ACCIONES: Estudios in vitro e in vivo sugieren que la actividad biológica de Peg Interferón alfa 2 b, se deriva de su molécula de interferón alfa 2 b.

El interferón ejerce su actividad celular ligándose a los receptores de membrana específicos en la superficie celular. Estudios con otros interferones han demostrado una especificidad especie específica. Sin embargo algunas especies de animales como por ejemplo el mono Rhesus también son susceptibles a una estimulación farmacodinámica al ser expuestos al interferón humano tipo 1.

Una vez ligado a la membrana de la célula, el interferón inicia una serie de eventos complejos intracelulares que incluyen la inducción de ciertas enzimas. Se cree que es este el proceso, en parte, responsable de varias de las respuestas celulares al interferon. Estas respuestas incluyen inhibición de la replicación viral en las células infectadas con virus, supresión de la proliferación celular y actividades inmunomodulatorias (aumento de la actividad fagocítica de los macrófagos y aumento de la citotoxicidad específica de los linfocitos para las células target). Todas o algunas de estas actividades pueden contribuir al efecto terapéutico del Interferón.

El Interferón alfa-2b recombinante inhibe la replicación viral tanto in-vitro como in-vivo. Aun cuando no se conoce el mecanismo antiviral exacto, aparentemente, produce una alteración en el metabolismo de la célula huésped. Esta acción inhibe la replicación viral o si ocurre replicación, los viriones resultantes no pueden dejar la célula.

Farmacodinámica: La farmacodinámica del Peg Interferón Alfa-2b, se determinó en un estudio de una dosis única que iba aumentando y que se administró a pacientes sanos determinándose los cambios en la temperatura oral, la concentración de las proteínas efectoras como es el caso del neopterín sérico así como los recuentos de los glóbulos blancos totales y los neutrófilos. Los pacientes que fueron tratados con Peg Interferón Alfa-2b mostraron una elevación moderada de la temperatura corporal, y de las concentraciones del neopterin y reducción en el número total de leucocitos recuento de neutrófilos.

Farmacocinética: El Peg Interferón Alfa-2b es un polietilenglicol modificado ("pegilado") derivado del Interferón Alfa-2b y que se compone predominantemente de especies monopegiladas. La vida media plasmática del Peg Interferón Alfa-2b es prolongada con relación al Interferón Alfa-2b no pegilado. La concentración máxima de peg interferón alfa-2b y el área bajo la curva también aumenta con relación a la dosis administrada. Luego de la administración subcutánea, las concentraciones séricas máximas ocurren entre 15 y 44 horas post dosis y se mantienen por períodos de hasta 48/72 horas post-dosis. El volumen de distribución promedio aparente es de 0.99 l/kg. Luego de dosis múltiples hay una acumulación de los interferones inmunoreactivos.

La vida media de eliminación promedio (SD) de peg interferón alfa-2b es de aproximadamente 40 horas (13.3 hr), con un clearance aparente de 22,0 ml/hr.kg. Los mecanismos que intervienen en el clearance de interferón aun no han sido totalmente dilucidados. Sin embargo, la eliminación renal corresponde a una parte minoritaria (aproximadamente 30%) del clearance aparente de Peg Interferón Alfa-2b.

Factores neutralizantes de interferón: Se realizaron pruebas de factor neutralizante de Interferón en muestras de suero de pacientes que recibieron Peg Interferón Alfa-2b en el estudio clínico. Los factores neutralizantes de interferón son anticuerpos que neutralizan la actividad antiviral del interferón. La incidencia clínica de factores neutralizantes en pacientes que recibieron 0,5 mcg/kg de Peg Interferón Alfa-2b fue de 1.1 % y los que recibieron 1,5 mcg/kg fue de 2 a 3 %.

Grupos especiales: Función Renal: La depuración renal parece dar cuenta de un 30% de la depuración total del Peg Interferón Alfa-2b. El estudio con dosis individuales (1,0 mcg/kg) realizados en pacientes con menoscabo de la función renal, los valores de C max AUC y vida media aumentaron en relación con el grado de menoscabo renal. (Ver Contraindicaciones y Precauciones).

