COMPOSICIÓN

Cada envase contiene:

INDICACIONES

MABHTERA está indicado para el tratamiento de: Linfomas No Hodgkin (LNH)

• Pacientes con Linfoma No Hodgkin de bajo grado o folicular de células B CD20+, recurrente o resistente a la quimioterapia.

• Pacientes no pretratados con linfoma folicular en estadio III-IV, en combinación con quimioterapia a base de CVP;

• Tratamiento de mantenimiento de pacientes con linfomas foliculares que hayan respondido a la terapia de inducción.

• Pacientes con Linfoma No Hodgkin difuso de células B grandes CD20+, en combinación con quimioterapia a base de CHOP.

Artritis reumatoide: MABTHERA en asociación con metotrexato está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa que no hayan respondido adecuadamente al tratamiento con anticuerpos anti-TNF o no lo toleren.

PROPIEDADES: MABTHERA es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano, que se une específicamente al antígeno transmembranal CD20. Este antígeno se halla en los linfocitos pre-B y B maduros, pero no en las células hematopoyéticas troncales, las células pro-B, las células plasmáticas normales ni en otros tejidos normales. El antígeno CD20 se expresa en más del 95% de todas las células B de los Linfomas no Hodgkin (LNH). Tras la unión al anticuerpo, el CD20 no se internaliza ni se desprende de la membrana celular al medio circundante. El CD20 no circula en el plasma como antígeno libre de modo que no compite por otra unión al anticuerpo monoclonal que no sea la de los tumores. MABTHERA unido al antígeno CD20 en los linfocitos B, desencadena reacciones inmunológicas que provocan la lisis de las células B. Mecanismos posibles de la lisis celular son la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), la toxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC) y la inducción de apoptosis. Estudios in vitro han demostrado que MABTHERA sensibiliza líneas de linfomas de células B humanos farmacorresistentes a los efectos citotóxicos de algunos agentes quimioterápicos. El recuento de células B periféricas descendió hasta valores inferiores a lo normal tras la primera dosis de MABTHERA. En los pacientes con neoplasias hematológicas, la recuperación de la cifra de células B comenzó dentro de los 6 meses siguientes al inicio del tratamiento, normalizándose al cabo de 9-12 meses de concluido éste. En los pacientes con artritis reumatoide, la duración de la depleción de células B varió de unos a otros. La mayoría de ellos continuaron recibiendo tratamiento antes de la recuperación plena de las células B. El resultado de la determinación de HAMA (anticuerpos humanos antimurinos) no fue positivo en ninguno de los 67 pacientes evaluados. De los 356 pacientes con LNH en los que se elevaron los anticuerpos humanos antiquiméricos (HACA), el 1,1% (4 pacientes) dio positivo.

FARMACOCINÉTICA

Linfomas No-Hodgkin: Los estudios farmacocinéticos realizados en un estudio de fase I en 15 pacientes con linfoma recidivante de células B tratados con dosis únicas de rituximab de 10,50,100 ó 500 mg/m2 pusieron de manifiesto que las concentraciones séricas y la semivida del rituximab eran proporcionales a la dosis.

En una cohorte de 14 pacientes de los 166 pacientes con LNH de bajo grado o folicular recidivante o quimiorresistente incluidos en el estudio fundamental de fase III y tratados con 375 mg/m2 de rituximab en infusión I.V. semanal hasta completar cuatro dosis, la semivida sérica media fue de 76,3 horas (intervalo: 31,5 – 151,6 h) tras la primera infusión y de 205,8 horas (intervalo: 83,9-407,0 h) tras la cuarta. La Cmax media fue de 205,6 + 59.9 µg/ml tras la primera infusión y de 464,7 + 119,0 µg/ml tras la cuarta. El aclaramiento plasmático medio fue de 0,0382 + 0,0182 l/h tras la primera infusión y de 0,0092 + 0,0033 l/h tras la cuarta. Las variaciones de la concentración sérica fueron, sin embargo, grandes. Las concentraciones séricas de rituximab fueron estadísticamente superiores en los pacientes que respondieron al tratamiento que en los que no respondieron inmediatamente antes y después de la cuarta infusión, así como con posterioridad al tratamiento. Se apreció una correlación negativa entre las concentraciones séricas, por un lado, y la carga tumoral y el número basal de linfocitos B circulantes, por el otro. En general, rituximab se mantuvo detectable durante 3-6 meses tras la administración de la última infusión.

