INDICACIONES

Cáncer de Próstata: LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 7.5 mg se indica en el tratamiento paliativo del cáncer prostático avanzado.

Se ofrece como una alternativa de tratamiento en cáncer prostático cuando la orquiectomía o la administración de estrógenos ya sea que no están indicados o que fueron inaceptables para el paciente.

En estudios clínicos, la seguridad y eficacia del LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable no difiere de la dosis inyectable subcutánea diaria.

FARMACOLOGIA CLINICA

Farmacodinámica: El Acetato de leuprorelina, un agonista GnRH, actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotrofinas cuando es dado sobre una base continua y en dosis terapéuticas. Estudios en animales y en seres humanos indican que después de una estimulación inicial, la administración crónica de acetato de leuprorelina da por resultado la supresión de la esteroidogénesis ovárica y testicular. Este efecto es reversible con la discontinuación de la terapia.

La administración de acetato de leuprorelina ha resultado en la inhibición del crecimiento de ciertos tumores hormono dependientes (tumores prostáticos en ratas macho Nobel y Dunning y tumores mamarios DMBA-inducidos en ratas hembras), así como en la atrofia de los órganos reproductores.

En los seres humanos, la administración de acetato de leuprorelina da por resultado un aumento inicial de los niveles circulantes de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona folículo estimulante (FSH), conduciendo a un aumento transitorio en los niveles de los esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en los hombres, y estrona y estradiol en las mujeres pre-menopáusicas).

Sin embargo, la administración continua de acetato de leuprorelina da por resultado niveles disminuidos de LH y FSH y esteroides sexuales. En los hombres, la testosterona se reduce a niveles de castración o pre-puberales. En las mujeres pre-menopáusicas, los estrógenos se reducen a niveles post-menopáusicos. Estos cambios hormonales ocurren dentro de un mes del inicio de la terapia medicamentosa en las dosis recomendadas.

Farmacocinética: El acetato de leuprorelina no es activo cuando se administra en forma oral. La biodisponibilidad de este agente a continuación de la administración subcutánea es comparable con aquella después de administración intramuscular. La biodisponibilidad absoluta para una dosis de 7.5 mg se estimó en 90%.

• Absorción: A continuación de una administración única de Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito en pacientes con carcinoma prostático, dosis de 3.75 mg y 7.5 mg por vía subcutánea e intramuscular, se observaron concentraciones plasmáticas medias de acetato de leuprorelina al final de un mes de 0,7 ng/mL y 1,0 ng/mL, respectivamente. No se observó acumulación de ninguna droga. La inyección intramuscular de la formulación de depósito (7.5 mg) demostró proporcionar concentraciones plasmáticas de acetato de leuprorelina sobre un período de un mes en un estudio de pacientes hombres orquiectomizados. Similarmente, niveles medios de acetato de leuprorelina se detectaron después de cuatro semanas de una dosis única de 7.5 mg, IM de Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito en un estudio que incluyó a pacientes con carcinoma prostático en etapa D2.

Los niveles plasmáticos de acetato de leuprorelina 3.75 mg se midieron en 11 pacientes con cáncer de mama pre-menopáusico durante 12 semanas. Los niveles medios de acetato de leuprorelina estaban sobre 0.1 ng/mL después de cuatro semanas y permanecieron estables después de la re-inyección (a las 8 y 12 semanas). No había tendencia a acumulación de la droga.

• Distribución: El volumen medio de estado estable de distribución de leuprorelina luego de la administración de un bolo intravenoso a hombres voluntarios sanos fue 27 L. La unión in vitro a proteínas plasmáticas humanas varió de 43% a 49%

• Metabolismo: En hombres voluntarios sanos, un bolo de 1 mg de leuprorelina administrado intravenoso, reveló que el clearance sistémico medio fue de 7.6 L/h, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente tres horas basado en un modelo de dos compartimentos.

Estudios en animales han mostrado que la leuprorelina marcada con C14 se metabolizó en péptidos inactivos más pequeños, un pentapéptido (Metabolito I), tripéptidos (Metabolitos II y III) y un dipéptido (Metabolito IV). Estos fragmentos pueden ser metabolizados posteriormente.

Las principales concentraciones plasmáticas de metabolitos (M-I) medidas en cinco pacientes con cáncer de próstata a los que se les administró acetato de leuprorelina para suspensión de depósito alcanzaron una concentración máxima dos a seis horas después de la administración y fueron aproximadamente 6% del peak de la concentración de la droga original. Una semana después de la administración, las concentraciones medias plasmáticas de M-I eran de aproximadamente un 20% de las concentraciones medias de leuprorelina.