Luego de dosis múltiples de PEG-INTRON*REDIPEN* (1 mcg/kg subcutáneo, administrado semanalmente durante 4 semanas), el clearance de PEG-INTRON*REDIPEN* se reduce en un promedio de 17% en pacientes con alteraciones moderadas de la función renal (clearance de creatinina de 30 - 49 ml/min) y en un promedio de 44% en pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina de 15 - 29 ml/min) comparado con personas con función renal normal. El clearance es similar en aquellos pacientes con insuficiencia renal severa, se estén o no hemodializando. La dosis de PEG-INTRON*REDIPEN* usada como monoterapia debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal de moderada a severa. (Ver Dosis y Administración: reducción dosis). Los pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 mL/mmuto no deben ser tratados con Peg-lntron en combinación con ribavirina.

Función hepática: No se ha evaluado la farmacocinésis de Peg Interferón Alfa-2b en pacientes con trastornos hepáticos graves. Por lo tanto no se recomienda el uso de este producto en estos pacientes.

Pacientes ancianos > de 65 años de edad: No hay efectos aparentes relacionados con la edad en la farmacocinésis de PEGINTRON* REDIPEN*. Sin embargo al igual que los pacientes jóvenes la función renal debe determinarse previo a la administración de PEGINTRON* REDIPEN*.

Pacientes menores de 18 años: No se han realizado evaluaciones farmacocinéticas específicas en estos pacientes. PEG-INTRON*REDIPEN* está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica solamente en pacientes de 18 años de edad o mayores.

Estudio de interacción con metadona: La farmacocinética de la administración concomitante de metadona y PEG-INTRON*REDIPEN* fue evaluada en 18 pacientes con hepatitis crónica C que no habían recibido Peglnterferón alfa 2b y estaban recibiendo 1.5 mcg/kg/semana de PEG-INTRON*REDIPEN* por vía subcutánea. Todos los pacientes estaban con una dosis estable de metadona como terapia de mantención 40 mg/día antes de iniciar el tratamiento con PEG-INTRON*REDIPEN*. El área bajo la curva promedio de metadona fue 16% mayor luego de un tratamiento de 4 semanas con PEG-INTRON*REDIPEN* cuando se comparó versus el valor basal. No se conoce la importancia clínica de este hecho, no obstante, se debe controlar a los pacientes en cuanto a la aparición de signos y síntomas de un aumento del efecto sedante, así como de depresión respiratoria. Se debe considerar el riesgo de prolongación del intervalo QTc, especialmente en pacientes que están recibiendo dosis altas de metadona.

INDICACIONES Y USO

PEGINTRON* REDIPEN* está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica quienes tienen niveles de transaminasas elevadas sin descompensación hepática y sean seropositivos para ARN-VHC o Anti- VHC. Esta combinación también está indicada para el tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica, con coinfección por VIH clínicamente estables. El mejor modo de usar PEGINTRON es en combinación con ribavirina. Esta combinación es indicada en pacientes que no hayan recibido anteriormente tratamiento, así como también para quienes hayan respondido previamente a la monoterapia con interferón alfa (normalización de ALT al final del tratamiento), pero que subsiguientemente hayan recaído. La monoterapia con interferón, incluyendo PEGINTRON, es indicada en casos de intolerancia o contraindicación a la ribavirina.

Los pacientes deben tener 18 o más años de edad y tener una enfermedad hepática compensada.

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad a la sustancia activa, o a cualquier Interferon, o cualquiera de los excipientes.

• Mujeres embarazadas: PEGINTRON* REDIPEN*, en combinación con Ribavirina no debe iniciarse hasta que se obtenga una prueba de embarazo negativo previo a la iniciación de la terapia.

• Hombres cuyas parejas estén embarazadas no deben ser tratados con Peglntron* Redipen*, cuando se utiliza en combinación con Ribavirina.

• Hepatitis autoinmune o una historia de enfermedad autoinmune.

• Enfermedad hepática descompensada.

• En combinación con ribavirina en pacientes con clearance de creatinina de menos de 50 ml/min.

USO DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA

Monoterapia: Interferon Alfa-2b se ha demostrado como productor de abortos en primates. PEGINTRON* REDIPEN* probablemente cause este mismo efecto. Como no se cuenta con datos sobre el uso de PegInterferon Alfa-2b en mujeres embarazadas, este fármaco no se recomienda para ser utilizado durante el embarazo.