La distribución y eliminación no se han estudiado a gran escala en pacientes con linfoma difuso de células B grandes, pero los datos disponibles indican que las concentraciones séricas de rituximab en estos pacientes eran comparables con las de los pacientes con LNH de bajo grado o folicular tratados con dosis similares.

Artritis reumatoide: Tras la administración de dos infusiones I.V. de rituximab de 1000 mg cada una, separadas por dos semanas, la semivida media terminal fue de 20,8 días (intervalo: 8,58-35,9 días); el aclaramiento sistémico medio, de 0,23 l/día (intervalo: 1,7- 7,51 1). El análisis de la población farmacocinética de los mismos datos arrojó unos valores medios similares para el aclaramiento sistémico y la semivida: 0,26 l/día y 20,4 días, respectivamente. El análisis de la población farmacocinétia reveló que el área de la superficie corporal (ASC) y el sexo eran las covariables más significativas para explicar la variabilidad interindividual de los parámetros farmacocinéticos. Tras el ajuste por el ASC, el volumen de distribución era mayor y el aclaramiento más rápido en los sujetos masculinos que en los femeninos. Las diferencias farmacocinéticas asociadas al sexo no se consideraron clínicamente importantes y, por tanto, no es necesario ajustar la dosis. Tras la administración intravenosa de dosis de 500 y 1.000 mg de rituximab en dos ocasiones, separadas por dos semanas, los valores medios de Cmax eran de 183 µg/ml (intervalo: 81,8 – 279 µg/ml) y 370 µg/ml (212-637 µg/ml), y los de la semivida, de 17,9 días (intervalo: 12,3 – 31,3 días) y 19,7 días (intervalo: 12,3-34,6 días), respectivamente. No existen datos farmacocinéticos sobre los pacientes tratados con tandas múltiples de tratamiento. Después de recibir la misma pauta de administración (2 veces 1.000 mg I.V., dos semanas aparte), los parámetros farmacocinéticos en los pacientes con una respuesta inadecuada al tratamiento con anti-TNF fue similar, con una concentración sérica media máxima de 369 µg/ml y una semivida terminal de 19,2 días.

CONTRAINDICACIONES

MABTHERA está contraindicado en pacientes con antecedentes de alergia a cualquier componente del producto o a las proteínas murinas. Pacientes con infecciones graves y activas. Insuficiencia cardiaca grave (IV de NYHA) o enfermedades cardiacas graves no controladas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Hasta el presente, son limitados los datos sobre la posibilidad de interacciones farmacológicas con MABTHERA. La coadministración de metotrexato no tenía ningún efecto en la farmacocinética de MABTHERA en los pacientes con artritis reumatoide. Los pacientes con anticuerpos humanos antimurinos (HAMA) ó antiquiméricos (HACA) pueden experimentar reacciones alérgicas si reciben otros anticuerpos monoclonales terapéuticos o de diagnóstico. No se conoce bien la tolerabilidad de la asociación simultánea o secuencial de MABTHERA con quimioterapia que no sea CHOP o CVP o con fármacos que puedan causar depleción de células B normales.

Embarazo y lactancia: No existen datos de estudios en mujeres embarazadas. Dado que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria, el rituximab puede causar depleción de células B en el feto. Por ello, MABTHERA no debe administrarse a mujeres embarazadas, salvo que los beneficios esperados sean mayores que el riesgo. Las mujeres en edad fértil deben aplicar algún método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con MABTHERA y los 12 meses siguientes. No se sabe si el rituximab pasa a la leche materna. Teniendo en cuenta, sin embargo, que las IgG de la madre pasan a la leche materna, no debe administrarse MABTHERA a madres lactantes.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: No se han llevado a cabo estudios sobre el efecto de MABTHERA en la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria, pero la actividad farmacológica y las reacciones adversas notificadas, hasta la fecha no indican que sea probable un efecto tal.

