COMPOSICIÓN

MOVIGIL 100 mg

Cada COMPRIMIDO contiene: Modafinilo 100 mg Excipientes c.s.

MOVIGIL 200 mg

Cada COMPRIMIDO contiene: Modafinilo 200 mg Excipientes c.s.

INDICACIONES: Pacientes con excesiva somnolencia diurna asociada con narcolepsia.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS: El mecanismo de acción preciso por el cual el modafinilo promueve el despertar permanece desconocido. El modafinilo mejora el estado de alerta en forma similar a los agentes simpaticomiméticos incluyendo las anfetaminas y el metilfenidato, si bien su perfil farmacológico no es idéntico al de las aminas simpaticomiméticas. A concentraciones farmacológicamente activas, el modafinilo no se une a los principales receptores involucrados en la regulación del estado de sueño y vigilia, incluyendo aquellos para noradrenalina, serotonina, dopamina, GABA, adenosina, H3, melatonina o benzodiazepinas. El modafinilo tampoco inhibe la actividad de la MAO B o de las fosfodiesterasas II-V. El modafinilo no constituye un agonista directo o indirecto del receptor dopaminérgico y es inactivo en varios modelos preclínicos empleados para detectar una mejoría en la neurotransmisión dopaminérgica. In vitro, el modafinilo se une al sitio de recaptación de la dopamina y aumenta la dopamina extracelular pero no aumenta la liberación de dopamina. En un modelo preclínico, el despertar inducido por anfetamina, pero no por modafinilo, fue antagonizado por el antagonista de los receptores dopaminérgicos haloperidol. El modafinilo tampoco parece actuar como un agonista directo o indirecto del receptor adrenérgico alfa 1. Si bien el despertar inducido por modafinilo puede ser atenuado por el prazosín (un antagonista de los receptores adrenérgicos alfa 1), no mostró actividad en ensayos realizados para medir respuesta a agonistas a adrenérgicos. A diferencia de los agentes simpaticomiméticos, el modafinilo no reduce la cataplexia en perros narcolépticos y posee mínimo efecto sobre los parámetros hemodinámicos y cardiovasculares. En el gato, el modafinilo a dosis inductoras del despertar produce una activación neuronal selectiva y prominente en distintas regiones del cerebro. La relación entre estos hallazgos en gatos y los efectos del modafinilo en humanos permanece desconocida. Ambos enantiómeros ópticos de modafinilo (l- y d-enantiómero) poseen acciones farmacológicas similares en animales. Los 2 metabolitos mayores del modafinilo, el modafinilo ácido y el modafinilo sulfona, no parecen contribuir con las propiedades activantes del modafinilo.

FARMACOCINÉTICA: El modafinilo es un compuesto racémico, cuyos enantiómeros tienen diferentes farmacocinéticas (ej., la vida media del isómero L es aproximadamente 3 veces mayor que la del isómero D en humanos). Los enantiómeros no se interconvierten. En estado estacionario la exposición total al isómero L es aproximadamente 3 veces la del isómero D. La concentración mínima de modafinilo circulante después de una dosis única diaria consiste en un 90% del isómero L y 10% del isómero D. La vida media efectiva de eliminación luego de múltiples dosis es de alrededor de 15 horas. Los enantiómeros del modafinilo poseen cinética lineal luego de dosis múltiples de 200 a 600 mg/día en una toma diaria en voluntarios sanos. El estado aparente de equilibrio del modafinilo total y del L-modafinilo se alcanza en 2 a 4 días.

Absorción y distribución: La absorción de los comprimidos de modafinilo es rápida, produciéndose las concentraciones plasmáticas máximas entre las 2 y 4 horas. La biodisponibilidad de los comprimidos de modafinilo es aproximadamente igual a la de una suspensión acuosa. La biodisponibilidad oral absoluta no ha sido determinada debido a la insolubilidad acuosa del modafinilo (menor a 1 mg/ml), lo cual impide su administración por vía endovenosa. Los alimentos no poseen efecto sobre la biodisponibilidad del modafinilo, pero su absorción puede verse retrasada en aproximadamente una hora si es tomado junto con las comidas. El modafinilo tiene buena distribución en los tejidos corporales con un volumen aparente de distribución (~0,9 l/kg) mayor que el volumen total de agua corporal (0,6 l/kg). En plasma humano, in vitro, el modafinilo se une moderadamente a las proteínas plasmáticas (~60%, principalmente a la albúmina). A concentraciones séricas obtenidas en el estado de equilibrio luego de dosis de 200 mg/día, el modafinilo no modificó la unión a proteínas de la warfarina, diazepam ni propranolol. Aún a mayores concentraciones (1000 mM; mayor a 25 veces la Cmax con 400 mg/día en estado estacionario), el modafinilo no mostró efecto sobre la unión de la warfarina. El modafinilo ácido a concentraciones mayores a 500 mM disminuye la ligadura proteica de la warfarina, pero estas concentraciones son más de 35 veces mayores a aquellas que se alcanzan terapéuticamente.

