pérdida ósea se puede anticipar como parte de la menopausia natural, también se puede esperar que ocurra durante un estado hipoestrogénico inducido médicamente. Se ha encontrado que la pérdida ósea es reversible después de completar un curso de seis meses de acetato de leuprorelina. No existen datos disponibles para mujeres que recibieron la droga por un intervalo mayor de tiempo.

Pubertad Precoz: Durante la fase temprana de la terapia, las gonadotropinas y los esteroides sexuales se elevan sobre la línea basal debido al efecto natural estimulante de la droga. Por lo tanto, puede observarse un aumento de los síntomas y signos clínicos. (ver FARMACOLOGÍA CLINICA).

La no adherencia con el régimen de la droga o una dosis inadecuada pueden producir un control inadecuado del proceso puberal. Las consecuencias de un pobre control incluyen el retorno de los signos puberales tales como menstruaciones, desarrollo de las mamas, y crecimiento testicular. Las consecuencias a largo plazo del control inadecuado de la secreción de esteroides gonadales se desconocen, pero pueden incluir un mayor compromiso de la estatura de adulto.

Densidad Mineral Osea: Pueden ocurrir cambios en la densidad mineral ósea durante cualquier estado hipoestrogénico. La pérdida de la densidad mineral ósea puede ser reversible después del retiro del acetato de leuprorelina.

Pruebas de Laboratorio: La respuesta al acetato de leuprorelina se debe monitorear midiendo niveles séricos de testosterona, así como el antígeno prostático específico. En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron sobre los valores basales durante la primera semana, descendiendo de allí en adelante a los niveles basales o por debajo a fines de la segunda semana de tratamiento. Los niveles de castración se alcanzaron dentro de las dos a cuatro semanas y una vez logrados se mantuvieron mientras los pacientes recibieron sus inyecciones a tiempo.

• Pubertad Precoz: La respuesta al LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable se debe monitorear uno a dos meses después del comienzo de la terapia con una prueba de estimulación a GnRH y niveles de esteroides sexuales. Medición de edad ósea para ver el avance se deben hacer cada 6 a 12 meses.

Los esteroides sexuales pueden aumentar o alzarse por encima de los niveles pre-puberales si la dosis es inadecuada.

Una vez que se ha establecido la dosis terapéutica, los niveles de gonadotropinas y esteroides sexuales declinarán a niveles pre-puberales.

• Información para Padres: Previo al inicio de la terapia con LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable, los padres o cuidadores deben tener conocimiento de la importancia de la terapia continua. La adherencia a esquemas de administración de droga cada cuatro semanas debe ser aceptada para que la terapia sea exitosa.

Durante los primeros dos meses de la terapia, una mujer puede presentar menstruaciones o spotting.

Si el sangrado continúa más allá del segundo mes, avisar a su médico.

Cualquier irritación en el sitio de la inyección se debe informar al médico inmediatamente.

Informar cualquier signo o síntoma no común al médico.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

General: LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable se debe administrar bajo la supervisión de un médico.

Como con otras drogas administradas por inyección, los sitios de inyección deben variar periódicamente.

Aunque la solución ha demostrado ser estable por 24 horas después de la reconstitución, dado que el producto no contiene un preservante, la suspensión se debe desechar si no se utilizó inmediatamente.

Pubertad Precoz: La dosis de LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable se debe individualizar para cada niño. La dosis se basa en una relación mg/kg de droga y peso corporal. Los niños menores requieren dosis mayores en una relación mg/kg.

Para cada forma de dosificación, después de uno a dos meses del inicio de la terapia o cambio de dosis, el niño debe ser monitoreado con un test de estimulación GnRH, y estado de Tanner para confirmar la supresión del eje. Las medidas de edad ósea para ver el avance se deben monitorear cada 6 a 12 meses. La dosis se debe titular hacia arriba hasta que no se observe progresión de la condición ya sea clínicamente y/o por parámetros de laboratorio.

La primera dosis encontrada que produce una adecuada supresión puede probablemente ser mantenida por la duración de la terapia en la mayoría de los niños. Sin embargo, existen datos insuficientes para guíar el ajuste de dosis en pacientes que se mueven hacia las categorías de pesos mayores después del inicio de la terapia a edades muy menores y bajas dosis. Se recomienda que la supresión adecuada se verifique en tales pacientes cuyo peso ha aumentado significativamente mientras están con la terapia.

Se debe considerar la discontinuación del LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable antes de los 11 años de edad para mujeres y 12 años de edad para hombres.

Pautas de Administración: La dosis recomendada de LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable se resume como sigue:

• Pubertad Precoz

– Dosis Inicial: La dosis de inicio de LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable es 0.3 mg/kg por cuatro semanas (mínimo 7.5 mg), administrado intramuscular o subcutáneamente.

La dosis de inicio se dictará por el peso del niño como sigue:

Nota: Cuando se requieren dos inyecciones para alcanzar la dosis total deseada, ellas se deben administrar al mismo tiempo.

– Dosis de Mantención: Si no se alcanza la supresión total, la dosis se debe titular hacia arriba en incrementos de 3.75 mg cada cuatro semanas. Esta dosis se considerará la dosis de mantención.

• Reconstitución: Las microesferas liofilizadas se deben reconstituir y administrar mensualmente como una inyección única subcutánea o intramuscular de acuerdo a las siguientes instrucciones:

1. Utilizar una jeringa con una aguja calibre 22, extraer 1 mL del diluyente desde la ampolla e inyectar dentro del frasco-ampolla. (Se proporciona diluyente extra; cualquier remanente debe ser desechado).

2. Agitar bien para dispersar las partículas completamente para obtener una suspensión uniforme. La suspensión aparecerá lechosa.