PRECAUCIONES

Pacientes con Linfoma No Hodgkin: La administración en infusión de MABTHERA comporta reacciones que pueden estar relacionadas con la liberación de citocinas u otros mediadores bioquímicos. Clínicamente, una reacción grave relacionada con la infusión puede ser indistinguible de una reacción alérgica o de un síndrome de liberación de citocinas. En el uso tras la comercialización, se han descrito reacciones graves relacionadas con la infusión que tuvieron un desenlace fatal. Las reacciones graves se presentaban habitualmente al cabo de 1 a 2 horas desde el comienzo de la primera infusión de MABTHERA, se caracterizaban por reacciones pulmonares e incluían en algunos casos lisis tumoral aguda y ciertas características del síndrome de lisis tumoral, además de fiebre, escalofríos, hipotensión, urticaria, angioedema y otros síntomas. Los pacientes con una masa tumoral grande o un número alto (>25 x 109/1) de células malignas en circulación, por ejemplo los que presentan leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma de las células del manto (LCM), pueden correr un riesgo mayor de sufrir una grave reacción relacionada con la infusión.

Reacciones pulmonares: Estas reacciones consistían en hipoxia, infiltrados pulmonares e insuficiencia respiratoria aguda. Algunas de ellas estuvieron precedidas de bronco espasmo y disnea graves. En ciertos casos, los síntomas empeoraron progresivamente, mientras que en otros hubo una mejoría inicial seguida de un deterioro clínico. Por ello, si un paciente presenta reacciones pulmonares u otros síntomas graves asociados a la infusión, se lo debe mantener bajo estrecha vigilancia hasta la total resolución de síntomas. Dado que el riesgo es mayor en los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o con infiltración tumoral de los pulmones, su tratamiento requiere especial precaución. La prosecución del tratamiento tras la plena resolución de los signos y síntomas rara vez ha conducido a una recidiva de reacciones graves relacionadas a la infusión.

Lisis tumoral aguda: MABTHERA interviene en la lisis rápida de células CD20+ benignas y malignas. En pacientes con cifras altas de linfocitos malignos circulantes, se han descrito signos y síntomas (por ejemplo: hiperuricemia, hipercalemia, hipocalcemia, insuficiencia renal aguda o concentraciones altas de LGH) compatibles con el síndrome de lisis tumoral (SLT) tras la primera infusión de MABTHERA. Cuando exista riesgo de lisis tumoral aguda, debe considerarse la posibilidad de medidas profilácticas del SLT. A tales pacientes se los mantendrá en estrecha vigilancia y se realizarán los análisis de laboratorio adecuados. A los pacientes que presenten signos y síntomas compatibles con una lisis tumoral aguda se los debe someter al tratamiento médico pertinente. En un número limitado de casos, tras el tratamiento y la resolución completa de los signos y síntomas se ha administrado MABTHERA junto con un tratamiento profiláctico del SLT.

Las infusiones de MABTHERA deben administrarse en un entorno hospitalario con un equipamiento completo de reanimación inmediatamente disponible y bajo estrecha vigilancia de un oncólogo o hematólogo experimentado.

En asociación con la infusión de MABTHERA, como parte de un complejo sintomático relacionado con la infusión, se han presentado hipotensión arterial, fiebre, escalofríos, urticaria, broncoespasmo y angioedema. Estos síntomas suelen ser reversibles tras la infusión. Se recomienda tratar con defenhidramina y acetaminofeno los síntomas relacionados con la infusión.

