COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO CON RECUBRIMIENTO contiene: Ácido Valproico 250 mg (como Divalproato ácido de Sodio).

Cada COMPRIMIDO CON RECUBRIMIENTO contiene: Ácido Valproico 500 mg (como Divalproato ácido de Sodio). Envase con 20 comprimidos.

INDICACIONES Y USO: Tratamiento de crisis epilépticas generalizadas convulsivas y no convulsivas, tratamiento de segunda elección de crisis parciales-complejas. El Divalproato ácido de Sodio está indicado para ser usado, solo o asociado, en el tratamiento de las convulsiones de ausencia simples (Petit Mal) y en las crisis de ausencia complejas. Como terapia adjunta en pacientes con múltiples tipos de convulsiones, incluyendo las crisis de ausencia. Tratamiento de epilepsias tónico-clónicas, tratamiento y profilaxis de episodios maníacos (alteraciones bipolares). El uso en la profilaxis de la migraña es controversial al no haber evidencia respecto a su seguridad y eficacia, por lo que deben considerarse otras alternativas antes de decidir su uso.

Uso pediátrico: La experiencia clínica indica que los niños menores de 2 años tienen riesgo considerablemente alto de desarrollar hepatotoxicidad fatal.

FARMACOCINÉTICA: Una vez liberado desde el comprimido, el Divalproato ácido de Sodio tiene una absorción rápida en el tracto gastrointestinal, la que se retrasa ligeramente cuando se ingiere en forma conjunta con los alimentos. En concentraciones séricas terapéuticas por encima de 50 mcg/ml la unión a proteínas es de un 90% y en la medida que aumenta la concentración, la fracción libre se hace mayor incrementando su concentración en el cerebro. Su metabolismo es fundamentalmente hepático. La vida media es muy variable, con un rango de 6 a 16 horas, y las concentraciones séricas terapéuticas varían de 50 mcg/ml a 100 mcg/ml. Se elimina por vía renal principalmente, conjugado como glucurónido y en pequeñas cantidades por las heces y el aire espirado. Atraviesa la barrera placentaria y se excreta en un 1 a 10% en la leche materna.

FARMACOLOGÍA: El Divalproato ácido de Sodio es un agente antiepiléptico que en su paso por el tracto gastrointestinal se disocia a valproato, presentando por lo tanto la misma actividad farmacológica del ácido valproico. No se conoce con exactitud su mecanismo de acción pero su efecto está relacionado con un aumento directo o secundario de las concentraciones del neurotransmisor inhibidor GABA (ácido gamma aminobutírico), causado posiblemente por una disminución de su metabolismo o por una disminución de su recaptación por el tejido cerebral. También se postula que actúa en los receptores post-sinápticos emulando o aumentando la acción inhibitoria del GABA. La ventaja de la administración del Divalproato ácido de Sodio con respecto a las de ácido valproico o valproato de sodio, es la de ser mejor tolerado por los pacientes debido a sus menores efectos gastrointestinales.

CONTRAINDICACIONES: Primer trimestre de embarazo, salvo estricta necesidad. El Divalproato ácido de Sodio no debe ser administrado a pacientes con alguna enfermedad hepática o con una disfunción significativa de la actividad del hígado. No se debe administrar en pacientes con hipersensibilidad comprobada al ácido valproico o sus sales.