• Excreción: Luego de la administración de Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito 3.75 mg a tres pacientes, se recuperó menos de un 5% de la dosis tanto de la droga original como del metabolito M-I en la orina al cabo de 27 días.

• Poblaciones Especiales: No se ha determinado la farmacocinética de la droga en pacientes con insuficiencia renal y hepática.

CONTRAINDICACIONES: El Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad al acetato de leuprorelina, nonapéptidos similares, ó a cualquiera de los excipientes.

Se han informado casos aislados de anafilaxis con la formulación mensual de Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito.

REACCIONES ADVERSAS

Cáncer de Próstata: En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron sobre los valores basales durante la primera semana, declinando de allí en adelante a niveles basales o por debajo a fines de la segunda semana de tratamiento.

Las exacerbaciones potenciales de signos y síntomas durante las primeras semanas de tratamiento son una preocupación en pacientes con metástasis vertebral y/o obstrucción urinaria o hematuria que, si se agrava, puede conducir a problemas neurológicos tales como debilidad temporal y/o parestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los síntomas urinarios (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

En un estudio clínico con Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito, se reportaron los siguientes eventos adversos que tienen una posible o probable relación con el medicamento atribuido por el médico tratante en 5% o más de los pacientes que recibieron el medicamento. A menudo, la causalidad es difícil de establecer en pacientes con cáncer de próstata metastásico. Las reacciones consideradas no relacionadas con la droga se excluyeron.

edema

En este mismo estudio, se reportaron los siguientes eventos adversos en menos del 5% de los pacientes con Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito:

• Sistema Cardiovascular – angina, arritmia cardíaca;

• Sistema Gastrointestinal – anorexia, diarrea;

• Sistema Endocrino – ginecomastia, disminución de la libido;

• Sistema Musculoesquelético – dolor óseo, mialgia;

• Sistema Nervioso Central/Periférico – parestesia, insomnio;

• Sistema Respiratorio – hemoptisis;

• Sistema Tegumentario – dermatitis, reacciones locales de la piel, crecimiento del pelo;

• Sistema Urogenital – disuria, frecuencia/urgencia, hematuria, dolor testicular;

• Misceláneos – diabetes, fiebre/escalofríos, nódulos fibrosos en la garganta, aumento de calcio, aumento de peso, aumento de ácido úrico.

Aunque la solución ha demostrado ser estable por 24 horas después de la reconstitución, dado que el producto no contiene un preservante, la suspensión se debe desechar si no se utilizó inmediatamente.

Vigilancia Post-Marketing: Los siguientes eventos adversos se han observado con ésta y otras formulaciones de acetato de leuprorelina inyectable. Debido a que la leuprorelina tiene múltiples indicaciones, y por lo tanto poblaciones de pacientes, algunos de estos eventos adversos puede que no sean aplicables a cada paciente. Para la mayoría de estos eventos adversos, no se ha establecido una relación de causa y efecto.

• Cuerpo como un todo: abdomen agrandado, astenia, escalofríos, fiebre, dolor general, cefalea, infección, inflamación, reacciones de fotosensibilidad, tumefacción (hueso temporal.), ictericia.

• Cardiovascular: angina, bradicardia, arritmia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, cambios ECG/isquemia, hipertensión, hipotensión, soplo, infarto miocárdico, flebitis, embolia pulmonar, accidente vascular, síncope /bloqueos, taquicardia, trombosis, ataque isquémico transitorio, venas varicosas.

• Digestivo: constipación, diarrea, boca seca, úlcera duodenal, disfagia, hemorragia gastrointestinal, trastorno gastrointestinal, disfunción hepática, aumento del apetito, exámenes anormales de función hepática, náuseas, úlcera péptica, pólipos rectales, sed, vómitos.

• Endocrino: diabetes, crecimiento de la tiroides

• Hemático Linfático: anemia, equimosis, linfedema, aumento de PT, aumento de PTT, disminución de plaquetas, disminución de glóbulos blancos, aumento de glóbulos blancos.

• Metabólico y Nutricional: aumento de BUN, aumento de calcio, aumento de creatinina, deshidratación, edema, hiperlipidemia (colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos), hiperfosfatemia, hipoglicemia, hipoproteinemia, disminución de potasio, aumento de ácido úrico, incremento de bilirrubina.

• Musculoesquelético: espondilosis anquilosante, trastornos en las articulaciones, dolor en las articulaciones, mialgia, fibrosis pélvica, fractura espinal, parálisis, síntomas tipo tenosinovitis.

• Nervioso: ansiedad, delirios, depresión, mareos, hipoestesia, insomnio, letargo, aumento de la libido, aturdimiento, trastornos en la memoria, cambios de ánimo, nerviosismo, trastornos neuromusculares, entumecimiento, parestesia, neuropatía periférica, trastornos del sueño.

