COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO DE LIBERACIÓN PROLONGADA contiene: Ácido valproico (como Divalproato Ácido de sodio) 500mg.

INDICACIONES Y USO: Indicado para la prevención de la migraña en adultos, no de primera línea. No existe evidencia que avale la utilidad de Ácido Valproico en el tratamiento del episodio agudo en este tipo de cefalea. Debido a que el Ácido Valproico puede resultar perjudicial para el feto, debería ser empleado en mujeres en edad fértil únicamente después de una profunda evaluación con la paciente de los beneficios potenciales del tratamiento frente al a dicho riesgo.

FARMACOCINÉTICA: Una vez liberado desde el comprimido, el ácido valproico tiene una absorción rápida en el tracto gastrointestinal, la que retrasa ligeramente cuando se ingiere en forma conjunta con los alimentos. En concentraciones séricas terapéuticas por encima de 50 µg/ml, la unión a proteínas es de un 90% y, en la medida que aumenta la concentración, la fracción libre se hace mayor, incrementando su concentración en el cerebro. La unión a proteínas se encuentra reducida en los ancianos, en pacientes con hipoalbuminemia, con enfermedad hepática crónica y con disfunción renal. Su metabolismo es principalmente hepático, pudiendo algunos metabolitos tener actividad farmacológica o tóxica. La velocidad de metabolización es mayor en niños y en pacientes que reciben en forma concurrente medicamentos inductores del metabolismo hepático como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y primidona. Presenta una vida media de eliminación plasmática variable, entre 6 a 16 horas. Su eliminación es principalmente por vía renal, conjugado como glucoronido siendo excretado en pequeñas cantidades por las heces y por el aire expirado. Atraviesa la barrera placentaria y se distribuye a la leche materna en concentraciones de 1 a un 10% de la concentrada en el plasma de la madre.

FARMACOLOGÍA: El divalproato ácido de sodio es un compuesto de coordinación estable formado por partes iguales de Ácido Valproico y Valproato de Sodio que en su paso por el tracto gastrointestinal se disocia a Valproato, presentando por lo tanto la misma actividad farmacológica del Ácido Valproico. No se conoce con exactitud su mecanismo de acción, pero su efecto está relacionado con un aumento directo o secundario de las concentraciones del neurotransmisor inhibidor GABA (Ácido gammaaminobutirico), causado posiblemente por una disminución de su metabolismo o por una disminución de su recaptación por el tejido cerebral. También se postula que actúa en los receptores postsinápticos emulando o aumentando la acción inhibitoria del GABA. La ventaja de la administración del Divalproato ácido de sodio con respecto al Ácido Valproico o al Valproato de Sodio, es la de ser mejor tolerado por los pacientes debido a sus menores efectos gastrointestinales.

CONTRAINDICACIONES: El Divalproato ácido de sodio no debe ser administrado en los siguientes casos: pacientes con alguna enfermedad hepática o con disfunción significativa de la actividad del hígado, pacientes con hipersensibilidad al Ácido valproico o sus sales, así como también a alguno de los componentes de la formulación, pacientes embarazadas. No se ha demostrado su eficacia ni seguridad en el tratamiento de migraña en niños.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas que requieren asistencia médica son las siguientes: Incidencia menos frecuente o rara: cambios de conducta, mentales o de ánimo, hepatotoxicidad o hiperamonemia, efectos oftalmológicos, específicamente diplopía, nistagmus o visión de manchas, pancreatitis, inhibición de la agregación plaquetaria o trombocitopenia. También se puede producir los siguientes efectos adversos que normalmente no requieren atención médica, a menos que sean demasiado molestos o no desaparezcan durante el curso del tratamiento: Incidencia mas frecuente: calambres estomacales o abdominales, anorexia, cambios en los periodos menstruales, diarrea, pérdida de cabello, indigestión, náuseas y vómito, temblor de manos y brazos, pérdida o ganancia de peso inusuales. Incidencia menos frecuente o rara: ataxia, constipación, mareos, somnolencia, dolor de cabeza, rash cutáneo, excitación, inquietud o irritabilidad inusuales.

