COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de NEXAVAR contiene: Tosilato de Sorafenib 274 mg, equivalente a 200 mg de Sorafenib. Excipientes: Celulosa Microcristalina; Croscarmelosa Sódica; Hipromelosa; Estearato de Magnesio; Laurilsulfato de Sodio; Polietilenglicol 3350; Dióxido de Titanio; Oxido de Hierro Rojo y Agua Purificada.

INDICACIONES: Tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales en estadio avanzado, tipo histológico de células claras. Tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Sorafenib es un inhibidor multiquinasa que reduce la proliferación celular tumoral in vitro. Sorafenib, según se ha demostrado, inhibe varias quinasas intracelulares (c-CRAF, BRAF, y BRAF mutante) y de la superficie celular (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 y PDGFR-ß). Se cree que varias de estas quinasas intervienen en la señalización en las células tumorales, angiogénesis y apoptosis. El sorafenib inhibió el crecimiento tumoral del carcinoma hepatocelular y del carcinoma de células renales humanos, así como de otros xenoinjertos de tumores humanos implantados en ratones inmunodeprimidos. En modelos de carcinoma hepatocelular y carcinoma renal humanos se ha observado una disminución de la angiogénesis tumoral y un incremento de la apoptosis tumoral. Asimismo, en un modelo de carcinoma hepatocelular humano se ha descrito una reducción de la señalización en las células tumorales.

CONTRAINDICACIONES: Sorafenib está contraindicado para los pacientes con hipersensibilidad grave conocida a sorafenib o a cualquiera de sus excipientes.

EFECTOS COLATERALES: Las reacciones adversas descritas en varios ensayos clínicos se enumeran a continuación en la tabla 3, ordenadas por las categorías de órganos o aparatos (MEDRA) y por frecuencias. Las frecuencias se definen así: muy frecuentes (>10%), frecuentes (>1 %, <10%), poco frecuentes (>0.1 %, <1%). Las reacciones adversas dentro de cada grupo de frecuencia se presentan en orden de seriedad decreciente. Muy frecuentes: Linfocitopenia, hipofosfatemia, hemorragia (incl. gastrointestinal, del aparato respiratorio y hemorragia cerebral), hipertensión, diarrea, náuseas, vómitos, erupción, alopecia, síndrome de mano y pie, prurito, eritema, fatiga, dolor (incluye dolor de boca, abdominal, óseo, dolor tumoral y cefalea), aumento de amilasa y aumento de lipasa. Frecuentes: Leucocitopenia, neutrocitopenia, anemia, trombocitopenia, anorexia, depresión, neuropatía sensitiva periférica, acúfenos, ronquera, estreñimiento, estomatitis (incluye sequedad de boca y glosodinia) dispepsia, disfagia, sequedad de piel, dermatitis exfoliativa, acné, descamación cutánea, artralgias, mialgias, disfunción eréctil, astenia, fiebre, trastorno seudo gripal, disminución de peso, aumento pasajero de las transaminasas. Poco frecuentes: foliculitis, infección, reacciones de hipersensibilidad (entre ellas reacciones cutáneas y urticaria), hipotiroidismo, hiponatremia, deshidratación, leucoencefalopatía posterior reversible, isquemia e infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, crisis hipertensiva, rinorrea, enfermedad por reflujo gastroesofágico, pancreatitis, gastritis, perforación gastrointestinal, aumento de la bilirrubina e ictericia, colecistitis, colangitis, queratoacantoma, cancer de células escamosas de la piel, eccema, eritema multiforme leve, ginecomastia, aumento pasajero de la fosfatasa alcalina en sangre, INR anómalo, valor de protrombina anómalo. (Estos acontecimientos pueden ser potencialmente mortales o mortales. Tales acontecimientos son poco frecuentes. Síndrome de eritrodisestesias palmoplantares en MedDRA).

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Inductores de CYP3A4: La administración concomitante continua de sorafenib y rifampicina redujo la AUC de sorafenib en un 37% en promedio. Los demás inductores de la actividad CYP3A4 (por ej.: Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y dexametasona) pueden aumentar asimismo el metabolismo de sorafenib y reducir, en consecuencia, sus concentraciones.

Inhibidores de CYP3A4: El ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, administrado 1 vez al día durante 7 días a voluntarios varones sanos, no alteró la AUC media obtenida tras administrar 1 dosis única de 50 mg de sorafenib. Así pues, no son probables las interacciones farmacocinéticas entre el sorafenib y los inhibidores de CYP3A4.