El tratamiento complementario con broncodilatadores o infusión salina I.V. podría estar indicado asimismo. En la mayoría de los casos, la infusión puede reinstaurarse a la mitad de la velocidad anterior (reduciéndola, por ejemplo, de 100 mg/h a 50 mg/h) cuando los síntomas hayan desaparecido por completo. La mayor parte de los pacientes con reacciones asociadas a la infusión que no comportaban peligro de muerte han terminado todo el tratamiento con MABTHERA.

En los pacientes con cifras altas (>25 x 109/l) de células malignas circulantes o con una masa tumoral grande, como los pacientes con LLC o LCM, que puedan correr un riesgo mayor de sufrir reacciones asociadas a la infusión especialmente graves, el tratamiento con MABTHERA exige una precaución extrema y sólo debe aplicarse después de agotadas otras alternativas terapéuticas. A estos pacientes se los debe mantener bajo vigilancia muy estrecha durante toda la primera infusión. Además, se debe evaluar en ellos la conveniencia de una velocidad de infusión reducida en la primera infusión.

La insuficiencia respiratoria aguda puede acompañarse de infiltración intersticial pulmonar o edema, visibles en una radiografía de tórax. Habitualmente, este síndrome se manifiesta dentro de la primera o segunda hora de haber comenzado la primera infusión. En caso de reacciones pulmonares graves, la infusión ha de retirarse inmediatamente y debe instaurarse un tratamiento agresivo de los síntomas.

Teniendo en cuenta que a la mejoría inicial de los síntomas puede seguir un empeoramiento, estos pacientes deben mantenerse en estrecha vigilancia hasta la resolución de la reacción pulmonar. Se han descrito reacciones alérgicas anafilácticas o de otro tipo tras la administración i.v. de proteínas a los pacientes. Ante la eventualidad de una reacción alérgica a MABTHERA, debe disponerse de adrenalina, antihistamínicos y glucocorticoides para uso inmediato.

Dada la posibilidad de hipotensión durante la infusión de MABTHERA, debe considerarse la conveniencia de retirar la medicación antihipertensiva desde 12 horas antes de la infusión hasta el final de la misma. Se han descrito angina de pecho y arritmias cardíacas, como aleteo auricular y fibrilación, en pacientes tratados con MABTHERA. Por consiguiente, es preciso vigilar estrechamente a los pacientes con antecedentes de cardiopatía. Aunque MABTHERA en monoterapia nos es miolodepresor, el tratamiento de pacientes con cifras de neutrófilos < 1,5 x 109/l o de las plaquetas < 75 x 109/l exige especial precaución, ya que, hasta la fecha, es limitada la experiencia clínica obtenida en tales pacientes. MABTHERA se ha administrado a pacientes sometidos a autotrasplante de médula ósea, así como a otros grupos de riesgo con probable hipofunción medular, sin que indujera mielotoxicidad. Se considerará en qué medida pueda ser necesario determinar periódicamente la fórmula sanguínea, incluido el recuento plaquetario, durante la monoterapia con MABTHERA. Cuando MABTHERA se administre en asociación con CHOP o CVP, deben realizarse hemogramas periódicos de acuerdo con las prácticas médicas habituales.

Infecciones: En muy raros casos se ha notificado reactivación de hepatitis B, incluidos informes de hepatitis fulminante, en sujetos que estaban recibiendo rituximab, aunque también estaban expuestos a quimioterapia citotóxica. Tanto la enfermedad subyacente como la quimioterapia citotóxica constituían factores confusores de los informes, de modo que no puede establecerse una relación causal con el rituximab. No se ha demostrado ha hipótesis de que la reactivación de la hepatitis B sea atribuible al rituximab exclusivamente. A los pacientes con antecedentes de hepatitis B se los someterá a un estrecho seguimiento de signos de hepatitis B activa cuando el rituximab se utilice junto con quimioterapia citotóxica. Inmunización: No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas, sobre todo vacunas elaboradas con virus vivos, tras el tratamiento con MABTHERA. Tampoco se ha estudiado la capacidad de generar una respuesta humoral primaria o anamnésica a una vacuna.

