COMPOSICIÓN CUALICUANTITATIVA

Cada mL de PAVULON® contiene: 2 mg de bromuro de pancuronio. Para excipientes, ver 6.1.

FORMA FARMACÉUTCA: Solución inyectable.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: miorrelajantes no despolarizantes, código ATC: MO3A C01. PAVULON® (bromuro de pancuronio) es un bloqueador neuromuscular no despolarizante químicamente designado como el aminoesteroide 1,1' - (3ƒÑ, 17ƒÒ - diacetoxi - - androstan - 2ƒÒ, 16ƒÒ - ileno) bis (1-metilpiperidinio) dibromuro. PAVULON® bloquea el proceso de transmisión entre las terminaciones nerviosas motoras y el músculo estriado fijándose competitivamente con la acetilcolina a los receptores nicotínicos localizados en la región de la placa motora terminal del músculo estriado. A diferencia de los bloqueadores neuromusculares despolarizantes como el suxametonio, PAVULON® no causa fasciculaciones musculares. PAVULON® no posee actividad hormonal. PAVULON® ejerce una acción vagolítica y dosis dependiente. Dentro del rango de dosis clínicas no tiene acción de bloqueo ganglionar. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa como la neostigmina, la piridostigmina o el edrofonio antagonizan la acción de PAVULON®. La ED95 (dosis requerida para producir una supresión de la altura del estímulo único del 95 %) es de aproximadamente 0,06 mg de bromuro de pancuronio por kg de peso corporal bajo anestesia neuroléptica. Dentro de los 90 a 120 segundos posteriores a la administración intravenosa de una dosis de 0,1 mg de bromuro de pancuronio por kg de peso corporal se pueden lograr condiciones de intubación clínicamente aceptables. La parálisis muscular general adecuada para cualquier tipo de procedimiento se establece dentro de los 2-4 minutos. La duración clínica (la duración hasta la recuperación espontánea del 25% de la altura del estímulo único) con esta dosis es de aproximadamente 100 minutos. La duración total (tiempo hasta la recuperación espontánea del 90% de la altura del estímulo único) es de 120-180 minutos. Las dosis más bajas de bromuro de pancuronio prolongan el tiempo de comienzo de acción hasta el bloqueo máximo y reducen la duración de la acción.

Propiedades farmacocinéticas: El pancuronio tiene un volumen de distribución (aparente) en condiciones de estado constante de 180-290 mL.kg-1. El metabolismo ocurre principalmente por desacetilación, con la formación de 3-OH pancuronio y en menor grado 17-OH y 3,17-OH pancuronio. Estos metabolitos no contribuyen de manera significativa al bloqueo neuromuscular que ocurre luego de la administración de PAVULON®. La excreción renal es la principal vía de eliminación. Del 40% al 70% de la dosis inicial de pancuronio se excreta en la orina, principalmente como pancuronio sin cambios. Del 5% al 15% se excreta en la bilis. Menos del 5% de la dosis se excreta en la orina como 17-OH y 3,17-OH pancuronio y aproximadamente un 20% en orina y bilis como 3-OH pancuronio. El clearance plasmático del pancuronio es de 0,8-3,0 mL.min-1.kg-1 y la vida media de eliminación plasmática es de 110-190 min. En los ancianos, el clearance plasmático del pancuronio es reducido debido a la disminución de la excreción renal relacionada con la edad. La insuficiencia renal puede aumentar la vida media de eliminación en plasma (hasta cuatro veces). La insuficiencia hepática principalmente causa un aumento de la vida media de eliminación en plasma, además de un posible aumento en el volumen de distribución (aproximadamente del 50%). En el caso de obstrucción de las vías biliares el clearance también puede disminuir.

Datos de seguridad preclínicos: Los estudios en animales no arrojaron resultados significativos.

CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS

Listado de excipientes: PAVULON® contiene los siguientes excipientes: acetato de sodio (E262), cloruro de sodio, ácido acético (E260) y agua para inyección.

Incompatibilidades: Al igual que para muchas otras drogas, se ha documentado incompatibilidad para PAVULON® cuando se lo agrega al tiopental. Excepto para aquellas soluciones con las cuales PAVULON® demostró ser compatible (ver punto 6.6), no se recomienda la combinación de PAVULON® con otras soluciones, o drogas en la misma jeringa o bolsa. Si se administra PAVULON® a través de la misma vía de infusión que también se utiliza para otras drogas, es importante enjuagar adecuadamente esta vía de infusión (por ej., con NaCl al 0,9%) entre la administración de PAVULON® y drogas para las cuales se ha demostrado incompatibilidad con PAVULON® o para las cuales no se ha establecido compatibilidad con PAVULON®.