Sustratos de CYP2C9: El posible efecto del sorafenib sobre la warfarina, un sustrato de CYP2C9, se evaluó en pacientes tratados con sorafenib, en comparación con otros que habían recibido un placebo. El tratamiento concomitante con sorafenib y warfarina no dio lugar a cambios en la media de INR-TP, en comparación con el placebo. Sin embargo, es necesario controlar regularmente el INR de los pacientes que tomen warfarina.

Sustratos selectivos de isoformas CYP: La administración concomitante de midazolam, dextrometorfano y omeprazol, sustratos de CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19, respectivamente, tras 4 semanas de tratamiento con sorafenib, no alteró la exposición a estos agentes. Esto indica que el sorafenib no inhibe ni induce estas isoenzimas del citocromo P450.

Combinación con otros antineoplásicos: En estudios clínicos se ha administrado sorafenib conjuntamente con una serie de antineoplásicos en las pautas de dosificación habituales, incluyendo gemcitabina, oxaliplatino, doxorubicina e irinotecán. El sorafenib carece de efectos sobre la farmacocinética de la gemcitabina o del oxaliplatino. El uso concomitante del paclitaxel (225 mg/m2) y del carboplatino (AUC=6) junto con sorafenib (100, 200 ó 400 mg, 2 veces al día), administrado con una pausa posológica de 3 días en torno a la administración de paclitaxel/carboplatino, no modificó significativamente la farmacocinética del paclitaxel. El tratamiento concomitante con sorafenib dio lugar a un incremento del 21% en la AUC de la doxorubicina. Cuando se administró con irinotecán, cuyo metabolito activo SN-38 se metaboliza por la vía UGT1A1, se produjo un incremento del 67-120% del AUC de SN-38 y un incremento del 26-42% de la AUC de irinotecán. No se conoce la significación clínica de estos resultados (véase Advertencias y Precauciones Especiales). El docetaxel (75 ó 100 mg/m2, administrados 1 vez cada 21 días), coadministrado con el sorafenib (200 mg, 2 veces al día ó 400 mg, 2 veces al día, administrados del 2° al 19° días de cada ciclo de 21 días) con una pausa posológica de 3 días en torno a la administración de docetaxel, resultó en un aumento del 36-80% en el AUC del docetaxel y del 16-32% en la Cmáx del docetaxel. Se aconseja prudencia cuando se coadministre sorafenib junto con docetaxel (Véase Advertencias y Precauciones).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Vía UGT1A1: Se recomienda precaución antes de administrar sorafenib conjuntamente con compuestos que se metabolizan/eliminan principalmente a través de la vía UGT1A1 (por ej.: irinotecán) (véase Interacciones). Docetaxel: El uso concomitante de docetaxel (75 ó 100 mg/m 2 ) junto con sorafenib (200 ó 400 mg, 2 veces al día), aplicado con una pausa posológica de 3 días en torno a la administración del docetaxel, resulta en un incremento en la AUC del docetaxel del 36-80%. Se recomienda prudencia cuando se coadministre sorafenib junto con docetaxel (véase Interacciones).

ADVERTENCIAS

Embarazo: Las mujeres deben evitar el embarazo durante el tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben conocer los posibles riesgos para el feto que abarcan malformaciones graves (teratogenia), fallo de medro y muerte fetal (embriotoxicidad). Sorafenib no debe utilizarse durante el embarazo. El médico sólo debe considerar su uso en caso de que los posibles beneficios justifiquen los riesgos potenciales para el feto. Cuando se administre sorafenib a una mujer embarazada, se supondrá que puede ocasionar daño fetal, dado el mecanismo propuesto de inhibición multiquinásica y los numerosos efectos adversos descritos entre animales expuestos a valores significativamente inferiores a la dosis clínica. Durante el tratamiento con sorafenib se interrumpirá la lactancia. (Véase Apartado Embarazo y lactancia y Apartado datos de seguridad preclínica).

Toxicidad dermatológica: Las reacciones farmacológicas adversas más comunes de sorafenib son la reacción cutánea en manos y pies (eritrodisestesias palmoplantares) y la erupción. Dichos síntomas suelen ser de grado CCT (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria - Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer) 1 y 2 y, en general, aparecen durante las primeras seis semanas de tratamiento con sorafenib. El control de la toxicidad dermatológica puede consistir en un tratamiento tópico para el alivio sintomático, la interrupción temporal del tratamiento y/o la modificación de la dosis de sorafenib y, en casos graves o persistentes, la interrupción permanente del tratamiento (véase Efectos Colaterales).