3. Extraer el contenido completo del frasco-ampolla hacia la jeringa e inyectar al momento de la reconstitución.

SOBREDOSIFICACIÓN: En ratas la administración subcutánea de 250 y 500 veces la dosis recomendada en humanos, expresado sobre la base de peso corporal, resultó en disnea, actividad disminuida e irritación local en el sitio de inyección. No existe evidencia actualmente de que haya una contraparte clínica de este fenómeno. En los primeros estudios clínicos que usaron diariamente acetato de leuprorelina subcutáneo, en pacientes con cáncer de próstata, en dosis tan altas como 20 mg/día por hasta dos años no causaron efectos adversos, que difieren de aquellos observados con la dosis de 1 mg/día.

COMO SE SUMINISTRA: LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable está disponible en un kit de administración de dosis única. Cada kit contiene un frasco-ampolla de microesferas liofilizadas estériles de acetato de leuprorelina 3.75 mg incorporadas en un copolímero biodegradable de ácidos glicólico y láctico; una ampolla de diluyente; una jeringa con aguja calibre 22 y dos toallitas con alcohol.

DATOS DE SEGURIDAD PRE-CLINICA

Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la Fertilidad: Se realizó un estudio de carcinogenicidad a dos años en ratas y ratones. En ratas, un aumento relacionado con la dosis de hiperplasia pituitaria benigna y adenomas pituitarios benignos se observó en 24 meses cuando la droga se administró subcutáneamente en dosis diarias altas (0.6 a 4 mg/kg). Existió un aumento significativo pero no relacionado con la dosis de adenomas de células de los islotes pancreáticos en hembras y de adenomas de células intersticiales testiculares en machos (la incidencia más alta en el grupo de baja dosis). En ratones, no se observaron tumores o anormalidades pituitarias inducidas por acetato de leuprorelina en una dosis tan alta como 60 mg/kg por dos años. Los pacientes se han tratado con acetato de leuprorelina por hasta tres años con dosis tan altas como 10 mg/día y por dos años con dosis tan altas como 20 mg/día sin anormalidades pituitarias demostrables.

Se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de leuprorelina usando sistemas bacterianos y mamíferos. Estos estudios no proporcionaron evidencia de un potencial mutagénico.

Estudios clínicos y farmacológicos en adultos con acetato de leuprorelina y análogos similares han mostrado total reversibilidad de la supresión de fertilidad cuando la droga se discontinúa después de la administración continua por hasta 24 semanas.

Aunque no se han completado estudios clínicos en niños para evaluar la reversibilidad total de la supresión de fertilidad, estudios animales (ratas y monos pre-puberales y adultos) con acetato de leuprorelina y otros análogos de GnRH han mostrado recuperación funcional. Sin embargo, después de un estudio con acetato de leuprorelina, ratas machos inmaduros demostraron degeneración tubular en los testículos aún después de un período de recuperación. A pesar de la falla para recuperarse histológicamente, los machos tratados probaron ser tan fértiles como los controles. Tampoco se observaron cambios histológicos en las ratas hembras después del mismo protocolo. En ambos sexos, el apareamiento de los animales tratados apareció normal. El efecto del tratamiento de los padres en el rendimiento reproductivo de la generación F1 no se evaluó. Se desconoce el significado clínico de estos hallazgos.

DESCRIPCIÓN: Acetato de leuprorelina es un análogo nonapéptido sintético de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH o LH-RH) que se encuentra en forma natural. El análogo posee mayor potencia que la hormona natural.

El nombre químico es: acetato de 5-Oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-N-etil-L-prolinamida (sal).

El LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable es una fórmula de acetato de leuprorelina suministrada en un frasco-ampolla que contiene micro-esferas liofilizadas estériles. Cuando se mezcla con el diluyente, se convierte en una suspensión que se administra como una inyección intramuscular o subcutánea una vez al mes.

Ingredientes Activos/Inactivos

LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 3.75 mg contiene los siguientes componentes: Acetato de leuprorelina .3.75 mg

Excipientes: gelatina (0.65mg), copolímero de ácido DL-láctico y ácido glicólico (33.1 mg), y manitol (6.6 mg).

Durante la fabricación del LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 3.75 mg, el ácido acético se pierde, dejando el péptido.

La ampolla acompañante de diluyente contiene carboximetilcelulosa sódica (10 mg por ampolla), D-manitol (100 mg por ampolla), polisorbato 80 (2 mg por ampolla), agua para inyectable (2 ml por ampolla) y ácido acético glacial para control del pH.

DESCRIPCIÓN DE ESTUDIOS CLINICOS: En niños con pubertad precoz central (CPP), las gonadotropinas estimuladas y basales se redujeron a niveles pre-puberales. La testosterona y estradiol se redujeron a niveles pre-puberales en machos y hembras respectivamente. La reducción de las gonadotropinas permitirá un normal crecimiento y desarrollo físico y psicológico. La maduración natural ocurre cuando las gonadotropinas retornan a niveles pre-puberales después de la discontinuación del acetato de leuprorelina.

Los siguientes efectos fisiológicos se han notado con la administración crónica de acetato de leuprorelina en esta población de pacientes.

1. Crecimiento Esquelético. Se puede notar un aumento medible en la longitud del cuerpo ya que las platos epifisiarios no se cerrarán prematuramente.

2. Crecimiento de los Organos. Los órganos reproductivos retornarán al estado pre-puberal.

3. Menstruaciones. Las menstruaciones, si están presentes, cesarán.

En un estudio de 22 niños con pubertad precoz central, las dosis de LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable se colocaron cada cuatro semanas y se determinaron los niveles plasmáticos de acuerdo a las categorías de peso como se resume en la siguiente tabla:

ALMACENAMIENTO: Almacenar a no más de 30 °C. Proteger de la luz.

Evite la congelación.

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