INTERACCIONES: Además de las interacciones listadas a continuación, Divalproato ácido de sodio puede tener efectos aditivos que conduzcan a una alteración de la coagulación sanguínea o un elevado riesgo de sangramiento cuando se administra concomitantemente con otros medicamentos que tengan un significativo potencial para inhibir la agregación plaquetaria o que causen hipoprotrombinemia, trombocitopenia y ulceración o hemorragia gastrointestinal. También se han descrito interacciones con los siguientes medicamentos: Depresores del Sistema Nervioso Central: sustancias como alcohol, anestésicos, anticonvulsivantes, antidepresivos, antidiskinéticos y antihistamínicos pueden potenciar los efectos depresores del SNC. Heparina o Agentes Trombolítocos: la hipoprotrombinemia inducida por el valproato puede aumentar la actividad de los anticoagulantes derivados de cumarina e indandiona y puede aumentar el riesgo de sangramiento en pacientes que reciben heparina o agentes trombolíticos. Por otra parte, la inhibición de la agregación plaquetaria y la reducción del número de plaquetas puede aumentar el riesgo de hemorragia en pacientes que reciben anticoagulantes o terapia trombolítica. Barbitúricos o Primidona: el uso concurrente con Valproato causa concentraciones plasmáticas aumentadas del barbitúrico o primidona, que conducen a una aumentada depresión del SNC y a toxicidad neurológica debidas a un desplazamiento de la unión a proteínas del barbitúrico y a una reducción de su metabolismo. La vida media del valproato disminuye. Puede requerirse un ajuste de la dosis del barbitúrico o primidona. Carbamazepina: el uso concomitante puede producir una disminución de la concentración plasmática y de la vida media del Valproato debido a un aumento de su metabolismo. El valproato causa un aumento de la concentración del metabolito activo de la carbamazepina. Como guía para la dosificación, se recomienda monitorear las concentraciones plasmáticas, especialmente cuando uno de estos medicamentos es agregado al régimen existente o eliminado de él. Felbamato: la coadministración de felbamato puede aumentar la concentración plasmática de Valproato en un 35 a 50%, por lo que puede ser necesaria una disminución de la dosis de Divalproato cuando de inicia la terapia concomitante con felbamato. Medicamentos Hepatotoxicos: el uso concurrente puede aumentar el riesgo de hepatotoxicidad. Los pacientes con terapia prolongada o con historial de enfermedad hepática deben ser cuidadosamente monitoreados. Lamotrigina: en estudios clínicos se ha visto que la vida media de lamotrigina ha aumentado, en el estado estacionario, desde 26 a 70 horas, por lo que, cuando se coadministra con Divalproato, se debe reducir la dosis de Lamotrigina. El uso concurrente puede aumentar el riesgo de reacciones dermatológicas peligrosas. Mefloquina: el uso concurrente puede producir una baja concentración plasmática de Valproato. Fenitoina: el uso concurrente puede conducir a toxicidad por fenitoina debido a que el Valproato puede interferir con la unión a proteínas de fenitoína. Por su parte, la fenitoína, por inducción enzimática, disminuye los niveles plasmáticos de Valproato. El uso concomitante requiere de estrecho monitoreo del paciente y la dosificación de fenitoína debería ajustarse de acuerdo a la necesidad clínica. Inhibidores de la Agregación Plaquetaria: el uso concurrente con Divalproato puede aumentar el riesgo de hemorragias debido a acciones aditivas que pueden disminuir la capacidad de coagulación sanguínea. El potencial ulcerativo gastrointestinal o hemorrágico del Ácido acetilsalicílico, analgésicos, antiinflamatorios o sulfinpirazona puede aumentar el riesgo de hemorragias en pacientes que reciben Divalproato. Además, el ácido acetilsalicílico puede desplazar al Valproato desde el sitio de unión a proteínas, como también alterar su metabolismo y excreción dando como resultado un aumentado nivel plasmático de Valproato libre el cual puede causar efectos tóxicos.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

Embarazo: El ácido valproico atraviesa la placenta y ha demostrado ser teratogénico, por lo que este medicamento no debe ser utilizado en embarazadas y debería descartarse la presencia de embarazo antes comenzar a utilizarlo.

Lactancia: Este fármaco se excreta en leche materna en concentraciones de 1 a 10% respecto de la concentración sérica. Debido a que se desconocen los efectos de este hecho en niños que amamantan, se debe tener precaución al administrar este medicamento a mujeres en período de lactancia.

Pediatría: Los niños tienen un aumentado riesgo de desarrollar hepatotoxicidad fatal, por lo que no se recomienda el uso de este medicamento como profiláctico de migraña en pacientes pediátricos.

Geriatría: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Ácido valproico para la prevención de la migraña en pacientes mayores de 65 año. Se ha demostrado que la capacidad de los pacientes de edad avanzada para eliminar Valproato es reducida, por lo que debería ajustarse la dosis administrada.