REACCIONES ADVERSAS: Debido a que el ácido valproico y sus derivados como el Divalproato ácido de Sodio han sido usualmente utilizados con otros fármacos antiepilépticos, no es posible, en la mayoría de los casos, determinar si las siguientes reacciones adversas pueden ser atribuidas al fármaco solo o a la combinación de varios. Efectos gastrointestinales: Los informes de efectos secundarios más comunes al inicio del tratamiento son: náuseas, vómito dispepsia. Estos efectos son usualmente pasajeros y raramente requieren discontinuar la terapia. Se han reportado diarreas, dolor abdominal y estreñimiento. También se ha reportado anorexia con pérdida de peso y un aumento del apetito con incremento del peso. La administración en comprimidos con recubrimiento entérico puede reducir los efectos secundarios gastrointestinales. Efectos en el Sistema Nervioso Central: se han informado algunos efectos sedantes en pacientes que reciben este fármaco solo, pero se producen más a menudo en pacientes que reciben una terapia combinada. La somnolencia usualmente desaparece al reducir la medicación antiepiléptica combinada. Se han reportado también temblores que pueden estar relacionados con la dosis. Muy rara vez se ha informado de ataxia, dolor de cabeza, nistagmus, diplopia, asterixis, manchas en los párpados, disartria, desvanecimiento y descoordinación. Casos de coma se han informado en pacientes que reciben este fármaco solo o en conjunto con fenobarbital. Efectos dermatológicos: En algunos individuos se ha observado un aumento transitorio en la pérdida del cabello. Raramente se ha observado erupción cutánea y eritema multiforme. Efectos hematológicos: Se ha observado trombocitopenia. Este fármaco inhibe la fase secundaria de la agregación de las plaquetas. Esto se puede reflejar en la alteración del tiempo de sangría. Se han informado también petequias, formación de hematomas y hemorragias. Se ha reportado además leucopenia, eosinofilia, anemia y supresión de la médula ósea. Efectos hepáticos: Se han reportado muertes asociadas a falla hepática severa, la mayoría de las veces durante los 6 primeros meses de tratamiento y más frecuentemente en los niños. Son frecuentes elevaciones menores de las transaminasas y LDH y parecen estar relacionadas con la dosis. Ocasionalmente los resultados de las pruebas de laboratorio incluyen aumento plasmático de la bilirrubina hepática. Estos resultados pueden, potencialmente, reflejar una hepatotoxicidad seria. Efectos metabólicos y endocrinos: Se ha observado hiperamonemia, hiperglicemia, hiponatremia y secreción inadecuada de hormona antidiurética. También se han descrito dismenorrea, amenorrea, vaginitis, metrorragia o hemorragia vaginal, crecimiento de mamas y galactorrea. Otros: Edema en las extremidades, debilidad muscular, trastornos musculares, depresión, pancreatitis aguda.

INTERACCIONES CON OTRAS DROGAS: El Ácido Valproico puede potenciar la actividad depresora del alcohol en el Sistema Nervioso Central. Su administración conjunta con fármacos que poseen un alto grado de enlace proteico (por ej.: aspirina, carbamazepina y dicumarol) puede resultar en una alteración de los niveles plasmáticos del fármaco. Existe evidencia que muestra que puede causar un aumento en los niveles séricos de fenobarbital, disminuyendo el clearance no renal. Este fenómeno puede resultar en una depresión severa del Sistema Nervioso Central. En todos los pacientes que reciben una terapia conjunta con barbitúricos deben ser evaluados los niveles plasmáticos del barbitúrico y de acuerdo a los resultados disminuir la dosis de éste. La primidona es metabolizada a un barbiturato y por lo tanto, puede ocurrir una interacción similar o idéntica a la descrita. Al usar en conjunto con fenitoína, ha habido informes de eliminación de las convulsiones, y mejoría del estado epiléptico. La mayoría de los informes han hecho notar una disminución en la concentración total de fenitoína en el plasma. La dosis de fenitoína debe ser ajustada de acuerdo a la situación clínica individual. El uso conjunto con clonazepam, puede producir un status de ausencia. En los pacientes que reciben Divalproato ácido de Sodio y etosuximida, especialmente junto con otros fármacos anticonvulsivantes, se deben monitorear los niveles sanguíneos para observar si se producen alteraciones en las concentraciones plasmáticas de ambas drogas. Se recomienda tener precaución cuando se administra con fármacos que afectan la coagulación, como aspirina, warfarina, etc., ya que el valproato induce hipoprotrombinemia. Lamotrigina: El Valproato aumenta la vida media de lamotrigina de 26 a 70 horas, por lo que la dosis de esta última debe ser ajustada.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