Peg Interferon Alfa-2b se recomienda para usar en mujeres fértiles solamente cuando usen un anticonceptivo eficaz durante el período de tratamiento.

No se sabe si los componentes de este producto medicinal se excretan en la leche humana. Por consiguiente se debe tomar una decisión sobre suspender el tratamiento o suspender el amamantamiento teniendo en cuenta la importancia del producto medicinal para la madre.

EFECTOS ADVERSOS

PEGINTRON* REDIPEN* Monoterapia: La mayoría de los efectos indeseables fueron de severidad leve o moderada y no limitaron el tratamiento. La mayoría de los pacientes comunicó la presencia de cefalea y mialgia.

Otros efectos comunicados muy frecuentemente (igual o mayor del 10% de los pacientes tratados) fueron la inflamación en el sitio de la inyección, fatiga, escalofríos, fiebre, depresión, artralgias, náuseas, alopecia, dolor osteo muscular, irritabilidad, síntomas gripales, insomnio, diarrea, dolor abdominal, astenia, faringitis, reducción de peso, anorexia, ansiedad, menoscabo de la concentración, mareos y reacción en el sitio de la inyección.

Los efectos comunicados con frecuencia (igual o mayor del 2% de los pacientes tratados), fueron prurito, piel seca, malestar, aumento del sudor, dolor en el cuadrante superior derecho, neutropenia, erupción cutánea, vómitos, sequedad de la boca, labilidad emocional, nerviosismo, disnea, infección viral, somnolencia, trastornos tiroideos, dolor toráxico, dispepsia, sofocos, parestesia, tos, agitación, sinusitis, hipertonía, hiperestesia, visión borrosa, confusión, flatulencia, reducción de la libido, eritema, dolor ocular, apatía, hipoestesia, heces sueltas, conjuntivitis, congestión nasal, estreñimiento, vértigo, menorragia y trastorno menstrual.

Acontecimientos psiquiátricos graves se comunicaron en un pequeño número de pacientes tratados con Peglntron* Redipen* en los estudios clínicos analizados; estos incluyeron suicidio, intento de suicidio, ideas suicidas, comportamiento agresivo, a veces dirigido a otros, y psicosis incluido alucinaciones.

Granulocitopenia (< 0.75 x 109/L) ocurrió en el 4 y el 7%, y trombocitopenia (< 70 x 109/L) en el 1% y el 3% respectivamente, en pacientes tratados con 0.5 o 1,0 mcg/kg de Peg Interferon Alfa-2b

PEGINTRON* REDIPEN* con Ribavirina: Además de los efectos adversos comunicados con la monoterapia con PEGINTRON* REDIPEN*, se han comunicado los siguientes efectos adversos con la combinación de PEGINTRON* REDIPEN* + Ribavirina.

Efectos adversos comunicados con una frecuencia entre 5% y 10%: Taquicardia, rinitis y alteración del gusto.

Efectos comunicados con una frecuencia entre 2% y 5%: Hipotensión, síncope, hipertensión, alteraciones de las glándulas lagrimales, temblor, sangramiento gingival, glositis, estomatitis ulcerativa, alteraciones o pérdida de la audición, tinitus, palpitación, sed, comportamiento agresivo, infecciones fúngicas, prostatitis, otitis media, bronquitis, alteraciones respiratorias, rinorrea, eccema, alteraciones de la textura del cabello, reacciones de fotosensibilidad y linfoadenopatías.

Eventos adversos comunicados infrecuentemente con Interferon Alfa-2b incluyen: convulsiones, pancreatitis, hipertrigliceridemia, arritmia, diabetes y neuropatía periférica.

En muy raras ocasiones, los alfa Interferons incluido el Peg Intron, sólo o en combinación con Ribavirina puede asociarse con anemia aplástica o con aplasia medular exclusiva de los precursores de los glóbulos rojos.

