COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO contiene: Telmisartan 40 y 80 mg Hidroclorotiazida 12.5 mg Excipientes: povidona, meglumina, hidróxido de sodio, sorbitol, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, óxido de hierro rojo, almidón glicolato de sodio, lactosa monohidrato, almidón de maíz

Cada COMPRIMIDO contiene:Telmisartan 80 mg Hidroclorotiazida 25 mg Excipientes: povidona, meglumina, hidróxido de sodio, sorbitol, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, óxido de hierro amarillo, almidón glicolato de sodio , lactosa monohidrato, almidón de maíz

INDICACIONES: Tratamiento de la hipertensión esencial [1-4].

Como combinación fija, MICARDIS PLUS se indica en aquellos pacientes en los que no se logra un adecuado control de la presión sanguínea con telmisartan o hidroclorotiazida solos [2-4].

FARMACOCINÉTICA: La administración concomitante de hidroclorotiazida y de telmisartan no tiene efecto sobre la farmacocinética de cada droga por separado [14].

Absorción:

• Telmisartan: Tras la administración oral la concentración máxima de telmisartan se alcanza a la 0.5 a 1,5 horas post dosis. La biodisponibilidad absoluta de telmisartan 40 mg y 160 mg fue de 42% y 58% respectivamente [47,48]. El alimento reduce levemente la biodisponibilidad de telmisartan con una reducción en el área bajo la curva (ABC) de cerca de 6% con dosis 40 mg y de 19% con 160 mg. A las 3 horas después de la administración las concentraciones plasmáticas son similares independiente si telmisartan fue tomado con o sin alimentos [49]. La pequeña reducción del ABC no se espera produzca una reducción en la eficacia terapéutica. La farmacocinética del telmisartan administrado vía oral es no lineal en los rangos de dosis entre 20 – 160 mg con aumentos en las concentraciones plasmáticas más que proporcionales (Cmax y ABC) con dosis crecientes [50]. Telmisartan no se acumula en forma significativa en el plasma tras administraciones repetidas.

• Hidroclorotiazida: Tras la administración oral de MICARDIS PLUS las concentraciones máximas de hidroclorotiazida se alcanzan aproximadamente 1-3 horas de administrada la dosis. Basado sobre la excreción renal acumulativa, la biodisponibilidad absoluta de hidroclorotiazida fue de alrededor de 60% [51,52].

Distribución:

• Telmisartan: Telmisartan se une en gran cantidad a proteínas plasmáticas (>99,5%) principalmente a albúmina y glicoproteína ácida alfa1 [53,54]. El volumen de distribución aparente para telmisartan es de cerca de 500 litros indicando unión adicional a los tejidos [55,56].

• Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida se une en 64% a las proteínas plasmáticas y su volumen de distribución aparente es de 0.8 +/- 0.3 l/kg [1].

Biotransformación y eliminación:

• Telmisartan: Tanto tras la administración vía intravenosa como oral de telmisartan radiomarcado con 14C la mayoría de la dosis (>97%) fue eliminada en las heces por excreción biliar. Sólo pequeñas cantidades se encuentran en la orina [59]. Telmisartan es metabolizado por conjugación para formar un acilglucurónido farmacológicamente inactivo [57]. El glucurónido es el único metabolito de la droga madre identificado en humanos [58].

Tras una dosis única de telmisartan radiomarcado con 14C, el glucurónido representa aproximadamente el 11% de la radioactividad medida en plasma [58]. Las isoenzimas del citocromo P450 no están involucradas en el metabolismo de telmisartan. El clearance plasmático total de telmisartan tras la administración oral es >1500 ml/min [55,56]. La vida media de eliminación terminal fue > 20 horas.

• Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida no es metabolizada en humanos y se excreta casi completamente en forma inalterada en la orina. Cerca del 60% de la dosis oral es eliminada como droga inalterada dentro de 48 horas. El clearance renal es de 250-300 ml/min. La vida media de eliminación terminal de hidroclorotiazida es de 10-15 horas [52].

Ancianos: La farmacocinética de telmisartan no difiere entre ancianos y aquellos menores de 65 años [60].

Sexo: Las concentraciones plasmáticas de telmisartan son generalmente 2-3 veces más altas en mujeres que en hombres [50]. En estudios clínicos, sin embargo, no se encontraron aumentos significativos en el control de la presión sanguínea ni en la incidencia de hipotensión ortostática en mujeres. No se requiere del ajuste de dosis. Hubo una tendencia hacia una mayor concentración plasmática de hidroclorotiazida en mujeres en comparación a los hombres. Esto no se considera de relevancia clínica [61,62].