Período de estabilidad: PAVULON® tiene un período de estabilidad de 3 años, siempre que se lo almacene en las condiciones recomendadas (ver Precauciones especiales de almacenamiento). La fecha indicada en “vence:” en la etiqueta de la ampolla es la fecha de vencimiento hasta la cual se puede utilizar el producto. Como PAVULON® no contiene conservantes, la solución deberá ser utilizada inmediatamente después de abrir la ampolla.

Precauciones especiales de almacenamiento: PAVULON® debe ser almacenado a una temperatura de 2-8°C protegido de la luz.

Naturaleza y contenido del envase: Ampollas de vidrio tipo I que contienen 2 mL de solución de bromuro de pancuronio en una concentración de 2 mg/mL. Envase que contiene 1, 10, 25, 50 ó 100 ampollas. Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

Instrucciones de uso y manipulación, y eliminación: En una concentración de 2,0 mg/mL PAVULON® demostró ser compatible con: solución de cloruro de sodio al 0,9%, solución de dextrosa al 5% y solución de Ringer lactato y pueden ser mezclados en la misma jeringa o vía de infusión. La administración deberá comenzar inmediatamente después de la combinación y se deberá completar dentro de las 24 horas. La solución no utilizada deberá ser desechada. RA 8710 NL S2 (REF 2.0)

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CONTRAINDICACIONES

Antecedentes de reacciones anafilácticas / anafilactoides al pancuronio o al ion bromuro o hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes de PAVULON®.

EMBARAZO Y LACTANCIA

No existen datos suficientes acerca del uso de PAVULON® durante la gestación en humanos o animales para evaluar el daño potencial para el feto. La droga se deberá administrar a una mujer embarazada sólo cuando el médico actuante considere que los beneficios son superiores a los riesgos. Los estudios realizados con PAVULON® han demostrado que su uso durante la operación cesárea es seguro. PAVULON® no afecta el puntaje de Apgar, el tono muscular fetal, ni la adaptación cardiorrespiratoria. A partir de la toma de muestra de sangre del cordón umbilical se observa que la transferencia placentaria de PAVULON® sólo es muy limitada, lo cual no produce efectos adversos clínicos en el neonato. Debido a que las sales de magnesio intensifican el bloqueo neuromuscular, la reversión del bloqueo neuromuscular inducido por PAVULON® puede ser inhibida o insatisfactoria en pacientes que reciben sulfato de magnesio por toxemia del embarazo. Por lo tanto, en pacientes que reciben sulfato de magnesio, la dosis de PAVULON® deberá ser reducida y titulada cuidadosamente según la respuesta al estímulo único. No existen datos en humanos acerca del uso de PAVULON® durante la lactancia. Las mujeres en período de lactancia deberán recibir PAVULON® sólo cuando el médico actuante considere que los beneficios son superiores a los riesgos.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR VEHÍCULOS Y OPERAR MAQUINARIA: Se recomienda no utilizar maquinaria potencialmente peligrosa ni conducir un vehículo dentro de las 24 horas posteriores a la recuperación total del bloqueo neuromuscular de PAVULON®.