• Respiratorio: tos, disnea, epistaxis, hemoptisis, faringitis, efusión pleural, roce pleural, neumonía, fibrosis pulmonar, infiltrado pulmonar, trastornos respiratorios, congestión sinusal.

• Piel y sus Apéndices: carcinoma de piel/oreja, dermatitis, piel seca, crecimiento del cabello, pérdida del cabello, nódulos duros en la garganta, pigmentación, prurito, rash, lesiones en la piel, urticaria.

• Sentidos Especiales: visión anormal, ambliopía, visión borrosa, ojos secos, trastornos auditivos, trastornos oftalmológicos, trastornos del gusto, tinitus.

• Urogenital: espasmos de la vejiga, dolor de mamas, sensibilidad de mamas, ginecomastia, hematuria, incontinencia, trastornos menstruales que incluyen suspensión y sangrado vaginal sostenido, hinchazón peneana, trastornos del pene, dolor de la próstata, atrofia testicular, dolor testicular, disminución del tamaño testicular, trastornos urinarios, frecuencia urinaria, obstrucción urinaria, infección del tracto urinario, urgencia urinaria.

Se han informado casos aislados de anafilaxis.

Se han reportado reacciones en el sitio de inyección que incluyen dolor, inflamación, absceso estéril, endurecimiento y hematoma.

Se han informado casos muy raros de intento e ideas de suicidio.

Como con otros agentes en esta clase, se han reportado casos muy raros de apoplejía pituitaria después de la administración inicial en pacientes con adenoma pituitario.

INTERACCIONES DE MEDICAMENTOS: No se han realizado estudios con base farmacocinética de interacción medicamento-medicamento con Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito. Sin embargo, debido a que el acetato de leuprorelina es un péptido que se degrada primariamente por la peptidasa y no por las enzimas del citocromo P-450, como se observó en estudios específicos, y a que el medicamento sólo está unido en alrededor de 46% a las proteínas plasmáticas, no se espera que ocurran interacciones medicamentosas.

Interacciones de Drogas/Pruebas de Laboratorio: La administración de acetato de leuprorelina de depósito en mujeres da como resultado supresión del sistema pituitario-gonadal. La función normal generalmente se restituye durante los tres meses posteriores a la discontinuación del tratamiento con acetato de leuprorelina. Por lo tanto, las pruebas diagnóstico de funciones gonadotrópicas de la pituitaria y gonadales realizadas durante el tratamiento y por hasta tres meses después de la discontinuación de acetato de leuprorelina de depósito pueden ser erróneas.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Cáncer de Próstata: Durante las primeras semanas de tratamiento con acetato de leuprorelina para suspensión de depósito se puede desarrollar ocasionalmente un empeoramiento transitorio de los síntomas u ocurrencia de signos y síntomas adicionales de cáncer de próstata. Un pequeño número de pacientes puede experimentar un aumento temporal del dolor óseo, el que puede ser manejado sintomáticamente. Como con otros agonistas LH-RH, se han observado casos aislados de obstrucción ureteral y compresión de la médula espinal, que pueden contribuir a parálisis con o sin complicaciones fatales. Para pacientes en riesgo, se puede considerar el inicio de la terapia con inyecciones diarias de acetato de leuprorelina durante las dos primeras semanas para facilitar el retiro del tratamiento.

Los pacientes con lesiones vertebrales metastásicas y/o con obstrucción del tracto urinario deben ser observados minuciosamente durante las primeras pocas semanas de tratamiento.

Densidad Mineral Osea: Pueden ocurrir cambios en la densidad mineral ósea durante cualquier estado hipoestrogénico. La pérdida de la densidad mineral ósea puede ser reversible después del retiro del acetato de leuprorelina.

Pruebas de Laboratorio: La respuesta al acetato de leuprorelina se debe monitorear midiendo niveles séricos de testosterona, así como el antígeno prostático específico. En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron sobre los valores basales durante la primera semana, descendiendo de allí en adelante a los niveles basales o por debajo a fines de la segunda semana de tratamiento. Los niveles de castración se alcanzaron dentro de las dos a cuatro semanas y una vez logrados se mantuvieron mientras los pacientes recibieron sus inyecciones a tiempo.

DOSIFICACION Y ADMINISTRACION

General: Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito se debe administrar bajo la supervisión de un médico.

Como con otras drogas administradas por inyección, los sitios de inyección deben variar periódicamente.

Aunque la solución ha demostrado ser estable por 24 horas después de la reconstitución, dado que el producto no contiene un preservante, la suspensión se debe desechar si no se utilizó inmediatamente.