Pacientes con alteración renal: La excreción renal no contribuye al clearance de telmisartan. Basado en la modesta experiencia en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (clearance de creatinina entre 30-60 ml/min, promedio alrededor de 50 ml/min) no es necesario el ajuste de dosis en pacientes con la función renal disminuida [63]. Telmisartan no es dializable. En pacientes con la función renal alterada, la tasa de eliminación de hidroclorotiazida está reducida. En un estudio típico en pacientes con un aclaramiento renal de creatinina promedio de 90 ml/min la vida media de eliminación de hidroclorotiazida aumentó. En pacientes anéfricos funcionales la vida media de eliminación es de 34 horas.

Pacientes con insuficiencia hepática: Los estudios de farmacocinética en pacientes con alteración hepática muestran un aumento en la biodisponibilidad absoluta de casi 100%. La vida media de eliminación no cambia en pacientes con alteración hepática [60].

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: MICARDIS PLUS es una combinación del antagonista de la angiotensina II telmisartan y el diurético tiazídico, hidroclorotiazida. La combinación de estas sustancias tiene un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión sanguínea en un mayor grado que cada uno de los componentes en forma separada. MICARDIS PLUS una vez al día produce una reducción efectiva y suave de la presión sanguínea en todos los rangos de dosis terapéuticas.

Telmisartan: Telmisartan es un antagonista de los receptores de angiotensina II (tipo AT1) oral y específico.[22] Telmisartan desplaza la angiotensina II con gran afinidad de su sitio de unión en los receptores AT1, que son responsables de las conocidas acciones de la angiotensina II. Telmisartan no exhibe ninguna actividad agonista parcial sobre el receptor AT1. Telmisartan se une en forma selectiva al receptor AT1 y la unión es de larga duración. Telmisartan no muestra afinidad por otros receptores incluyendo a los AT2 u otros receptores de AT menos caracterizados. El rol funcional de estos receptores no se conoce como tampoco el efecto por posible sobre estimulación por angiotensina II, cuyos niveles aumentan con telmisartan. Los niveles plasmáticos de aldosterona son disminuidos por telmisartan. Telmisartan no inhibe la renina plasmática humana ni bloquea los canales de calcio. Telmisartan no inhibe la enzima convertidora de angiotensina (kinasa II), la enzima que además degrada la bradiquinina. Por lo tanto, no se espera que potencie los efectos secundarios mediados por bradiquinina. En humanos, una dosis de 80 mg de telmisartan inhibe casi completamente el aumento de presión producido por la angiotensina II. El efecto inhibitorio se mantiene durante 24 horas y es medible aún hasta las 48 horas[23-26]. Después de la primera dosis de telmisartan, la actividad antihipertensiva gradualmente se hace evidente dentro de 3 horas. La reducción máxima de la presión sanguínea se alcanza generalmente 4 semanas de iniciado el tratamiento y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo [27]. El efecto antihipertensivo se mantiene constante durante las 24 horas después de la dosis, incluyendo las últimas 4 horas antes de la dosis siguiente, como lo demuestran las mediciones ambulatorias de la presión sanguínea. Esto se confirma por la relación valle/pico observada constantemente sobre 80% tras dosis de 40 y 80 mg de telmisartan en estudios controlados por placebo [27]. En pacientes con hipertensión, telmisartan reduce tanto la presión diastólica como sistólica sin afectar la frecuencia cardíaca. La eficacia antihipertensiva de telmisartan es comparable a la de compuestos representativos de otras clases de antihipertensivos [27] (demostrado en estudios clínicos que comparan telmisartan con amlodipino [28,29]. atenolol [30-32], enalaprila [9,33-37] hidroclorotiazida [38,39], losartan [40,41], lisinoprilo [42,43], ramipril [113,114] y valsartan [115]. Tras la interrupción abrupta del tratamiento con telmisartan, la presión sanguínea vuelve gradualmente a los valores pre-tratamiento en un período de varios días sin evidencia de hipertensión de rebote [27]. La incidencia de tos seca fue significativamente menor en los pacientes tratados con telmisartan que en aquellos con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, en estudios clínicos que compararon en forma directa ambos tratamientos antihipertensivos [44-46].