Embarazo: El Valproato atraviesa la placenta y ha mostrado ser teratogénico. En mujeres embarazadas o con probabilidades de embarazarse sólo debe usarse en estricta necesidad y cuando el medicamento es esencial en el manejo de la crisis. Los anticonvulsivantes no deben ser discontinuados en embarazadas en las cuales estas drogas se administran para prevenir crisis mayores, debido a la posibilidad de precipitar su status epiléptico con hipoxia y riesgo para la vida.

Lactancia: Este fármaco es excretado en la leche materna en concentraciones entre 1 a 10% en relación al suero. Debido a que se desconocen los efectos de este hecho en niños que son amamantados, se deberá tener precaución al administrar este medicamento a mujeres en período de lactancia. Existe evidencia de que el uso de Divalproato ácido de Sodio puede originar algunas alteraciones hepáticas que pueden ser desde leves a severas e incluso fatales. Estos incidentes han ocurrido usualmente durante los primeros 6 meses de tratamiento. Una hepatotoxicidad seria o fatal puede ser precedida por síntomas no específicos, tales como: pérdida del control de las convulsiones, malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómito. Los pacientes deben ser evaluados por si presentan alguno de estos síntomas. Las pruebas de la función del hígado deben ser realizadas antes de la terapia y después, a intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros 6 meses. Los médicos no sólo deben tomar en cuenta las pruebas bioquímicas, ya que éstas pueden no ser anormales en todos los casos, por lo que se debe también considerar los resultados de una cuidadosa historia médica y los exámenes físicos. Pueden ser de mayor riesgo los pacientes con terapias múltiples de anticonvulsivantes, los niños, aquellos individuos con desórdenes metabólicos congénitos, aquellos con convulsiones severas acompañadas con letargo mental y aquellos con alteraciones orgánicas del cerebro. En individuos mayores de 2 años, la experiencia clínica indica que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye. El fármaco debe ser discontinuado inmediatamente en presencia de una disfunción hepática significativa, sospechosa o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática progresa a pesar de la discontinuación de la droga. La frecuencia de los efectos adversos (particularmente el incremento de las enzimas hepáticas) puede estar relacionada con la dosis. El beneficio del control de las convulsiones, mediante un aumento de la dosis, debiera ser considerado frente a la posibilidad de una incidencia mayor de los efectos adversos. En pacientes geriátricos debe considerarse una reducción de la dosis o discontinuación del tratamiento, cuando disminuye significativamente la ingesta de alimentos (pérdida de peso) y de líquidos, y cuando se presenta somnolencia excesiva. Este fármaco es parcialmente eliminado en la orina como un cetometabolito, el cual puede llevar a una falsa interpretación en las pruebas de Cetonuria. El Divalproato ácido de Sodio no debe ser administrado en pacientes que presentan alguna enfermedad hepática o una disminución significativa de esta actividad. Debido a informes de tromboctopenia, inhibición de la fase secundaria de la agregación de las plaquetas y alteración de los parámetros de la coagulación, se recomienda practicar un recuento de plaquetas y pruebas de coagulación antes de iniciar la terapia y a intervalos frecuentes. Se recomienda que los pacientes en tratamiento sean monitoreados antes de practicar algún tipo de cirugía, especialmente en lo que se refiera a recuento de plaquetas y parámetros de la coagulación. Una clara evidencia de hemorragia, hematoma o un desorden de la hemostasis/coagulación, es un antecedente importante para reducir la dosis o descontinuar la terapia. Debido a su posibilidad de interactuar con otros fármacos antiepilépticos administrados conjuntamente, se recomienda la determinación periódica de los niveles plasmáticos de los fármacos antiepilépticos usados en forma conjunta, especialmente durante la primera parte de la terapia. No se debe usar durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, ya que este fármaco atraviesa la placenta y existen informes que señalan que provocaría un efecto teratogénico. Debido a que puede producir una depresión del SNC, especialmente cuando se combina con otros depresores de este sistema (por ej.: alcohol), los pacientes deben ser advertidos si conducen automóviles, operan maquinaria peligrosa o tienen ocupaciones arriesgadas, hasta tener la seguridad de que no presentan somnolencia al usar este fármaco. Estudios de toxicidad crónica en perros y ratas adultas demostraron reducción de espermatogénesis y atrofia testicular. La significancia de estos estudios en humanos es desconocida. Se recomienda monitoreo de los parámetros hepáticos, hematológicos y renales, sobre todo los 6 primeros meses.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Vía de administración: Oral.