EFECTOS NO DESEADOS

Las siguientes reacciones adversas al bromuro de pancuronio fueron informadas durante la vigilancia posmarketing y son muy raras, es decir, ocurren con una frecuencia inferior a 1 cada 10.000. Bloqueo neuromuscular prolongado La reacción adversa más frecuente a los bloqueadores no despolarizantes como clase consiste en una prolongación de la acción farmacológica de la droga más allá del tiempo necesario. Esto puede variar desde debilidad musculoesquelética hasta bloqueo neuromuscular esquelético profundo y prolongado, el cual causa insuficiencia respiratoria o apnea. Oftálmicos. Si bien no se ha informado durante la vigilancia posmarketing, la literatura indica que PAVULON® puede producir un descenso significativo en la presión intraocular normal y elevada durante algunos minutos luego de la administración y también causar miosis. Estos cambios pueden atenuar el aumento en la presión intraocular causado por la laringoscopia y la intubación traqueal. Por lo tanto, PAVULON® puede ser utilizado en cirugías oftalmológicas. Cardiovasculares PAVULON® causa sólo efectos cardiovasculares menores, que consisten en un aumento moderado de la frecuencia cardiaca, la presión arterial media y el gasto cardíaco. Estos efectos, los cuales se deben a la acción vagolítica cardioselectiva leve de la droga, deberán ser tenidos en cuenta en particular cuando se administran dosis superiores a la recomendada y cuando se evalúa la dosis y/o el uso de vagolíticos para premedicación o en el momento de inducción de la anestesia. A través de su acción vagolítica, PAVULON® antagoniza la depresión cardíaca causada por el uso de algunos anestésicos inhalados. Además, PAVULON® corrige la bradicardia inducida por algunos anestésicos y analgésicos potentes (Opioides). Reacciones anafilácticas Si bien son muy raras, se han informado reacciones anafilácticas severas a los bloqueadores neuromusculares, incluyendo PAVULON®. Los ejemplos de reacciones anafilácticas/anafilactoides son: broncoespasmo, cambios cardiovasculares (por ej., hipotensión, taquicardia, colapso / shock circulatorio), y cambios cutáneos (por ej., angioedema, urticaria). Estas reacciones han sido, en algunos casos, fatales. Debido a la posible severidad de estas reacciones, siempre se deberá asumir que pueden ocurrir y se deberán tomar las precauciones necesarias. Liberación de histamina y reacciones histaminoides Debido a que se sabe que en general los bloqueadores neuromusculares pueden inducir liberación de histamina tanto a nivel local en el sitio de inyección como a nivel sistémico, siempre se deberá tener en cuenta la posible aparición de prurito y reacciones eritematosas en el sitio de inyección y/o reacciones histaminoides (anafilactoides) generalizadas cuando se administran estas drogas. Los estudios experimentales con inyecciones intradérmicas de PAVULON® han demostrado que esta droga tiene sólo una débil capacidad para inducir liberación local de histamina. Los estudios controlados en humanos no demostraron ningún aumento significativo en los niveles plasmáticos de histamina después de la administración intravenosa de PAVULON®.

INTERACCIÓN CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Se ha demostrado que las siguientes drogas influyen sobre la magnitud y/o la duración de la acción de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes: Aumento del efecto: Anestésicos volátiles halogenados y éter. Dosis elevadas de: tiopental, metohexital, ketamina, fentanilo, gammahidroxibutirato, etomidato y propofol. Otros bloqueadores neuromusculares no despolarizantes. Administración previa de suxametonio.

Otras drogas: Antibióticos: aminoglucósidos, antibióticos lincosamidas y polipéptidos, antibióticos acilamino-penicilina, tetraciclina, dosis elevadas de metronidazol Diuréticos, tiamina, inhibidores de la MAO, quinidina, protamina, bloqueadores ƒÑ-adrenérgicos, sales de magnesio, bloqueadores de los canales del calcio y sales de litio. Disminución del efecto: Derivados de neostigmina, edrofonio, piridostigmina, aminopiridina. Administración crónica previa de corticoesteroides, fenitoína o carbamazepina. Noradrenalina, azatioprina (sólo efecto transitorio y limitado), teofilina, cloruro de calcio, cloruro de potasio.

Efecto variable: Los miorrelajantes despolarizantes administrados luego de PAVULON® pueden producir potenciación o atenuación del efecto de bloqueo neuromuscular.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO