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. El mecanismo del efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos no se conoce completamente. Las tiazidas afectan los mecanismos tubulares renales de la reabsorción de electrolitos, directamente por aumento de la excreción de sodio y cloro en cantidades casi equivalentes. La acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática, aumenta la secreción de aldosterona con el consecuente aumento en la pérdida urinaria de potasio y bicarbonato y disminuye el potasio sérico. Se presume, que a través del bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona por parte de telmisartan se tiende a revertir la pérdida de potasio asociada a estos diuréticos. Con las hidroclorotiazidas el inicio de la diuresis ocurre a las 2 horas con su efecto máximo a las 4 horas en tanto que la acción persiste durante 6 – 12 horas. Los estudios epidemiológicos han demostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al ingrediente activo o a cualquier excipiente o a otras sustancias derivadas de la sulfonamida (HCTZ es una sustancia derivada de la sulfonamida).

• Segundo y tercer trimestre de embarazo y lactancia

• Colestasis y obstrucciones biliares

• Insuficiencia hepática severa

• Insuficiencia renal severa (clearance creatinina <30 ml/min)

• Hipocalemia e hipercalemia refractarias

En casos de alteraciones hereditarias que lo hagan intolerante a cualquier excipiente del producto, su uso está contraindicado (ver precauciones)

EMBARAZO Y LACTANCIA: No existe información adecuada con el uso de telmisartan en mujeres embarazadas. Los estudios pre-clínicos con telmisartan no indican efectos teratogénicos, pero han evidenciado fetotoxicidad. Por lo tanto y como medida preventiva, telmisartan de preferencia no debiera ser usado durante el primer trimestre de embarazo. Se debería cambiar a un tratamiento alternativo adecuado antes de un embarazo planificado. En el segundo y tercer trimestre las sustancias que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden producir daño incluso la muerte en el feto en desarrollo; por lo tanto, telmisartan está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre de embarazo. De diagnosticarse un embarazo, telmisartan debe ser discontinuado lo antes posible.

Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y son detectables en la sangre del cordón umbilical. Pueden producir alteraciones de los electrolitos fetales y posiblemente otras reacciones que se presentan en los adultos. Se han reportado casos de trombocitopenia neonatal como también casos de ictericia fetal o neonatal en madres en tratamiento con tiazidas.

MICARDIS PLUS está contraindicado durante la lactancia dado a que no se sabe si pasa o no a la leche materna. Estudios en animales han evidenciado la presencia de telmisartan en leche [116]. Las tiazidas pasan a la leche materna e inhiben la lactancia.

EFECTOS SOBRE LA HABILIDAD DE CONDUCIR Y OPERAR MAQUINARIAS: No se han realizado estudios sobre la habilidad de conducir o de operar maquinarias. Sin embargo, al conducir u operar maquinarias se debe tener en mente que ocasionalmente pueden presentarse mareos y cansancio durante el tratamiento antihipertensivo.

EFECTOS SECUNDARIOS [7, 20, 21,105, 110]: En general la incidencia de eventos adversos reportados con MICARDIS PLUS fue comparable a aquellos reportados con telmisartan solo en estudios randomizados controlados que incluyeron 1471 pacientes: 835 con hidroclorotiazida + telmisartan y 636 recibiendo telmisartan sólo. No se observó relación entre efectos secundarios y dosis y no muestra correlación con sexo, edad o raza de los pacientes.

Los eventos adversos observados durante los estudios clínicos con telmisartan e hidroclorotiazida se observan abajo por grupo de órgano. Las reacciones adversas no observadas en estudios clínicos con MICARDIS PLUS pero esperados basados en la experiencia con telmisartan o HCTZ solos han sido incluidos y se detallan más abajo en secciones separadas:

• Eventos reportados en estudios clínicos: Aumento de creatinina, aumento en enzimas hepáticas, aumento de creatinfosfokinasa sérica,aumento de ácido úrico.

• Alteraciones cardíacas: Arritmias y taquicardia

• Sistema nervioso: Síncope/desmayo, mareos, parestesia, alteraciones del sueño, insomnio

• Alteraciones oculares Visión anormal, visión borrosa transitoria

• Alteraciones de oído: Vértigo

• Respiratorio, torácico, mediastino: distress respiratorio, incluyendo neumonitis y edema pulmonar, disnea

• Alteraciones gastrointesinales: diarrea, sequedad bucal, flatulencia, dolor abdominal, constipación, dispesia, vómitos, gastritis

• Alteraciones hepatobiliares. Alteración hepática

• Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo: edema angioneurotico, eritema, prurito, rash, aumento de sudoración, urticaria

