COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada uno de los comprimidos de MALARONE contiene 250 mg de atovacuona y 100 mg de clorhidrato de proguanil.

LISTA DE EXCIPIENTES

Núcleo: Poloxamer 188, Celulosa Microcristalina, Hidroxipropilcelulosa de Baja Sustitución, Povidona K30, Glicolato Sódico de Almidón (Tipo A), Estearato de Magnesio.

Recubrimiento: Rosa Opadry OY-S-249772, Macrogol 400, Polietilenglicol 8000, Metil hidroxipropilcelulosa, Dióxido de titanio, Óxido de hierro rojo.

INDICACIONES: MALARONE es un producto de combinación de dosis fijas que actúa como esquizonticida sanguíneo; además, es activo contra las especies hepáticas de Plasmodium falciparum.

Este medicamento se indica para:

• Profilaxis del paludismo por Plasmodium falciparum en adultos.

• Tratamiento del paludismo por Plasmodium falciparum.

Debido a que MALARONE es eficaz contra las especies P. falciparum, tanto de las sensibles como de las resistentes a medicamentos, se recomienda especialmente para la profilaxis y el tratamiento del paludismo por P. falciparum en zonas donde el patógeno pudiera ser resistente a otros antipalúdicos.

Se deben considerar las directrices oficiales y la información local sobre el predominio de la resistencia a antipalúdicos. Las directrices oficiales normalmente incluirán directrices de la OMS y de autoridades de salud pública.

FARMACOCINÉTICA: No se presentan interacciones farmacocinéticas entre la atovacuona y el proguanil a la dosis recomendada. En pruebas clínicas, las concentraciones mínimas de atovacuona, proguanil y cicloguanil en niños (con peso corporal de 11 a 40 kg) se hallaron dentro del rango observado en los adultos después de realizar un ajuste con respecto al peso corporal.

Absorción: La atovacuona es un compuesto altamente lipofílico y de escasa solubilidad acuosa.

La farmacocinética de la atovacuona es similar en sujetos sanos y en sujetos infectados con VIH. Aunque no se dispone de datos sobre la biodisponibilidad de atovacuona en sujetos sanos, la biodisponibilidad absoluta de una dosis simple de 750 mg de atovacuona en comprimidos, administrados con alimentos a sujetos infectados con VIH, es de 21% (IC de 90%: 17% a 27%).

La ingestión de grasas alimenticias con atovacuona, aumenta la tasa y grado de absorción, hecho que representa un aumento en el ABC de 2 a 3 veces y en la Cmáx de 5 veces en relación con su administración en estado de ayuno.

Se recomienda que los pacientes tomen los comprimidos de MALARONE acompañados con alimentos, o con alguna bebida preparada a base de leche (véase Dosis y Administración).

El proguanil clorhidrato se absorbe rápida y ampliamente, independientemente de la ingestión de alimentos.

Distribución: El volumen de distribución aparente de la atovacuona y el proguanil es una función del peso corporal.

La atovacuona tiene un alto grado de fijación a las proteínas plasmáticas (mayor a 99%), pero no logra desplazar a otros fármacos con alto grado de fijación a proteínas plasmáticas in vitro, por lo que es improbable que se presenten interacciones medicamentosas significativas por desplazamiento.

Después de la administración oral, el volumen de distribución de la atovacuona en niños y adultos es de aproximadamente 8.8 L/kg.

El proguanil se fija a las proteínas plasmáticas en un 75%. Después de la administración oral, el volumen de distribución del proguanil en adultos con peso corporal de 41 a 80 kg, es de 42 a 27 L/kg. El volumen de distribución es de aproximadamente 42 a 20 L/kg en niños con peso corporal de 11 a 40 kg.

En el plasma humano, la fijación de atovacuona no se ve afectada por la presencia de proguanil, ni viceversa.

Metabolismo: No hay indicios de que la atovacuona se metabolice; la atovacuona se excreta en la orina en forma insignificante, siendo predominantemente en las heces (más del 90%) donde el fármaco original se elimina en forma inalterada.

El proguanil clorhidrato se metaboliza parcialmente, excretándose en la orina en forma inalterada menos del 40%. Sus metabolitos, el cicloguanil y la 4 - clorofenilbiguanida, también se excretan en la orina.