Debido a que PAVULON® causa parálisis de los músculos respiratorios, en pacientes tratados con esta droga es obligatoria la asistencia respiratoria hasta que se restaure la respiración espontánea adecuada. Luego de la administración de bloqueadores neuromusculares pueden ocurrir reacciones anafilácticas. Siempre se deberán tomar precauciones para tratar dichas reacciones. Particularmente en el caso de antecedentes de reacciones anafilácticas a bloqueadores neuromusculares, se deberán tomar precauciones especiales debido a que se ha informado reactividad alérgica cruzada a los bloqueadores neuromusculares. No existen datos suficientes para recomendar el uso de PAVULON® en la unidad de cuidados intensivos. En general luego del uso a largo plazo de miorrelajantes en la UCI se ha observado parálisis prolongada y/o debilidad musculoesquelética. Para ayudar a evitar la posible prolongación del bloqueo neuromuscular y/o la sobredosis, se recomienda firmemente el monitoreo de la transmisión neuromuscular durante todo el período de uso de miorrelajantes. Además, los pacientes deberán recibir analgesia y sedación adecuadas previo al uso de relajantes musculares. Asimismo, la titulación de los miorrelajantes para lograr efectos en los pacientes individuales deberá ser realizada por médicos experimentados, que estén familiarizados con sus acciones, o bajo la supervisión de los mismos, y con técnicas de monitoreo neuromuscular apropiadas. Debido a que PAVULON® siempre se utiliza con otros agentes y debido a que es posible que ocurra hipertermia maligna durante la anestesia, incluso en ausencia de agentes disparadores conocidos, los médicos deberán estar familiarizados con los signos tempranos, el diagnóstico confirmatorio y el tratamiento de la hipertermia maligna antes de iniciar cualquier anestesia. Sobre la base de los datos de farmacovigilancia se puede concluir que es improbable que PAVULON® esté asociado con hipertermia maligna. Las siguientes condiciones pueden influir sobre la farmacocinética y/o la farmacodinamia de PAVULON®: Insuficiencia renal. Debido a que la excreción renal es la principal vía de eliminación del pancuronio, la vida media de eliminación se prolonga y el clearance plasmático disminuye en pacientes con insuficiencia renal. La prolongación de la vida media de eliminación en pacientes con insuficiencia renal a menudo pero no siempre está asociada con una mayor duración del bloqueo neuromuscular. En estos pacientes, también puede disminuir la tasa de recuperación del bloqueo neuromuscular. Enfermedad hepática y/o de las vías biliares A pesar del papel moderado del hígado en la eliminación del pancuronio, se han observado cambios farmacocinéticos importantes en pacientes con enfermedad hepática. La resistencia al bloqueo neuromuscular de PAVULON® puede ocurrir debido a un aumento considerable (hasta el 50%) en el volumen de distribución de la droga. Al mismo tiempo, la enfermedad hepática y/o de las vías biliares puede prolongar la vida media de eliminación del pancuronio. Cuando se utiliza PAVULON® en estos pacientes, se debe considerar la posibilidad de comienzo más lento, requerimientos de dosis totales más elevadas y prolongación del bloqueo neuromuscular y del tiempo de recuperación. Tiempo de circulación prolongado Las condiciones asociadas con tiempo de circulación prolongado, como la enfermedad cardiovascular, la edad avanzada, los estados edematosos que causan aumento en el volumen de distribución, pueden contribuir a un aumento en el tiempo de comienzo de la acción. Enfermedad neuromuscular Al igual que con otros bloqueadores neuromusculares, PAVULON® deberá ser utilizado con sumo cuidado en pacientes con enfermedad neuromuscular o luego de poliomielitis, debido a que la respuesta a los bloqueadores neuromusculares puede estar considerablemente alterada en estos pacientes. La magnitud y la dirección de esta alteración pueden variar notablemente. En pacientes con miastenia gravis o síndrome miasténico (Eaton Lambert), las dosis bajas de PAVULON® pueden tener efectos profundos y, por lo tanto, PAVULON® deberá ser titulado según la respuesta. Hipotermia Durante operaciones en condiciones de hipotermia, el efecto de bloqueo neuromuscular de PAVULON® aumenta y la duración es prolongada. Obesidad Al igual que con otros bloqueadores neuromusculares, PAVULON® puede presentar una acción de mayor duración y una recuperación espontánea prolongada en pacientes obesos, si las dosis administradas se calculan sobre el peso corporal real. Quemaduras Se sabe que los pacientes con quemaduras desarrollan resistencia a los agentes no despolarizantes. Se recomienda titular la dosis en función de la respuesta. Las condiciones que pueden aumentar el efecto de PAVULON® son: Hipocalemia (por ej., después de vómitos severos, diarrea y tratamiento con diuréticos), hipermagnesemia, hipocalcemia (por ej., luego de transfusiones masivas), hipoproteinemia, deshidratación, acidosis, hipercapnia, caquexia. Por lo tanto, las alteraciones electrolíticas severas, la alteración del pH sanguíneo o la deshidratación deberán ser corregidas cuando sea posible.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Indicaciones terapéuticas: PAVULON® está indicado como coadyuvante de la anestesia general, para facilitar la intubación traqueal y proporcionar relajación músculo- esquelética durante procedimientos quirúrgicos de duración intermedia y prolongada.