• Alteraciones musculoesqueléticas: dolor de espalda, espasmos musculares, mialgia, artralgia, dolor de piernas, y calambres

• Alteraciones metabolismo y nutricionales: hipokalemia, hiponatremia, hiperuricemia Infecciones: Bronquitis, faringitis, sinusitis

• Alteraciones vasculares: hipotensión (incluyendo hipotensión ortostática)

• Alteraciones generales: dolor de pecho, resfríos dolor

• Alteraciones sistema reproductivo: Impotencia

• Alteraciones psiquiátricas: Ansiedad, depresión

Telmisartan: Eventos adicionales que se reportaron durante la monoterapia con telmisartan

• Infecciones: Infecciones respiratorias del tracto superior, infecciones del tracto urinario, (incluyendo cistitis)

• Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: Anemia, trombocitopenia, Eosinofilia,

• Alteraciones nutricionales y metabólicas: Hipercalemia

• Alteraciones Cardíacas: Bradicardia, taquicardia, arritmias cardiacas

• Alteraciones Gastrointestinales: malestar estomacal

• Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos: Excema

• Alteraciones musculoesqueléticas, de tejido conectivo y hueso: Artrosis, tendinitis, debilidad

• Alteraciones renales y urinarias: Disfunción renal, incluyendo insuficiencia renal aguda (ver precauciones)

• Alteraciones generales y del sitio de administración: Falta de eficacia

• Investigaciones: Disminución de hemoglobina

Hidroclorotiazida: Eventos adicionales que se reportaron durante la monoterapia con HCTZ

• Infecciones: Sialadenitis

• Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: Anemia aplástica, anemia hemolítica, depresión medular, leucpenia, neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia.

• Alteraciones sistema inmune: Reacciones anafilácticas, alergia

• Alteraciones Endocrinas: Descontrol de diabetes

• Alteraciones metabolismo y nutrición: produce o acelera deplesión de volumen, desequilibrio electrolítico, anorexia, pérdida de apetito, hiperglicemia, hipercolesterolemia

• Alteraciones Psiquiátricas: Intranquilidad

• Alteraciones oculares: Xantopsia

• Alteraciones vasculares: Vasculitis necrotizante

• Alteraciones gastrointestinales: pancreatitis, malestar estomacal

• Alteraciones hepato-biliares: Ictericia (hepatocelular o colestásica)

• Alteraciones de piel y tejido sub-cutáneo: Necrólisis epidermal tóxica, reacciones tipo lupus eritematoso cutáneo, vasculitis cutánea, reacciones de fotosensibilidad, reactivación de lupus eritematoso cutáneo.

• Alteraciones musculoesqueléticas, de tejido conectivo y hueso: Debilidad

• Alteraciones renales y urinarias: Nefritis intersticial, disfunción renal, glicosuria

• Alteraciones generales y del sitio de administración: Fiebre

• Investigaciones: Aumento de triglicéridos

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Adultos: MICARDIS PLUS debería administrase 1 vez al día. La dosis de telmisartan puede ser aumentada antes de cambiar a MICARDIS PLUS. Se puede considerar el cambio directo desde la monoterapia a la combinación.

• MICARDIS PLUS 40/12.5 mg puede ser administrado en aquellos pacientes en los que la presión sanguínea no ha sido controlada adecuadamente por MICARDIS 40 mg o hidroclorotiazida

• MICARDIS PLUS 80/12.5 mg puede ser administrado en aquellos pacientes en los que la presión sanguínea no ha sido controlada adecuadamente por MICARDIS 80 mg o con MICARDIS PLUS 40mg/12,5 mg.

• MICARDIS PLUS 80/25mg puede ser administrado en pacientes cuya presión sanguínea no ha sido controlada por MICARDIS PLUS 80/12,5 mg o en aquellos estabilizados previamente con telmisartan e hidroclorotiazida en forma separada.

El efecto antihipertensivo máximo generalmente se alcanza con MICARDIS PLUS 4-8 semanas de iniciado el tratamiento. De ser necesario, MICARDIS PLUS puede ser administrado con otro antihipertensivo.

En pacientes con hipertensión severa el tratamiento con telmisartan a dosis de hasta 160 mg solo o combinado con HCTZ 12,5 mg ha sido efectivo y bien tolerado [5].

MICARDIS PLUS puede ser tomado con o sin alimentos [6].