Durante la administración de MALARONE a las dosis recomendadas, el estado metabólico del proguanil parece no tener consecuencias en el tratamiento o la profilaxis del paludismo.

Eliminación: La vida media de eliminación de la atovacuona es de aproximadamente 2 a 3 días en los adultos, y de 1 a 2 días en los niños.

La vida media de eliminación del proguanil y del cicloguanil es de 12 a 15 horas, aproximadamente, tanto en adultos como en niños.

La depuración oral de la atovacuona y del proguanil es una función del peso corporal.

Después de la administración oral, la depuración de la atovacuona en adultos y niños con 41 a 80 kg de peso corporal es de aproximadamente 0.16 a 0.05 L/h/kg. La depuración en los niños con 11 a 40 kg de peso corporal es de aproximadamente 0.21 a 0.06 L/h/kg.

Después de la administración oral, la depuración del proguanil en adultos con 41 a 80 kg de peso corporal es de 1.6 a 0.85 L/h/kg. La depuración en los niños con 11 a 40 kg de peso corporal es de aproximadamente 2.2 a 1.0 L/h/kg.

Farmacocinética en pacientes ancianos: No existe cambio alguno, que sea clínicamente significativo, en la tasa o grado promedio de absorción de atovacuona o proguanil entre los pacientes jóvenes y los ancianos. La disponibilidad sistémica del cicloguanil es más alta en los pacientes ancianos que en los jóvenes, pero no hay ningún cambio clínicamente significativo en su vida media de eliminación (véase Dosis y Administración).

Farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal: En aquellos pacientes con insuficiencia renal de grado leve a moderado, la depuración oral y/o los datos de ABC de la atovacuona, el proguanil y el cicloguanil, se encuentran dentro del rango de valores observados en los pacientes con función renal normal.

La Cmáx y el ABC de la atovacuona se ven reducidos en los pacientes con insuficiencia renal severa.

Las vidas medias de eliminación del proguanil y del cicloguanil se prolongan en aquellos pacientes con insuficiencia renal severa, con aumentos correspondientes en el ABC, dando como resultado una acumulación medicamentosa potencial con dosis repetidas (véanse Dosis y Administración y Advertencias y Precauciones).

Farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática de grado leve a moderado, no existe cambio alguno, que sea clínicamente significativo, en la exposición a la atovacuona cuando se comparan con sujetos sanos.

En los pacientes con insuficiencia hepática de grado leve a moderado, se observa un aumento en el ABC del proguanil sin que se presenten cambios en su vida media de eliminación, asimismo, hay una disminución en la Cmáx y el ABC del cicloguanil.

No se disponen de datos de pacientes con insuficiencia hepática severa (véase Dosis y Administración).

Datos Preclínicos de Seguridad

• Toxicidad por dosis repetidas: Los hallazgos de los estudios con dosis repetidas de MALARONE, se relacionaron completamente con el proguanil. Como el proguanil se ha utilizado ampliamente y con seguridad en el tratamiento y la profilaxis del paludismo, a dosis similares a las empleadas en el producto de dosis fijas MALARONE, estos hallazgos se consideran poco relevantes en cuanto a la situación clínica.

Mutagenicidad: Una amplia gama de pruebas sobre mutagenicidad ha mostrado que no hay indicios de que la atovacuona o el proguanil tengan actividad mutágena como agentes simples.

No se han llevado a cabo estudios de mutagenicidad con atovacuona en combinación con proguanil.

El cicloguanil, el metabolito activo del proguanil, también fue negativo en la prueba Ames, pero fue positivo en el ensayo de Linfoma de Ratón y en el ensayo de Micronúcleo de Ratón. Estos efectos positivos del cicloguanil (un antagonista dihidrofolato) se vieron reducidos o anulados en forma significativa con el suplemento de ácido fólico.

Carcinogenicidad: Los estudios de oncogenicidad, realizados con atovacuona sola en ratones, mostraron un aumento en la incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares. Estos hallazgos no se observaron en las ratas y, asimismo, las pruebas sobre mutagenicidad fueron negativas. Aparentemente estos hallazgos se deben a la sensibilidad inherente del ratón a la atovacuona, y no se consideran clínicamente relevantes.