Pancreatitis: Casos de pancreatitis que amenazan la vida han sido reportados en niños y adultos que han recibido Ácido valproico. Algunos de los casos han sido descritos como una hemorragia con rápida progresión, desde síntomas iniciales hasta la muerte. Se han reportado casos después de un corto período de uso, como también después de haberlo administrado durante varios años. Los pacientes y quienes los tienen a cargo, deben saber que la aparición de un dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia, pueden ser síntomas de una pancreatitis que requiere pronta evaluación médica. Si se realiza el diagnóstico de pancreatitis, se debe discontinuar el Ácido valproico y establecer un tratamiento alternativo. Existe evidencia de que el uso de Ácido valproico puede originar algunas alteraciones hepáticas que pueden ser desde leves a severas e incluso fatales. Estos incidentes han ocurrido usualmente durante los primeros seis meses de tratamiento. Una hepatotoxicidad seria o fatal puede ser precedida por síntomas no específicos tales como: perdida del control de las convulsiones, malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómito. Los pacientes deben ser evaluados si presentan algunos de estos síntomas. Las pruebas de función hepática deben ser realizadas antes de la terapia y después a intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses. No se deben tomar en cuenta sólo las pruebas bioquímicas, ya que estas pueden no ser anormales en todos los casos, por lo que se debe también considerar la información de la historia médica y los exámenes físicos. Pueden ser de mayor riesgo los pacientes con terapias múltiples de anticonvulsivantes, niños, individuos con desordenes metabólicos congénitos, pacientes con convulsiones severas acompañadas con letargo mental y aquellos con alteraciones orgánicas del cerebro. La experiencia clínica obtenida con el uso como anticonvulsivante indica que este riesgo disminuye en pacientes mayores de 2 años. La frecuencia de los efectos adversos hepáticos (particularmente el incremento de las enzimas) puede estar relacionado con la dosis y, en algunos casos, la disfunción hepática progresa a pesar de la descontinuación del medicamento. Este medicamento debe ser descontinuado inmediatamente en presencia de una disfunción hepática significativa, sospechosa o aparente. Por lo anterior, este medicamento no debe ser administrado a pacientes que presentan alguna enfermedad hepática o una disminución significativa de esta actividad. Existen informes de hiperaminoacidemia con o sin letargo o coma, que puede estar presente en ausencia de pruebas para verificar el funcionamiento anormal del hígado. Si hay una elevación significativa de los aminoácidos, este medicamento debe ser descontinuado. Este medicamento es eliminado parcialmente por la orina como cetometabolito, el cual puede llevar a una falsa interpretación de las pruebas de cetonuria. Debido a informes de trombocitopenia, inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria y de la alteración de los parámetros de coagulación, se recomienda practicar un recuento de plaquetas y pruebas de coagulación antes de iniciar la terapia a intervalos frecuentes. Se recomienda que los pacientes en tratamiento sean monitoreados antes de practicar algún tipo de cirugía. Una clara evidencia de hemorragia, hematoma o un desorden de la hemostasis o coagulación es un antecedente importante para reducir la dosis o descontinuar la terapia. Debido a la posibilidad de interactuar con fármacos antiepilépticos, se recomienda la determinación periódica de los niveles plasmáticos de éstos cuando se utilizan en forma conjunta.

Debido a que puede producir depresión del Sistema Nervioso Central, especialmente cuando se administra con otros depresores o alcohol, se debe advertir al paciente que debe tener precaución al conducir vehículos, operar maquinarias u otras acciones riesgosas hasta tener la seguridad que no presenta somnolencia al usar este medicamento.

POSOLOGÍA

Profilaxis de migraña:

• Adultos: la dosis inicial recomendada es de 500mg (1 comprimido) una vez al día durante una semana y luego se aumenta a 1g (2 comprimidos) una vez al día. No obstante que en profilaxis de migraña sólo se ha utilizado Divalproato Ácido de sodio de liberación prolongada en dosis de 1g al día, en pacientes tratados con comprimidos de liberación entérica (no prolongada) el rango efectivo se encuentra entre 500mg a 1 g al día, por lo que la dosis debe ser individualizada para cada paciente, pudiéndose requerir ajustes de ella. En los casos de que algún paciente requiera de ajustes menores a 500mg, se puede considerar la utilización de comprimidos de liberación entérica (no prolongada) para hacerlo.

SOBREDOSIS: El tratamiento de la sobredosis consiste principalmente en medidas de soporte y sintomáticas.

Para disminuir la absorción: Inducción del vómito o lavado gástrico. La efectividad dependerá del tiempo transcurrido desde la ingestión del medicamento.

Para favorecer la eliminación: Hemodiálisis y hemoperfusión en conjunto pueden resultar en una disminución significativa de la concentración plasmática de Valproato.

Tratamiento específico: Se debe asegurar la mantención de una adecuada diuresis. La naloxona ha sido administrada para contrarrestar la depresión severa del SNC, pero también revierte, en teoría , el efecto anticonvulsivante del Valproato.

PRESENTACIÓN: Envase con 50 comprimidos.

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