Posología y método de administración: Dosis: al igual que con todos los demás bloqueadores neuromusculares, la dosis de PAVULON® deberá ser individualizada para cada paciente. Al determinar la dosis, se deberá tener en cuenta la forma de anestesia, la duración esperada de la cirugía, la posible interacción con otras drogas administradas antes de la anestesia o durante la misma, y la condición del paciente. Se recomienda el uso de una técnica de monitoreo neuromuscular apropiada para controlar el bloqueo y la recuperación neuromuscular. Los anestésicos inhalados potencian los efectos de bloqueo neuromuscular de PAVULON®. Sin embargo, esta potenciación se vuelve clínicamente relevante durante la anestesia, cuando los agentes volátiles alcanzan las concentraciones tisulares requeridas para esta interacción. En consecuencia, los ajustes con PAVULON® se deberán hacer administrando dosis de mantenimiento más bajas, a intervalos menos frecuentes, durante los procedimientos que utilizan anestesia por inhalación (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

En pacientes adultos, las siguientes recomendaciones posológicas pueden servir como pauta general para intubación traqueal y miorrelajación en procedimientos quirúrgicos de duración intermedia y prolongada.

Intubación traqueal: La dosis estándar para intubación durante la anestesia de rutina es de 0,08 a 0,1 mg de bromuro de pancuronio por kg de peso corporal. Las condiciones de intubación clínicamente aceptables se establecen dentro de los 90 a 120 segundos después de la inyección intravenosa de una dosis de 0,1 mg de bromuro de pancuronio por kg de peso corporal y dentro de los 120 a 180 segundos después de una dosis de 0,08 mg de bromuro de pancuronio por kg de peso corporal. El tiempo desde la administración intravenosa hasta una recuperación del 25% en de la transmisión neuromuscular es de aproximadamente 86 minutos luego de una dosis de 0,08 mg de bromuro de pancuronio por kg de peso corporal y de aproximadamente 100 minutos luego de una dosis de 0,1 mg de bromuro de pancuronio por kg de peso corporal. Dosis de mantenimiento de PAVULON® para relajación muscular La dosis de mantenimiento recomendada es de 0,01 a 0,02 mg de bromuro de pancuronio por kg de peso corporal. Para limitar los efectos acumulativos, se recomienda administrar las dosis de mantenimiento de PAVULON® sólo cuando la transmisión neuromuscular haya recuperado por lo menos el 25% de su valor de control. Dosis de PAVULON® para procedimientos quirúrgicos después de la intubación con suxametonio La dosis recomendada es de 0,04 a 0,06 mg de bromuro de pancuronio por kg de peso corporal. Con estas dosis, el tiempo desde la administración intravenosa hasta una recuperación del 25% en la altura del estímulo único de control es aproximadamente de 22 a 35 minutos, dependiendo de la dosis de suxametonio administrada. La administración de PAVULON® se deberá postergar hasta que el paciente se haya recuperado clínicamente del bloqueo neuromuscular inducido con suxametonio. Dosis en pacientes pediátricos Los estudios clínicos han demostrado que los requerimientos de dosis para neonatos (0-1 mes) y lactantes (1-12 meses) son comparables a los de los adultos. Debido a una sensibilidad variable a los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes, se recomienda utilizar una dosis de prueba inicial de 0,01-0,02 mg/kg en neonatos. Se informa que los niños (1-14 años) requieren una dosis más elevada (aproximadamente 25%). Dosis en pacientes con sobrepeso y obesos Cuando se lo utiliza en pacientes con sobrepeso u obesos (definidos como pacientes con un peso corporal que excede en un 30% o más el peso corporal ideal) las dosis deberán ser reducidas teniendo en cuenta el peso corporal ideal.

Administración: PAVULON® se administra sólo por vía intravenosa, preferentemente como inyección en bolo en la vía de infusión en curso. Al igual que otros bloqueadores neuromusculares, PAVULON® sólo deberá ser administrado por médicos experimentados que estén familiarizados con la acción y el uso de estas drogas, o bajo la supervisión de los mismos.

SOBREDOSIS

En el caso de sobredosis y bloqueo neuromuscular prolongado, el paciente deberá continuar recibiendo asistencia respiratoria y sedación. Al inicio de la recuperación espontánea se deberá administrar un inhibidor de la acetilcolinesterasa (por ej., neostigmina, edrofonio, piridostigmina) en dosis adecuadas. Cuando de la administración de un inhibidor de la acetilcolinesterasa no revierte los efectos neuromusculares de PAVULON®, se debe continuar con la ventilación hasta la restauración de la respiración espontánea. Las dosis repetidas de un inhibidor de la acetilcolinesterasa pueden ser peligrosas.