Los estudios de oncogenicidad con proguanil solo no muestran indicios de carcinogenicidad en ratas y ratones.

FARMACODINAMIA

Grupo Farmacoterapéutico: Antipalúdicos

Código ATC: P01B B51

Modo de Acción: Los constituyentes de MALARONE, es decir, la atovacuona y el proguanil clorhidrato, interfieren con las dos distintas rutas implicadas en la biosíntesis de las pirimidinas requeridas para la replicación de ácido nucleico. El mecanismo de acción de la atovacuona contra el P. falciparum tiene lugar a través de la inhibición del transporte de electrones mitocondriales, a nivel del complejo citocromo bc1, y del colapso del potencial de la membrana mitocondrial. Uno de los mecanismos de acción del proguanil, a través de su metabolito cicloguanil, es la inhibición de la dihidrofolato reductasa, que interfiere en la síntesis de desoxitimidilato. El proguanil también presenta una actividad antipalúdica independiente de su metabolismo al cicloguanil. El proguanil, más no el cicloguanil, es capaz de potenciar la habilidad de la atovacuona para colapsar el potencial de la membrana mitocondrial en los parásitos que ocasionan el paludismo. Este último mecanismo puede explicar la sinergia observada al usar atovacuona y proguanil en combinación.

Microbiología: La atovacuona tiene una potente actividad contra las especies Plasmodium. (CI50 in vitro contra P. falciparum 0.23 a 1.43 nanogramos/mL).

La actividad antipalúdica del proguanil se ejerce a través de su metabolito primario cicloguanil (CI50 in vitro contra diversas cepas P. falciparum de 4 a 20 nanogramos/mL; parte de la actividad del proguanil y de otro metabolito, la 4-clorofenilbiguanida, se observa in vitro a 600-3000 nanogramos/mL).

En estudios in vitro de P. falciparum, se mostró que la combinación de atovacuona y proguanil era sinérgica. Esto también se demostró en estudios clínicos.

CONTRAINDICACIONES: MALARONE se contraindica en individuos con hipersensibilidad conocida a la atovacuona o al proguanil clorhidrato, o a cualquiera de los componentes de la formulación.

MALARONE se contraindica para la profilaxis del paludismo por P. falciparum en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina menor de 30 mL/min.).

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: No se ha establecido la seguridad de la atovacuona y del proguanil clorhidrato cuando se administran en forma concurrente durante el embarazo humano.

Estudios de toxicidad en la reproducción realizados en animales, no indicaron que existiera potencial teratógeno alguno, a dosis de atovacuona: proguanil clorhidrato de hasta 50:20 mg/kg/día en la rata, ó 100:40 mg/kg/día en el conejo. En los conejos que recibieron atovacuona sola a dosis de hasta 1200 mg/kg/día, se observó un aumento en la incidencia de reabsorciones y una disminución en el tamaño y peso de los fetos. Posiblemente estos efectos fueron secundarios a la toxicidad de la atovacuona en los animales maternos.

Sin embargo, como los estudios realizados en animales no siempre sirven para predecir la respuesta humana, el uso de MALARONE durante el embarazo sólo debe considerarse si el beneficio esperado para la madre sobrepasa el riesgo para el feto.

El componente proguanil de MALARONE actúa inhibiendo la dihidrofolato reductasa parasitaria. No se dispone de datos clínicos que indiquen que el suplemento de folato disminuye la eficacia del medicamento. Las mujeres en edad de procrear que reciben suplementos de folato para prevenir anomalías congénitas del tubo neural, pueden seguir tomando estos suplementos durante la terapia con MALARONE.

Lactancia: En un estudio realizado con ratas, las concentraciones de atovacuona en la leche representaron el 30% de las concentraciones de atovacuona presente en el plasma materno. Se desconoce si la atovacuona se excreta en la leche materna humana.

El proguanil se excreta en la leche materna humana en pequeñas cantidades.

