COMPOSICIÓN CUALICUANTITATIVA

Cada ÓVULO contiene: 0,5 mg de estriol. Para excipientes, ver 6.1.

FORMA FARMACÉUTICA: Óvulos. Óvulos en forma de cápsula cónica, de color blanco a crema claro.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas: Código ATC: G03C A04. OVESTIN® contiene la hormona femenina natural estriol. El estriol repone la pérdida de producción de estrógeno en mujeres posmenopáusicas y alivia los síntomas menopáusicos. El estriol es particularmente eficaz en el tratamiento de los síntomas urogenitales. En el caso de atrofia del tracto urogenital inferior el estriol induce la normalización del epitelio urogenital y ayuda a restaurar la microflora normal y el pH fisiológico en la vagina. Como resultado de ello, aumenta la resistencia de las células epiteliales urogenitales a la infección y la inflamación reduciendo síntomas vaginales como dispareunia, sequedad, prurito, infecciones vaginales y urinarias, trastornos miccionales e incontinencia urinaria leve. A diferencia de otros estrógenos, la acción del estriol es corta debido a que sólo tiene un breve tiempo de retención en los núcleos de las células endometriales. Por lo tanto, no se espera proliferación endometrial cuando se toma de una vez la dosis diaria recomendada total. Por consiguiente, no es necesaria la administración cíclica de un progestágeno, y no se producen sangrados posmenopáusicos por deprivación. Además, se demostró que el estriol no aumenta la densidad mamográfica.

Información de los estudios clínicos: El alivio de los síntomas menopáusicos se logra durante las primeras semanas de tratamiento. Sólo en raras ocasiones se ha informado sangrado vaginal después del tratamiento con OVESTIN®.

Propiedades farmacocinéticas: La administración intravaginal de estriol asegura disponibilidad óptima en el sitio de acción. El estriol también se absorbe hacia la circulación general, lo cual está demostrado por un marcado aumento en los niveles plasmáticos de estriol no conjugado. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan 1-2 horas después de la aplicación. Casi la totalidad del estriol (90%) se une a la albúmina en el plasma y a diferencia de otros estrógenos, una proporción muy pequeña de estriol se une a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). El metabolismo del estriol consiste principalmente en conjugación y desconjugación durante la circulación enterohepática. Como el estriol es un producto metabólico final, se excreta principalmente a través de la orina en la forma conjugada. Sólo una pequeña parte („b 2%) se excreta en las heces, principalmente como estriol no conjugado.

Datos preclínicos de seguridad: Sin características especiales.

CONTRAINDICACIONES

• Conocimiento, antecedentes o sospecha de cáncer de mama.

• Conocimiento o sospecha de tumores malignos estrógeno-dependientes (por ej., cáncer de endometrio).

• Sangrado genital sin diagnostico causal.

• Hiperplasia endometrial no tratada.

• Antecedentes de tromboembolia venosa (trombosis de venas profundas, embolia pulmonar) idiopática o presencia de tromboembolia venosa.

• Tromboembolia arterial (por ej., angina, infarto de miocardio) activa o reciente.

• Enfermedad hepática aguda, o antecedentes de enfermedad hepática mientras no se normalicen las pruebas de la función hepática.

• Hipersensibilidad conocida a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes.

• Porfiria.

• Embarazo y lactancia.

EMBARAZO Y LACTANCIA

OVESTIN® no está indicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el uso de OVESTIN®, el tratamiento deberá ser suspendido inmediatamente. Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta el presente no indican efectos teratogénicos ni fetotóxicos. OVESTIN® no está indicado durante la lactancia. El estriol se excreta en la leche materna y puede reducir la producción de leche.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR VEHÍCULOS Y OPERAR MAQUINARIA

Hasta donde se sabe, OVESTIN® no tiene efecto sobre el estado de alerta y la concentración.

EFECTOS NO DESEADOS

Al igual que con cualquier producto que deba ser aplicado sobre superficies mucosas, OVESTIN® puede ocasionalmente causar irritación o prurito local. En ocasiones puede ocurrir tensión o dolor en las mamas. Estas reacciones adversas usualmente son transitorias, pero también pueden ser indicio de una dosis demasiado elevada. Se han informado otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento con estrógeno-progestágeno. En ausencia de datos, se desconoce si OVESTIN® es diferente en este sentido. Neoplasias estrógeno-dependientes benignas y malignas, por ej., cáncer de endometrio y cáncer de mama. Para más información ver Puntos “4.3 Contraindicaciones” y “4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso”. La tromboembolia venosa, es decir trombosis de venas profundas en miembros inferiores y en pelvis, y embolia pulmonar, es más frecuente en usuarias de TH que en no usuarias. En ausencia de datos, se desconoce si OVESTIN® es diferente en este sentido. Para más información ver los Puntos “4.3 Contraindicaciones” y “4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso”. Infarto de miocardio y Accidente Vascular Encefálico (AVE). Enfermedad de la vesícula biliar. Trastornos cutáneos y subcutáneos: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular. Demencia probable (ver Punto 4.4)