Pacientes con artritis reumatoide: La administración en infusión de MABTHERA comporta reacciones que pueden estar relacionadas con la liberación de citocinas u otros mediadores bioquímicos. La premedicación con glucocorticoides por vía I.V. redujo significativamente la incidencia y la gravedad de estas reacciones. La mayoría de las reacciones a la infusión eran leves o moderadas. La proporción de pacientes afectados desciende con las infusiones siguientes. Por lo general, las reacciones notificadas fueron reversibles tras la disminución de la velocidad de infusión o la retirada de MABTHERA y la administración de un antipirético, un antihistamínico y, ocasionalmente, oxígeno, suero fisiológico i.v. o broncodilatadores, así como, en caso de necesidad, glucocorticoides. En la mayoría de los casos, la infusión puede reinstaurarse a la mitad de la velocidad anterior (reduciéndola, por ejemplo, de 100 mg/h a 50 mg/h cuando los síntomas hayan desaparecido por completo. Se han descrito reacciones alérgicas anafilácticas o de otro tipo tras la administración I.V. de proteínas a pacientes. Durante la administración de MABTHERA es preciso disponer de medicamentos para tratar inmediatamente las reacciones alérgicas en el caso de que sobrevengan. En los estudios clínicos, 10 de 990 pacientes (1%) con artritis reumatoide que habían recibido una primera infusión de MABTHERA experimentaron una reacción grave durante la infusión, con independencia de la dosis. Las infusiones de MABTHERA deben administrarse en un entorno hospitalario con un equipamiento completo de reanimación inmediatamente disponible y bajo la estrecha vigilancia de un médico experimentado. Dada la posibilidad de hipotensión durante la infusión de MABTHERA, debe considerarse la conveniencia de retirar la medicación antihipertensiva desde 12 horas antes de la infusión hasta el final de la misma. Se han descrito angina de pecho y arritmias cardíacas como aleteo auricular y fibrilación, insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio en pacientes con LNH tratados con MABTHERA. Por consiguiente, los pacientes con antecedentes de antecedentes de cardiopatía o en tratamiento con cardiotóxicos requieren una estrecha vigilancia durante las infusiones.

OBSERVACIONES

Incompatibilidades: No se ha descrito incompatibilidades entre MABTHERA y las bolsas ó equipos de infusión de cloruro de polivinilo ó polietileno.

Instrucciones para el uso, manipulación y eliminación: Extraer la cantidad necesaria de MABTHERA en condiciones asépticas y diluirla en una solución estéril de cloruro sódico al 0.9% ó glucosa al 5% contenida en una bolsa para infusión, hasta alcanzar una concentración de MABTHERA de 1-4 mg/ml.

Para mezclar la solución, invertir suavemente la bolsa de modo que no se forme espuma. Dado que el producto no contiene conservantes antimicrobianos ni bacteriostáticos, es necesario aplicar un método aséptico de manipulación.

Antes de administrar un fármaco parenteral, debe inspeccionarse visualmente si contiene partículas ó está alterado el color.

Conservación: Los viales deben conservarse a una temperatura de 2-8 °C (en un refrigerador). Los viales no diluidos han de estar protegidos de la luz solar directa. Las soluciones de MABTHERA preparadas para la infusión permanecen estables durante 12 horas a temperatura ambiente. Si la solución preparada no va a utilizarse inmediatamente, puede conservarse durante 24 horas en el refrigerado (a 2-8 °C) sin que ello afecta a su estabilidad a temperatura ambiente.

Al no contener MABTHERA ningún conservante antimicrobiano, es absolutamente necesario tomar las medidas adecuada para salvaguardar la esterilidad de la solución preparada.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN

MABTHERA debe administrarse en infusión intravenosa por una vía específica. La solución para infusión preparada no debe administrarse en inyección I.V. rápida o en embolada. Como premedicación, deben administrarse siempre un analgésico/antipirético y un antihistamínico, antes de cada infusión de MABTHERA. También debe considerarse la premedicación con glucocorticoides.