No se recomienda que las madres que se encuentren recibiendo MALARONE amamanten a sus bebés.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y UTILIZAR MAQUINAS: No se han llevado a cabo estudios para investigar el efecto de MALARONE sobre la capacidad de conducir o la habilidad para operar maquinaria, pero de acuerdo con la farmacología de los componentes del medicamento, no se espera efecto perjudicial alguno sobre dichas actividades.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas se enlistan mas adelante clasificadas por órgano, sistema y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy común (>1/10), común (>1/100, <1/10), no común (>1/1,000, <1/100), raro (>1/10,000, <1/1,000), muy raro (<1/10,000). Las frecuencias muy común, común, y no común se obtuvieron de la información de los estudios clínicos. Y las raras y muy raras se derivaron de reportes espontáneos. Se aplicó la frecuencia “desconocida”para aquellas reacciones cuya frecuencia no pudo ser estimada de la información disponible.

MALARONE contiene atovacuona y proguanil clorhidrato, por tanto, al administrar MALARONE pueden esperarse aquellos efectos adversos asociados con cada uno de sus componentes. A las dosis empleadas tanto para el tratamiento como para la profilaxis del paludismo, los efectos adversos generalmente son de grado leve y de duración limitada. No hay indicios de toxicidad adicional resultante de la administración concurrente de atovacuona y proguanil.

Más adelante se proporciona un resumen de efectos adversos asociados con el uso de MALARONE, atovacuona o proguanil clorhidrato:

INCOMPATIBILIDADES: Ninguna conocida.

INTERACCIONES: El proguanil puede potenciar el efecto anticoagulante de la warfarina y otros anticoagulantes cumarínicos. El mecanismo para esta potencial interacción no se ha establecido. Se debe tener precaución cuando se inicie o suspenda la profilaxis o el tratamiento con atovacuona-proguanil en pacientes con tratamiento continuo con anticoagulantes cumarínicos.

El tratamiento concomitante con tetraciclina, metoclopramida, rifampicina y rifabutina se ha asociado con disminuciones significativas en las concentraciones plasmáticas de atovacuona (véase Advertencias y Precauciones).

La administración concomitante de atovacuona e indinavir da lugar a una disminución en la Cmín de indinavir (disminución del 23%; IC de 90%: 8 a 35%). Debido a la disminución en las concentraciones mínimas de indinavir, se debe tener precaución al prescribir atovacuona con este fármaco.

La atovacuona tiene un alto grado de fijación a las proteínas plasmáticas (mayor a 99%), pero no logra desplazar a otros fármacos con alto grado de fijación a proteínas plasmáticas in vitro, por lo que es improbable que se presenten interacciones medicamentosas significativas por desplazamiento.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: MALARONE no ha sido evaluado para el tratamiento del paludismo cerebral u otras manifestaciones severas de paludismo, con la inclusión de hiperparasitemia, edema pulmonar o insuficiencia renal.

La seguridad y la eficacia de MALARONE, para el tratamiento paludismo en pacientes pediátricos con peso corporal menor de 11 kg, no se han establecido.

Los comprimidos de MALARONE no son adecuados para la profilaxis del paludismo en niños con un peso corporal igual o menor a 40 Kg.

En el caso de infecciones recurrentes originadas por P. falciparum, o de un fracaso en la quimioprofilaxis, los pacientes deben recibir un esquizonticida sanguíneo diferente.

La recidiva parasitaria ocurrió comúnmente cuando se trató el paludismo por P. vivax solamente con MALARONE. Los viajeros que tienen una exposición severa a P. vivax o P. ovale, así como aquellos que desarrollan paludismo ocasionado por cualquiera de estos parásitos, requerirán un tratamiento adicional con algún fármaco, como la primaquina, que sea activo contra los hipnozoítos.

Las personas que toman MALARONE para la profilaxis o el tratamiento del paludismo, deben tomar una dosis repetida en caso de que presenten vómito dentro de 1 hora posterior a la dosificación. En caso de que presenten diarrea, se debe continuar con la dosificación normal. El grado de absorción de la atovacuona puede verse reducido en los pacientes que presentan diarrea o vómito, pero en pruebas clínicas realizadas con MALARONE para la profilaxis del paludismo, estos síntomas no se asociaron con reducción alguna en la eficacia del medicamento. Sin embargo, como ocurre con otros antipalúdicos, se debe indicar a los pacientes con diarrea o vómito que sigan cumpliendo con las medidas de protección personal (repelentes, mosquiteros).