INTERACCIONES CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

No se han informado en la práctica clínica de casos de interacciones entre OVESTIN® y otros medicamentos. El metabolismo de los estrógenos puede ser aumentado por el uso concomitante de sustancias conocidas por inducir enzimas metabolizadoras de drogas, específicamente enzimas del citocromo P450, como los anticonvulsivantes (por ej., fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) y antiinfecciosos (por ej., rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Por el contrario, el ritonavir y el nelfinavir, si bien son conocidos como inhibidores potentes, presentan propiedades inductoras cuando se los utiliza en forma concomitante con hormonas esteroidales. Los preparados sobre la base de hierbas que contienen Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo de los estrógenos. Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos puede provocar una disminución del efecto y cambios en el perfil de sangrado uterino.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO

Para el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, sólo se deberá iniciar la TH para síntomas que afectan adversamente la calidad de vida. En todos los casos, se deberá realizar una evaluación cuidadosa de los riesgos y los beneficios por lo menos una vez al año y se deberá continuar con la TH sólo en la medida en que el beneficio sea superior al riesgo.

Examen médico/ seguimiento: Antes de iniciar o reinstituir la TH, se deberá confeccionar una historia clínica personal y familiar completa. El examen físico (incluyendo ginecológico y mamario) deberá estar orientado por dichos antecedentes y por las contraindicaciones y las advertencias de uso. Durante el tratamiento, se recomiendan controles periódicos, cuya frecuencia y naturaleza se adaptarán a cada mujer. Se deberá informar a la paciente acerca de qué cambios en la mama deberán ser informados a su médico o matrona (ver ‘Cáncer de mama’ más adelante). Las pruebas, incluyendo mamografía, se deberán realizar de acuerdo con las prácticas de tamizaje (screening) actualmente aceptadas y modificadas según las necesidades clínicas de la paciente.

Condiciones que requieren supervisión: Si cualquiera de las siguientes condiciones aparece, ha ocurrido anteriormente, y/o se ha agravado durante el embarazo o un tratamiento hormonal anterior, la paciente deberá ser supervisada cuidadosamente. Se deberá tener en cuenta que estas condiciones pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con OVESTIN®, en particular: Leiomioma (fibromiomas o miomas uterinos) o endometriosis. Antecedentes de trastornos tromboembólicos o factores de riesgo para los mismos (ver más adelante). Factores de riesgo para tumores estrógeno-dependientes, por ej., familiar en primer grado con cáncer de mama. Hipertensión. Trastornos hepáticos (por ej., adenoma hepático). Diabetes mellitus con o sin compromiso vascular. Colelitiasis. Migraña o cefalea (severa). Lupus eritematoso sistémico (LES). Antecedentes de hiperplasia endometrial (ver más adelante). Epilepsia. Asma. Otoesclerosis.