Hipertensión: En los pacientes tratados con sorafenib se ha observado un incremento en la incidencia de hipertensión. En general, la hipertensión es leve o moderada, se produce al principio del tratamiento y se controla con el tratamiento antihipertensivo habitual. La presión arterial debería controlarse regularmente y corregirse, en caso necesario, segú la práctica médica acostumbrada. En caso de hipertensión grave o persistente, o de crisis hipertensivas a pesar de un tratamiento antihipertensivo adecuado, se sopesará la interrupción permanente de sorafenib (véase Apartado Efectos Colaterales).

Hemorragia: El riesgo de hemorragia puede aumentar después de la administración de sorafenib. La incidencia de acontecimientos hemorrágicos graves es poco frecuente. Si un acontecimiento hemorrágico precisara de intervención médica, se recomienda la interrupción permanente del sorafenib (véase Efectos Colaterales).

Warfarina: Algunos pacientes tratados con warfarina han sufrido acontecimientos hemorrágicos raros o aumentos del índice internacional normalizado (INR) durante el tratamiento simultáneo con sorafenib. Si el paciente toma warfarina, se controlarán regularmente los cambios en el tiempo de protrombina e INR y los episodios hemorrágicos clínicos (véase Efectos Colaterales).

Complicaciones para la cicatrización de las heridas: No se han realizado estudios formales sobre el efecto del sorafenib en la cicatrización de las heridas. Si el paciente se somete a cirugía mayor, se recomienda la interrupción transitoria del tratamiento con sorafenib como medida de precaución. La experiencia clínica relativa al intervalo necesario para reiniciar el tratamiento tras la cirugía mayor es escasa. Por ello, la decisión de reiniciar el tratamiento con sorafenib después de la cirugía mayor se basará en el dictamen clínico sobre la cicatrización adecuada de la herida.

Isquemia cardíaca o infarto de miocardio: La incidencia de episodios de isquemia cardíaca o infarto de miocardio durante el tratamiento en el estudio 11213, resultó mayor en el grupo de sorafenib (2.9%) que en el del placebo (0.4%). La incidencia de episodios de isquemia cardíaca o infarto de miocardio durante el tratamiento en el estudio 100554, resultó del 2.7% en el grupo de sorafenib frente al 1.7% en el del placebo. Los pacientes con enfermedad coronaria inestable o con un infarto de miocardio reciente fueron excluidos en estos estudios. Se sopesará la interrupción temporal o permanente de sorafenib si el paciente presenta isquemia cardíaca o infarto de miocardio (véanse apartados de Efectos Colaterales, Propiedades farmacocinéticas y Eficacia clínica).

Perforación gastrointestinal: La perforación gastrointestinal es poco frecuente y ha sido notificada en menos del 1% de pacientes tratados con sorafenib. En algunos casos no estuvo asociada a un tumor intraabdominal aparente. De ocurrir, deberá interrumpirse el tratamiento con sorafenib (véase Efectos Colaterales). Alteraciones de la función hepática: No se dispone de datos en pacientes con alteraciones de la función hepática (severas) de la categoría Child Pugh C . El sorafenib se elimina sobre todo por vía hepática, por lo que la exposición farmacológica de los pacientes con alteraciones graves de la función hepática podría verse aumentada (véase apartado de Propiedades farmacocinéticas).

PRECAUCIONES

Embarazo y lactancia:

• Embarazo: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que estuvieran tomando sorafenib. Los estudios con animales han demostrado una toxicidad para la función reproductora, inclusive malformaciones (véase Apartado 5.3). Sorafenib y sus metabolitos atraviesan la placenta de las ratas y se prevé que el sorafenib inhiba la angiogénesis fetal. Durante el tratamiento, las mujeres deben evitar el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben conocer los posibles riesgos para el feto que comprenden malformaciones graves (teratogenia), fallo de medro y muerte fetal (embriotoxicidad). Sorafenib no debe utilizarse durante el embarazo. El médico sólo debe considerar la utilización de sorafenib si los posibles beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto (ver Apartados Embarazo y Lactancia, Advertencias y Precauciones Especiales, Datos de Seguridad Preclínica).

• Mujeres en edad fértil: Sorafenib ha resultado teratógeno y embriotóxico en animales. Durante el tratamiento y hasta al menos 2 semanas después de éste, se utilizará un método anticonceptivo adecuado (ver Advertencias y Precauciones Especiales, Datos de Seguridad Preclínica).