Metabolismo y eliminación: La principal vía de eliminación es el metabolismo (alrededor del 90%) principalmente hepático, con la subsiguiente eliminación renal de los metabolitos. La alcalinización de la orina no tiene efectos sobre la eliminación del modafinilo. La metabolización del modafinilo se produce mediante desaminación oxidativa, S-oxidación, hidroxilación del anillo aromático y conjugación con ácido glucurónico. Menos del 10% de la dosis administrada se excreta como droga madre. En un estudio clínico en el que se usó modafinilo marcado radioactivamente, el 81% de la dosis radiomarcada se recuperó en los 11 días siguientes a la administración, predominantemente en orina (80% vs 1% en heces). La principal fracción recuperada en orina fue modafinilo ácido, pero se detectaron al menos otros 6 metabolitos en concentraciones menores. Sólo dos metabolitos alcanzaron concentraciones apreciables en plasma (modafinilo ácido y modafinilo sulfona). En ensayos preclínicos, el modafinilo ácido, el modafinilo sulfona, 2-[(difenilmetil)sulfonil]ácido acético y el 4-hidroxi modafinilo resultaron inactivos o no parecieron mediar los efectos despertadores del modafinilo. En humanos, el modafinilo mostró un posible efecto inductor de su propio metabolismo luego de la administración crónica de dosis iguales o mayores a 400 mg/día. La inducción de las enzimas metabolizadoras hepáticas, principalmente CYP450 3A4, también ha sido observada luego de la incubación de cultivos primarios de hepatocitos humanos con modafinilo.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la droga o a cualquiera de sus componentes.

EFECTOS SECUNDARIOS: La mayoría de los efectos adversos fueron leves o moderados. Con una prevalencia igual o mayor del 5% se observó: cefalea, náuseas, nerviosismo, ansiedad, insomnio, depresión.

INTERACCIONES: Tener precaución al emplear IMAO, dado que no hay estudios. La coadministración de potentes inductores del CYP3A4 (por ejemplo carbamazepina, fenobarbital, rifampicina) o inhibidores de éste (ketoconazol, itraconazol) puede afectar los niveles de modafinilo debido a la participación de la enzima en su metabolización. Modafinilo induce CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4, por lo que se podría producir una disminución de los niveles plasmáticos de drogas como ciclosporina, anticonceptivos esteroides y, en menor grado, teofilina. Warfarina y fenitoína, son sustratos del CYP2C9, que es inhibido por modafinilo, por lo que pueden aumentar los niveles plasmáticos de estas drogas haciendo necesaria una disminución de dosis. Como modafinilo inhibe el CYP2C19, los fármacos que son extensamente eliminados por él, tales como el diazepam, propanolol, fenitoína o S-mefenitoína, ven prolongada su eliminación por lo que puede ser necesario una reducción de dosis. En aquellos pacientes tratados con tricíclicos y que tienen déficit del CYP2D6 (por ejemplo los metabolizadores pobres de debrisoquina; 7 a 10% de la población caucásica), el metabolismo vía el CYP2C19 puede estar sustancialmente incrementado. Por lo tanto, el modafinilo puede causar un aumento de los niveles de tricíclicos en este subgrupo de pacientes. Se hace necesaria una reducción de la dosis de antidepresivos tricíclicos en tales pacientes. SOBREDOSIS Se comunicaron un total de 151 ingestas de 1000 mg o más (5 veces la máxima dosis diaria de 200 mg), en 32 individuos. En 2 casos de sobredosis con 4500 mg y de 4000 mg, los efectos adversos observados fueron limitados y no generaron compromiso de vida, recuperándose los pacientes al día siguiente. Estos incluyeron excitación o agitación, insomnio, y un leve a moderado aumento de los parámetros hemodinámicos. En ninguno de los casos o en otras instancias de dosis superiores a 1000 mg/día, incluyendo una experiencia con dosis de hasta 1200 mg/día durante 21 días consecutivos, se presentó algún efecto adverso inesperado o algún tipo de toxicidad específica de órgano. Otros efectos adversos a altas dosis incluyeron: ansiedad, irritabilidad, agresividad, confusión, nerviosismo, temblor, palpitaciones, trastornos del sueño, náuseas, diarrea y disminución del tiempo de protrombina. En un caso de múltiples ingestas diarias de 600, se observaron ideas delirantes paranoides y alucinaciones auditivas, con reversión del cuadro 36 horas después de discontinuar la droga. No se conoce ningún antídoto específico para casos de sobredosis. Por lo tanto, tales casos deberán manejarse con medidas primarias de soporte y deberá efectuarse un monitoreo cardiovascular. El empleo de vómito inducido o lavado gástrico debe contemplarse, siempre que no existan circunstancias que los contraindiquen. No existe información que sugiera la utilidad de la diálisis o de la acidificación o alcalinización de la orina para aumentar la eliminación del modafinilo.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Evitar su empleo en pacientes con cardiopatía coronaria (angor, IAM), arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca, antecedentes psicóticos o de alcoholismo. No se ha establecido su eficacia y seguridad en pacientes añosos o en menores de 18 años. No se ha demostrado que modafinilo produzca deterioro funcional, pero como todo medicamento que afecta el SNC se deberá advertir a los pacientes que manejen vehículos o maquinarias potencialmente riesgosas que el modafinilo podría afectar su nivel de reflejos, de vigilancia o de habilidad motora. No hay experiencia con pacientes hipertensos, razón por la que se aconseja efectuar controles periódicos de los valores tensionales sistólicos y diastólicos. Se deberá evitar la ingestión de bebidas alcohólicas por no haber datos. La eficacia de los anticonceptivos esteroides puede verse reducida durante el tratamiento con modafinilo y hasta un mes después de finalizado. Se aconseja indicar a las pacientes algún método anticonceptivo alternativo.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: 200 mg/día, administrada en una toma única por la mañana. Dosis superiores a 200 mg no parecen ofrecer un beneficio adicional. No se debe superar bajo ninguna circunstancia los 400 mg/día. En pacientes con severo deterioro hepático, deberá reducirse la dosis de modafinilo a la mitad. No existe información suficiente sobre la inocuidad del fármaco en pacientes con severo deterioro renal. En pacientes ancianos, la eliminación del modafinilo y sus metabolitos puede estar reducida, por lo cual es conveniente emplear dosis menores (100 mg).

PRESENTACIONES

Envase 100 mg x 30 comprimidos

Envase 200 mg.x 30 comprimidos

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