Razones para la interrupción inmediata del tratamiento: El tratamiento deberá ser discontinuado si se descubre una contraindicación y en las siguientes situaciones: Ictericia o deterioro de la función hepática. Aumento significativo de la presión arterial. Aparición de cefalea tipo migrañosa. Embarazo. Hiperplasia endometrial. Con el fin de prevenir la estimulación endometrial, la dosis diaria no deberá exceder 1 aplicación (0,5 mg de estriol) ni se deberá utilizar esta dosis máxima por más de unas pocas semanas. Cáncer de mama. Un estudio aleatorizado controlado con placebo, el estudio Iniciativa de Salud para las Mujeres (WHI), y estudios epidemiológicos, incluyendo el Estudio del Millón de Mujeres (MWS), han informado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que usan durante varios años estrógenos, combinaciones de estrógeno-progestágeno o tibolona como TH (ver Punto 4.8). Para todas las TH, el exceso de riesgo se torna evidente a los pocos años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, pero vuelve a los valores basales pocos años (como máximo 5) después de interrumpir el tratamiento. En el MWS, el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos conjugados equinos (ECE) o estradiol (E2) fue mayor cuando se agregó un progestágeno, ya sea de manera secuencial o continua, e independientemente del tipo de progestágeno. No se demostró diferencia en el riesgo entre las diferentes vías de administración. En el estudio WHI, el producto que contenía estrógenos conjugados equinos y acetato de medroxiprogesterona (ECE + AMP) combinados continuos utilizado estuvo asociado con cánceres de mama ligeramente más grandes y con metástasis en ganglios linfáticos locales más frecuentes en comparación con el placebo. Se desconoce si OVESTIN® conlleva el mismo riesgo. Por lo tanto, es importante que el riesgo de aparición de un cáncer de mama sea discutido con la paciente y considerado frente a los beneficios conocidos de la TH. Tromboembolia venosa. La TH está asociada con un mayor riesgo relativo de tromboembolia venosa (TEV), es decir trombosis de venas profundas o embolia pulmonar. Un estudio aleatorizado controlado y estudios epidemiológicos hallaron un riesgo 2-3 veces mayor para las usuarias en comparación con las no usuarias. Para las no usuarias se estima que la cantidad de casos de TEV que ocurrirán en un período de 5 años es de alrededor de 3 de cada 1.000 mujeres entre 50-59 años de edad y de 8 de cada 1.000 mujeres entre 60-69 años de edad. Se estima que en las mujeres sanas que utilizan TH durante 5 años, la cantidad de casos adicionales de TEV en un período de 5 años será de 2 a 6 (mejor estimado = 4) de cada 1.000 mujeres entre 50-59 años de edad y de 5 a 15 (mejor estimado = 9) de cada 1.000 mujeres entre 60-69 años de edad. La aparición de dicho evento es más probable durante el primer año de la TH que con posterioridad. Como se desconoce si OVESTIN® conlleva el mismo riesgo, se recomienda tener precaución con las pacientes que presenten factores de riesgo. Los factores de riesgo generalmente reconocidos para TEV incluyen antecedentes personales o familiares, obesidad severa (Índice de Masa Corporal >30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existe consenso acerca del papel de las venas varicosas en la TEV. Las pacientes con antecedentes de TEV recurrente o estados trombofílicos conocidos tienen mayor riesgo de TEV. La TH puede contribuir a este riesgo. Los antecedentes personales o los antecedentes familiares fuertes de tromboembolia o aborto espontáneo recurrente deberán ser investigados para excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se haya realizado una evaluación minuciosa de los factores trombofílicos o se haya iniciado tratamiento anticoagulante, el uso de TH en estas pacientes deberá considerarse contraindicado. Las mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante requieren consideración cuidadosa de la relación beneficio/riesgo del uso de TH. El riesgo de TEV puede aumentar transitoriamente con la inmovilización prolongada, un traumatismo importante o cirugía mayor. Como en todos los pacientes posoperatorios, se deberá prestar rigurosa atención a las medidas profilácticas para prevenir la TEV luego de una cirugía. Cuando la inmovilización prolongada es probable después de una cirugía electiva, en especial cirugía abdominal o cirugía ortopédica de los miembros inferiores, se deberá considerar suspender temporalmente la TH cuatro a seis semanas antes, si es posible. Si se utiliza OVESTIN® para la indicación ‘tratamiento pre y posoperatorio se deberá considerar un tratamiento profiláctico antitrombótico. Si se desarrolla TEV después de iniciar el tratamiento con OVESTIN®, el fármaco deberá ser discontinuado. Se deberá indicar a las pacientes que se comuniquen con sus médicos inmediatamente cuando perciban un posible síntoma tromboembólico (por ej., edematización dolorosa de una pierna, dolor torácico repentino, disnea). Arteriopatía coronaria (AC). En los estudios aleatorizados controlados no se ha demostrado beneficio cardiovascular con el uso de estrógenos conjugados equinos y acetato de medroxiprogesterona (AMP) combinados continuos.

Dos estudios clínicos amplios (WHI y HERS, es decir Estudio de Corazón y Reposición de Estrógeno/Progestina) mostraron un posible aumento del riesgo de morbilidad cardiovascular durante el primer año de uso y ningún beneficio general. Para otros productos de TH sólo existen datos limitados de estudios aleatorizados controlados que evaluaron los efectos sobre la morbilidad o la letalidad por causas cardiovasculares. Como es incierto si estos hallazgos también son extensivos a otros productos de TH, se recomienda tener precaución con las pacientes que presenten factores de riesgo. Accidente Vascular Encefálico (AVE). Un amplio estudio clínico aleatorizado (estudio WHI) halló, como resultado secundario, un aumento del riesgo de accidente vascular encefáñico (AVE) isquémico en mujeres sanas durante el tratamiento combinados continuos con estrógenos conjugados equinos y AMP. Para las mujeres que no usan TH, se estima que la cantidad de casos de accidente vascular encefálico (AVE) que ocurrirán en un período de 5 años es de alrededor de 3 de cada 1.000 mujeres entre 50-59 años de edad y de 11 de cada 1.000 mujeres entre 60-69 años de edad. Se estima que para las mujeres que usan estrógenos conjugados equinos y AMP durante 5 años, la cantidad de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimado = 1) de cada 1.000 usuarias entre 50-59 años de edad y de 1 a 9 (mejor estimado = 4) de cada 1.000 usuarias entre 60-69 años de edad. Como se desconoce si el aumento del riesgo también es extensivo a otros productos de TH, se recomienda tener precaución con las pacientes que presenten factores de riesgo. Cáncer de ovario. En algunos estudios epidemiológicos, el uso a largo plazo (por lo menos 5-10 años) de productos de TH con estrógeno solo en mujeres histerectomizadas estuvo asociado con un aumento del riesgo de cáncer de ovario. Es incierto si el uso a largo plazo de TH combinada o estrógenos de baja potencia (como OVESTIN®) confiere un riesgo diferente al de los productos con estrógeno solo.