Linfomas No Hodgkin: Debe considerarse la premedicación con glucocorticoides si MABTHERA no va a administrarse con quimioterapia que contenga esteroides (CHOP o CVP) para el tratamiento de Linfomas No Hodgkin.

Linfoma No Hodgkin de bajo grado folicular Tratamiento inicial: La dosis recomendada de MABTHERA en monoterapia en pacientes adultos es de 375 mg/m2 de superficie corporal, administrada en infusión i.v. una vez por semana durante 4 semanas. La dosis recomendada de MABTHERA en asociación con la quimiterapia CVP es de 375 mg/m2 de superficie corporal durante 8 ciclos (21días/ciclo), administrada en el día 1 de cada ciclo de quimioterapia tras la administración i.v. del componente glucocorticoide de CVP. Retratamiento tras una recaída: Se ha vuelto a tratar con MABTHERA (375 mg/m2 de superficie corporal en infusión i.v. semanal durante 4 semanas) a pacientes que habían respondido inicialmente a este medicamento.

Linfoma No Hodgkin difuso de células B grandes MABTHERA debe administrarse en asociación con la quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona y vincristina). La dosis recomendada de MABTHERA es de 375 mg/m2 de superficie corporal, administrada en el día 1 de cada ciclo de quimioterapia de 8 ciclos tras la administración I.V. del componente glucocorticoide de CHOP. Los otros componentes de CHOP deben administrarse después de MABTHERA.

Primera infusión: se recomienda una velocidad inicial de infusión de 50mg/h, que puede aumentarse después, a razón de 50 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Infusiones siguientes: las infusiones siguientes de MABTHERA pueden comenzarse a una velocidad de 100 mg/h, aumentándose a continuación, a razón de 100mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Ajuste de la dosis durante el tratamiento: no se recomienda reducir la dosis de MABTHERA. Cuando se administre en asociación con CHOP y CVP, deben aplicarse las reducciones posológicas habituales para los quimioterápicos.

Artritis reumatoide: Una tanda de MABTHERA consiste en dos infusiones de 1.000 mg. La dosis recomendada de MABTHERA es de una infusión I.V. de 1.000 mg, seguida dos semanas después de la segunda infusión I.V. de 1.000 mg. Pueden administrarse más tandas en función de los signos y síntomas de la enfermedad.

En los estudios clínicos, ningún paciente recibió una segunda tanda de MABTHERA dentro de las 16 semanas siguientes a la primera infusión de la primera tanda. El lapso entre dos tandas varió, pero la mayoría de los pacientes fue tratado de nuevo a los 6-12 meses de finalizada la tanda anterior. La necesidad de retratamiento fue incluso menos frecuente en algunos pacientes. La eficacia y la seguridad de las diferentes tandas de tratamiento son comparables a las de la primera tanda. Los pacientes con artritis reumatoide deben recibir 100 mg de metilprednisolona por vía I.V. 30 minutos antes de la infusión de MABTHERA para reducir la tasa y la gravedad de reacciones agudas a la infusión.

Primera infusión de cada ciclo: se recomienda una velocidad inicial de infusión de 50 mg/h; después de pasada media hora, puede aumentarse a razón de 50 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Segunda infusión de cada ciclo: las infusiones siguientes de MABTHERA pueden comenzarse a una velocidad de 100mg/h, aumentándolas a continuación a razónn de 100 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Niños: No se ha investigado la inocuidad y la eficacia de MABTHERA en los niños.

Ancianos: No se requieren ajustes posológicos en los ancianos (edad: > 65 años).

SOBREDOSIFICACIÓN

No se ha descrito ningún caso de sobredosificación en los estudios clínicos. Ahora bien, no se han ensayado dosis únicas superiores a 1.000 mg/m2 de superficie corporal.

PRESENTACIONES: Envase de 2 viales de 100 mg. Envase de 1 vial de 500 mg.

ROCHE CHILE LTDA.

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