Dosis adultos:

• Anticonvulsivante:

– Monoterapia: Las dosis iniciales son de 5 a 15 mg por kg de peso al día. La dosis se incrementa a intervalos de 1 semana, en 5 a 10 mg por kg de peso al día, de acuerdo a las necesidades y a la tolerancia.

– Politerapia: Las dosis iniciales son de 10 a 30 mg por kg de peso corporal al día. La dosis se incrementa a intervalos de 1 semana, en 5 a 10 mg por kg de peso corporal al día, de acuerdo a las necesidades y a la tolerancia.

• Antimaníaco (alteraciones bipolares): La dosis inicial es de 750 mg al día, dividida en varias tomas. La dosis debería ser incrementada tan rápido como sea posible, para lograr la dosis terapéutica más baja que produzca el efecto clínico deseado o incrementar los niveles plasmáticos hasta 50 a 150 mcg/ml.

• Dosis usual en adultos cuando es usado como profilaxis de migraña: La dosis inicial es de 250 mg, 2 veces al día. La dosis puede ser incrementada de acuerdo a las necesidades y a la tolerancia. Algunos pacientes presentan alivio a dosis superiores a los 1000 mg diarios, sin embargo, las dosis cercanas a los 1000 mg no han demostrado que incrementen la eficacia clínica. Si la dosis total diaria excede los 250 mg debería dividirse en 2 o más tomas (usualmente cada 12 horas), ya que disminuye la posibilidad de producir irritación gástrica. Los pacientes geriátricos pueden requerir dosis más bajas. Los individuos que toman medicamentos que provocan inducción enzimática a nivel hepático, pueden requerir una mayor dosis, dependiendo de la concentración plasmática alcanzada.

• Dosis límite en adultos: No se deben prescribir dosis superiores a los 60 mg por kg de peso corporal al día.

Dosis pediátrica:

• Como anticonvulsivante en niños de 1 a 12 años de edad.

– Monoterapia: Las dosis iniciales son de 15 mg a 45 mg por kg de peso corporal al día. La dosis puede ser incrementada a intervalos de 1 semana en 5 a 10 mg por kg de peso corporal al día, de acuerdo a las necesidades y a la tolerancia.

– Politerapia: Las dosis generalmente son de 30 a 100 mg por kg de peso corporal al día. Los ajustes en las dosis dependen de la respuesta clínica y de las concentraciones plasmáticas del anticonvulsivante vía oral.

SOBREDOSIFICACIÓN: Las sobredosis pueden producir un coma profundo. Debido a que los comprimidos de Divalproato ácido de Sodio poseen recubrimiento entérico, el beneficio de un lavado gástrico o la inducción del vómito, variará según el tiempo desde que se haya ingerido el fármaco. Las medidas generales de ayuda debieran ser aplicadas con particular atención a la mantención de una adecuada función urinaria. En algunos trabajos clínicos se ha informado que cuando hay una sobredosis la naloxona anula los efectos depresivos en el sistema nervioso. Debido a que naloxona puede teóricamente también anular sus efectos antiepilépticos, este fármaco debe ser usado con precaución en casos de sobredosis.

PRESENTACIÓN: Envase con 20 comprimidos.

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