Otras condiciones: Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, y por lo tanto las pacientes con disfunción cardíaca o renal deberán ser observadas cuidadosamente. Las pacientes con insuficiencia renal terminal deberán ser monitoreadas minuciosamente, debido a que se espera que un aumento en el nivel de los componentes activos circulantes de OVESTIN®. El estriol es un inhibidor débil de las gonadotropinas, sin otros efectos significativos sobre el sistema endocrino. No se ha demostrado concluyentemente mejoría de la función cognitiva. Existe cierta evidencia del estudio WHI de un aumento del riesgo de demencia probable en mujeres que comienzan a utilizar ECE y AMP combinados continuos después de los 65 años de edad. Se desconoce si los hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes o a otros productos de TH. En el caso de infecciones vaginales, se recomienda un tratamiento específico concomitante.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN

• Para la atrofia del tracto urogenital inferior: 1 óvulo por día durante las primeras semanas, seguida por una reducción gradual, basada en el alivio de los síntomas, hasta alcanzar una dosis de mantención (por ej., 1 óvulo dos veces por semana).

• Como tratamiento pre y posoperatorio en mujeres posmenopáusicas sometidas a cirugía vaginal: 1 óvulo por día durante las 2 semanas previas a la cirugía; 1 óvulo dos veces por semana durante las 2 semanas posteriores a la cirugía.

• Como ayuda diagnóstica en el caso de un frotis cervical atrófico dudoso: 1 óvulo día por medio durante la semana anterior a la obtención del próximo frotis. OVESTIN® óvulos deberá ser insertado por vía intravaginal antes de acostarse por la noche. Una dosis que se olvide deberá ser administrada tan pronto se recuerde, a menos que se dé cuenta del olvido el día de la dosis siguiente. En este último caso, deberá saltarse la dosis olvidada y continuar con el esquema de administración normal. Nunca se deben administrar dos dosis el mismo día. Para iniciar y continuar el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, se deberá utilizar la mínima dosis eficaz durante el período más corto (ver también Punto 4.4). En mujeres que no reciben TH o en mujeres que cambian de un producto de TH combinado continuo, el tratamiento con OVESTIN® puede ser iniciado cualquier día. Las mujeres que cambian de un régimen cíclico de TH deberán comenzar el tratamiento con OVESTIN® una semana después de finalizado el ciclo.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Indicaciones terapéuticas:

• Terapia hormonal (TH) para el tratamiento de la atrofia del tracto urogenital inferior relacionada con deficiencia estrogénica.

• Tratamiento pre y posoperatorio en mujeres posmenopáusicas sometidas a cirugía vaginal.

• Ayuda diagnóstica en el caso de un frotis cervical atrófico dudoso.

SOBREDOSIS

La toxicidad aguda del estriol en animales es muy baja. La sobredosis con OVESTIN® después de la administración vaginal es improbable. Sin embargo, en el caso de ingerir grandes cantidades se pueden desarrollar náuseas, vómitos y hemorragia por supresión en animales hembras. No se conoce antídoto específico. De ser necesario, se deberá administrar tratamiento sintomático.

CARATERÍSTICAS FARMACÉUTICAS

Listado de excipientes: Los óvulos contienen, además del compuesto activo estriol, Witepsol S58.

Incompatibilidades: Se desconocen incompatibilidades relevantes.

Período de estabilidad: 3 años.

Precauciones especiales de almacenamiento OVESTIN® Óvulos deberá ser almacenado a una temperatura de 2 - 25 °C, protegido de la luz y la humedad.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE OVESTIN® Óvulos se presenta en blisters de cloruro de polivinilo (PVC-PE) y envasados en cajas de cartón. RA 1750 OS S3 (REF 3.0)

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