• Alteración renal: Debido al contenido de hidroclorotiazida (HCTZ), MICARDIS PLUS no debe ser usado en pacientes con alteración renal severa (clearance de creatinina <30 ml/min). En estos pacientes se prefiere los diuréticos de asa y no los tiazídicos. La experiencia en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada es modesta pero no ha evidenciado eventos adversos renales y no se considera necesario un ajuste de dosis. Se recomienda el monitoreo periódico de la función renal.[7,8].

• Alteración hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, la dosis no debería exceder MICARDIS PLUS 40/12.5 mg una vez al día. MICARDIS PLUS no está indicado en pacientes con insuficiencia hepática severa. Las tiazidas deben ser usadas con precaución en pacientes con la función hepática alterada [7,8].

Ancianos: No se requiere de ajuste de dosis [8,9].

Niños y adolescentes: La seguridad y eficacia de MICARDIS PLUS no ha sido establecida hasta el momento en niños y adolescentes hasta 18 años.

SOBREDOSIS: Existe información limitada relacionada a la sobredosificación con MICARDIS PLUS en humanos [112] Las manifestaciones más importantes de sobredosis con telmisartan son hipotensión y taquicardia; también puede ocurrir bradicardia. La sobredosificación con hidroclorotiazida se asocia a deplesión electrolítica (hipokalemia, hipocloremia) y deshidratación resultado de la excesiva diuresis. Los signos y síntomas más comunes de sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipokalemia puede llevar a espasmos musculares y/o a acentuar arritmias cardíacas asociadas al uso concomitante de digitálicos o de ciertas drogas antiarritmicas.

Existe información limitada acerca del tratamiento de la sobredosificación con MICARDIS PLUS. El paciente debe ser monitoreado y el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo. El manejo depende del tiempo de ocurrida la ingestión y de la severidad de los síntomas. Dentro de las medidas que se sugieren se incluye la inducción de emesis y/o lavado gástrico. El carbón activado puede ser de utilidad en el tratamiento de una sobredosis. Se debe monitorear frecuentemente los niveles de electrolitos séricos y de creatinina. De ocurrir hipotensión, el paciente de ponerse en posición supina y se le debe administrar sales y restaurar el volumen en forma inmediata. Telmisartan no es eliminado por hemodiálisis. Tampoco se ha establecido el grado de eliminación por diálisis de hidroclorotiazida.

TOXICOLOGÍA: En los estudios de seguridad pre-clínicos, realizados con la coadministración de telmisartan e hidroclorotiazida en ratas y perros normotensos, la exposición a dosis comparables a las del rango clínico terapéutico no produjeron hallazgos adicionales que no hayan sido observados previamente con cada sustancia por separado. No hubo hallazgos toxicológicos de relevancia para el uso terapéutico en humanos [64]. Los hallazgos toxicológicos de amplio conocimiento a partir de estudios pre-clínicos con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y de los antagonistas de receptores de la angiotensina II son: reducción de los parámetros de glóbulos rojos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito), cambios en la hemodinámica renal (aumento de nitrógeno ureico y creatinina sanguíneas) [65-72], aumento de la actividad de la renina plasmática, hipertrofia e hiperplasia de las células del aparato yuxtaglomerular [84-95] y lesiones en la mucosa gástrica [65-72]. Las lesiones en la mucosa gástrica se pueden prevenir y atenuar con suplementos salinos orales y agrupando a los animales [73-83]. En perros, se observó dilatación y atrofia del túbulo renal. Estos hallazgos son considerados debido a la acción farmacológica de telmisartan.

Telmisartan no mostró evidencia de mutagenicidad [96-100] ni actividad clastogénica relevante en los estudios in vitro. No hubo evidencia de carcinogenicidad en ratones y ratas [101,102].

Estudios con hidroclorotiazida han demostrado evidencia ambigua con relación a los efectos genotóxicos o carcinogénicos en algunos modelos experimentales. Sin embargo, la extensa experiencia en humanos con hidroclorotiazida ha fallado en demostrar una asociación entre su uso y un aumento en neoplasmas.

No existe evidencia de potencial teratogénico o embriotóxico para telmisartan ni para hidroclorotiazida administrados por separado o en combinación [103]. Sin embargo, estudios en animales indican algún potencial azaroso en el desarrollo postnatal de las crías: menor peso corporal, retardo en la apertura de ojos y mayor mortalidad [104].

DISPONIBILIDAD

Estuches con 28 comprimidos de 40/12,5 mg ó 80/12.5 mg

Estuches con 28 comprimidos de 80/25mg.

Mantener dentro del estuche y lejos del alcance de los niños.

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