Pautas de Administración: La dosis recomendada de Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito se resume como sigue:

Reconstitución: Las microesferas liofilizadas se deben reconstituir y administrar mensualmente como una inyección única subcutánea o intramuscular de acuerdo a las siguientes instrucciones:

1. Utilizar una jeringa con una aguja calibre 22, extraer 1 mL del diluyente desde la ampolla e inyectar dentro del frasco-ampolla. (Se proporciona diluyente extra; cualquier remanente debe ser desechado).

2. Agitar bien para dispersar las partículas completamente para obtener una suspensión uniforme. La suspensión aparecerá lechosa.

3. Extraer el contenido completo del frasco-ampolla hacia la jeringa e inyectar al momento de la reconstitución.

SOBREDOSIFICACION: En ratas la administración subcutánea de 250 y 500 veces la dosis recomendada en humanos, expresado sobre la base de peso corporal, resultó en disnea, actividad disminuida e irritación local en el sitio de inyección. No existe evidencia actualmente de que haya una contraparte clínica de este fenómeno. En los primeros estudios clínicos que usaron diariamente acetato de leuprorelina subcutáneo, en pacientes con cáncer de próstata, en dosis tan altas como 20 mg/día por hasta dos años no causaron efectos adversos, que difieren de aquellos observados con la dosis de 1 mg/día.

COMO SE SUMINISTRA: Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito está disponible en un kit de administración de dosis única. Cada kit contiene un frasco-ampolla de microesferas liofilizadas estériles de acetato de leuprorelina 7.5 mg incorporadas en un copolímero biodegradable de ácidos glicólico y láctico; una ampolla de diluyente; una jeringa con aguja calibre 22 y dos toallitas con alcohol.

DATOS DE SEGURIDAD PRE-CLINICA

Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la Fertilidad: Se realizó un estudio de carcinogenicidad a dos años en ratas y ratones. En ratas, un aumento relacionado con la dosis de hiperplasia pituitaria benigna y adenomas pituitarios benignos se observó en 24 meses cuando la droga se administró subcutáneamente en dosis diarias altas (0.6 a 4 mg/kg). Existió un aumento significativo pero no relacionado con la dosis de adenomas de células de los islotes pancreáticos en hembras y de adenomas de células intersticiales testiculares en machos (la incidencia más alta en el grupo de baja dosis). En ratones, no se observaron tumores o anormalidades pituitarias inducidas por acetato de leuprorelina en una dosis tan alta como 60 mg/kg por dos años. Los pacientes se han tratado con acetato de leuprorelina por hasta tres años con dosis tan altas como 10 mg/día y por dos años con dosis tan altas como 20 mg/día sin anormalidades pituitarias demostrables.

Se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de leuprorelina usando sistemas bacterianos y mamíferos. Estos estudios no proporcionaron evidencia de un potencial mutagénico.

Estudios clínicos y farmacológicos en adultos con acetato de leuprorelina y análogos similares han mostrado total reversibilidad de la supresión de fertilidad cuando la droga se discontinúa después de la administración continua por hasta 24 semanas.

DESCRIPCION: Acetato de leuprorelina es un análogo nonapéptido sintético de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH o LH-RH) que se encuentra en forma natural. El análogo posee mayor potencia que la hormona natural.

El nombre químico es: acetato de 5-Oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-N-etil-L-prolinamida (sal).

LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable es una fórmula de acetato de leuprorelina suministrada en un frasco-ampolla que contiene micro-esferas liofilizadas estériles. Cuando se mezcla con el diluyente, se convierte en una suspensión que se administra como una inyección intramuscular o subcutánea una vez al mes.

Ingredientes Activos/Inactivos:

LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 7.5 mg con solvente contiene los siguientes ingredientes: Acetato de Leuprorelina 7.5 mg

Excipientes: gelatina purificada (1.3 mg), ácidos copolímeros DL-láctico y glicólico (66.2 mg), y D-manitol (13.2 mg)

La ampolla acompañante de diluyente contiene carboximetilcelulosa de sodio (10 mg por ampolla), D-manitol (100 mg por ampolla), polisorbato 80 (2 mg por ampolla), agua para inyección (2 ml por ampolla) y ácido acético glacial para control del pH.

Durante la fabricación del LUPRON DEPOT Polvo para suspensión inyectable 7.5 mg con solvente, el ácido acético se pierde, dejando el péptido.

ALMACENAMIENTO: Almacenar a no más de 25 °C. Proteger de la luz.

No congelar.

ABBOTT LABORATORIES DE CHILE LTDA.

Avda. El Salto 5380 - Huechuraba Telf.: 750 6000 / Fax: 7506095 - 7506096 E-mail: labo@abbott.com / www.abbott.com