• Lactancia: No se sabe si sorafenib se excreta en la leche humana. Sorafenib y sus metabolitos se eliminan a través de la leche en animales. Como muchos fármacos son eliminados por la leche humana y como no se han estudiado los efectos de sorafenib en la infancia, toda mujer que reciba tratamiento con sorafenib interrumpirá la lactancia.

• Fertilidad: Los resultados de estudios en animales indican que sorafenib puede alterar la fertilidad masculina y femenina (véase Datos Preclínicos de Seguridad).

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre los efectos del sorafenib en la capacidad de conducir o de utilizar maquinaria. No se dispone de pruebas que evidencien alguna influencia del sorafenib en la capacidad de conducir o de manipular máquinas.

POSOLOGÍA

Dosis recomendada: La dosis diaria recomendada de sorafenib es de 400 mg (2 comprimidos de 200 mg) tomados 2 veces al día, bien sin alimentos o con una comida con un contenido reducido o moderado de grasa.

Modo de administración: Para administración oral. Deglutir con un vaso de agua.

Duración del tratamiento: El tratamiento debe continuarse hasta que ya no suponga ningún beneficio clínico para el paciente o hasta que se manifieste una toxicidad inaceptable.

Ajuste posológico y recomendaciones especiales de vigilancia: El tratamiento de las posibles reacciones adversas al sorafenib puede exigir la interrupción pasajera de éste y/o la reducción de su dosis. En este último caso, la dosis de sorafenib se reducirá a 2 comprimidos de 200 mg, 1 vez al día (véase Apartado Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

Modificaciones posológicas propuestas en caso de toxicidad cutánea:

• Grado 1: Cualquier episodio; Instituir medidas de apoyo de inmediato y continuar el tratamiento con sorafenib.

• Grado 2: Primer episodio; Instituir medidas de apoyo de inmediato y plantear un descenso de la dosis de sorafenib hasta 400 mg al día durante 28 días. Si la toxicidad retorna a un grado 0-1 después de reducir la dosis, aumentar hasta la dosis plena de sorafenib a los 28 días. Si la toxicidad no retorna a un grado 0-1 a pesar de disminuir la dosis, suspender el tratamiento con sorafenib durante, al menos, 7 días hasta que la toxicidad regrese a un grado 0-1. Cuando se reanude el tratamiento después de una interrupción previa, empezar con una dosis reducida de 400 mg de sorafenib al día durante 28 días. Si la toxicidad se mantiene en un grado 0-1 con una dosis reducida, aumentar hasta la dosis plena de sorafenib a los 28 días. Segundo o tercer episodio; Como en el primer episodio pero, al reanudar el tratamiento con sorafenib, disminuir la dosis hasta 400 mg al día de forma indefinida. Cuarto episodio; La decisión sobre la suspensión definitiva del tratamiento con sorafenib se tomará según el juicio clínico y la preferencia del paciente.

• Grado 3:

– Primer episodio: Instituir medidas de apoyo de inmediato e interrumpir el tratamiento con sorafenib durante, al menos, 7 días hasta que la toxicidad regrese hasta un grado 0-1.Cuando se reanude el tratamiento después de una interrupción previa, empezar con una dosis reducida de 400 mg de sorafenib al día durante 28 días. Si la toxicidad se mantiene en un grado 0-1 con una dosis reducida, aumentar hasta la dosis plena de sorafenib a los 28 días.

– Segundo episodio: Como en el primer episodio pero, al reanudar el tratamiento con sorafenib, disminuir la dosis hasta 400 mg al día de forma indefinida.

– Tercer episodio: La decisión sobre la suspensión definitiva del tratamiento con sorafenib se tomará según el juicio clínico y la preferencia del paciente.

Poblaciones especiales:

• Pediatría: No se ha establecido la seguridad y eficacia de sorafenib en pediatría.

• Ancianos (mayores de 65 años): sexo y peso corporal; La edad (personas mayores de 65 años), el sexo y el peso corporal del paciente no exigen ningún ajuste posológico.

• Insuficiencia hepática: No es necesario efectuar ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia hepática Chile -Pugh A o B. Sorafenib no se ha estudiado entre pacientes con insuficiencia hepática C de Child-Pugh.

• Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, que no precisan diálisis, no necesitan ningún ajuste posológico. No se ha investigado el sorafenib en pacientes dializados (véase apartado Propiedades farmacocinéticas: - Poblaciones especiales - Insuficiencia renal).

PRESENTACION: Envase conteniendo 112 comprimidos.

La información completa de
prescripción puede ser solicitada a

BAYER S.A.

Carlos Fernández 260, San Joaquín, Santiago, Fono: 5208320