Se debe considerar una terapia alternativa en aquellos pacientes con paludismo agudo que presentan diarrea o vómito. Si se usa MALARONE para el tratamiento del paludismo en estos pacientes, se debe vigilar de cerca la parasitemia.

Se debe vigilar de cerca la parasitemia en los pacientes que reciben terapia concurrente con metoclopramida o tetraciclina (véase Interacciones).

No se recomienda la administración concomitante de MALARONE y rifampicina o rifabutina (véase Interacciones).

En aquellos pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina menor de 30 mL/min.), se deben recomendar, siempre y cuando sea posible, medicamentos alternativos a MALARONE para el tratamiento del paludismo agudo por P. falciparum (véanse Dosis y Administración, Contraindicaciones y Farmacocinética).

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: La dosis diaria debe tomarse todos los días a la misma hora acompañada con alimentos o con alguna bebida preparada a base de leche.

En caso de presentar vómito hasta 1 hora después de la administración de la dosis, debe repetirse la dosis.

Profilaxis: La profilaxis debe iniciarse 1 ó 2 días antes de ingresar a la zona palúdica, y continuarse todos los días, por un periodo de hasta 7 días después de abandonar la zona.

• Dosis en Adultos: Un comprimido de MALARONE (250 mg de atovacuona/100 mg de proguanil clorhidrato) una vez al día.

Tratamiento:

• Dosis en Adultos: Cuatro comprimidos de MALARONE (dosis diaria total de 1g de atovacuona/400 mg de proguanil clorhidrato), administradas como una dosis simple, por tres días consecutivos.

• Dosis en Niños:

– 11-20 kg de peso corporal - Un comprimido de MALARONE , una vez al día, por tres días consecutivos.

– 21-30 kg de peso corporal - Dos comprimidos de MALARONE , administradas como una dosis simple, por tres días consecutivos.

– 31-40 kg de peso corporal - Tres comprimidos de MALARONE , administradas como una dosis simple, por tres días consecutivos.

– Más de 40 kg de peso corporal - Cuatro comprimidos de MALARONE, administradas como una dosis simple, por tres días consecutivos.

Dosis en Pacientes ancianos (Profilaxis y Tratamiento): Un estudio de farmacocinética indica que no es necesario realizar ajustes en las dosis de los pacientes ancianos (véase Farmacocinética).

Dosis en Pacientes con Insuficiencia Renal (Profilaxis y Tratamiento): Los estudios de farmacocinética indican que no es necesario realizar ajustes en las dosis de los pacientes con insuficiencia renal de grado leve a moderado. En aquellos pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina menor de 30 mL/min.), se recomienda utilizar, siempre y cuando sea posible, medicamentos alternativos a MALARONE para el tratamiento del paludismo agudo por P. falciparum (véanse Advertencias y Precauciones y Farmacocinética). Para la profilaxis del paludismo por P. falciparum en pacientes con insuficiencia renal severa, véase Contraindicaciones.

Dosis en Pacientes con Insuficiencia Hepática (Profilaxis y Tratamiento): Un estudio de farmacocinética indica que no es necesario realizar ajustes en las dosis de los pacientes con insuficiencia hepática de grado leve a moderado. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática severa (véase Farmacocinética).

INSTRUCCIONES PARA SU USO/MANEJO: Ninguna.

SOBREDOSIS: En los casos de una posible sobredosis, se debe proporcionar una terapia sintomática y de soporte, según sea adecuado.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL EMPAQUE: Empaques alveolados de PVC recubiertos con una película de papel aluminio.

PRESENTACIÓN DE VENTA

MALARONE comprimidos recubiertos 250 mg: Cada envase contiene 12 comprimidos.

GLAXOSMITHKLINE CHILE FARMACEUTICA LTDA.

Av. Andrés Bello 2687 - Piso 19 - Las Condes Teléfono: 382 9000 / Fax: 203 9092
Email: maria.p.yachan@gsk.com
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PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA: Comprimidos recubiertos. Comprimidos de color rosa y forma redonda biconvexa.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO: Almacenar a temperaturas menores de 30 ºC.

VIDA DE ANAQUEL: La fecha de caducidad se indica en el empaque.