Otros eventos adversos comunicados que pueden ocurrir con PEGINTRON* REDIPEN* monoterapia o Peglntron* Redipen* en combinación con Ribavirina: Otras alteraciones oftalmológicas que han sido comunicadas infrecuentemente con Interferon Alfa-2b hemorragias retínales, obstrucción de la arteria o vena retinal o exudados algodonosos, pérdida de la acuidad visual o de los campos visuales, neuritis óptica y edema de papila (ver Precauciones).

Aparentemente, existe una correlación entre los eventos adversos cardiovasculares (CVS), especialmente las arritmias, y las enfermedades CVS preexistentes, así como con la terapia con medicamentos cardiotóxicos. Una cardiomiopatía que puede revertir al suspender el tratamiento con interferon alfa ha sido informada con escasa frecuencia en pacientes que no tenían evidencias de enfermedades cardiacas previas.

Luego de la introducción de Peglntron al mercado, se han comunicado muy infrecuentemente situaciones de rabdomiólisis, miositis, insuficiencia renal y falla renal., Ocasionalmente se han comunicado: isquemia del miocardio, infarto del miocardio, Isquemia, cerebrovascular, hemorragia cardiovascular, encefalopatía (Ver Precauciones) colitis ulcerosa, colitis isquémica sarcoidosis o exacerbación de la sarcoidosis, eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson, epidermolisis tóxica necrotizante, y necrosis en los sitios de inyección.

Se ha comunicado una gran variedad de alteraciones de autoinmunidad o relacionados con la inmunidad, incluyendo púrpura trombocitopénico idiopático y púrpura trombocitopénico trombótico.

Pacientes coinfectados con VHCA/IH: El tratamiento con Peglntron en combinación con ribavirina se asoció con disminuciones en el recuento absoluto de células CD4+ dentro de las primeras 4 semanas sin una reducción en el porcentaje de células CD4+. La disminución en el recuento de células CD4+ fue reversible tras la reducción de dosis o la suspensión del tratamiento. El uso de Peglntron en combinación con ribavirina no tuvo impacto negativo observable sobre el control de la viremia VIH durante el tratamiento o el seguimiento. Los datos disponibles sobre eficacia y seguridad son limitados (N = 25) en pacientes coinfectados con recuentos de células CD4+ < 200/microlitros.

Tabla 9 Resumen la seguridad de Peg Intron en combinación con ribavirina para pacientes co-infectados HIV/HCV.

Tabla 9 Panorama seguridad en ensayos clínicos de pacientes co-infectados tratados con peg-interferon alfa-2b en combinación con ribavirina

En los pacientes coinfectados con VHC/VIH que recibieron Peglntron en combinación con ribavirina, las otras reacciones adversas que no se notificaron en Estudio 1: neutropenia (26%), lipodistrofia adquirida (13%), disminución de linfocitos CD4 (8%), disminución del apetito (8%), aumento de gamma-glutamiltransferasa (9%), dolor de espalda (5 %), rinitis (5%), aumento de amilasa sanguínea (6 %), aumento del ácido láctico sanguíneo (5%), hepatitis citolítica (6%), aumento de lipasa (6%), parestesia 5%.

Valores de laboratorio en pacientes coinfectados con VHC/VIH: Aunque las toxicidades hematológicas de neutropenia, trombocitopenia y anemia se produjeron más frecuentemente en pacientes coinfectados con VHC/VIH, la mayoría se pudieron resolver mediante la modificación de las dosis y raramente requirieron la suspensión anticipada del tratamiento. En el Estudio 1, se observó disminución en el recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500 células/mm3 en el 4 % (8/194) de los pacientes, y se observó una disminución de plaquetas por debajo de 50000/mm3 en el 4 % (8/194) de los pacientes que recibieron Peg Intron en combinación con ribavirina. Se notificó anemia (hemoglobina < 9,4 g/dl) en el 12 % (23/194) de los pacientes tratados con Peglntron en combinación con ribavirina.

Consulte la correspondiente información del producto de los medicamentos antiretrovirales que se administren conjuntamente con la terapia VHC para el conocimiento y manejo de las toxicidades específicas de cada producto y la posibilidad de toxicidades comunes con Peglntron en combinación con ribavirina.

INCOMPATIBILIDADES: PEGINTRON* REDIPEN* sólo debe ser reconstituido con el solvente que se adjunta y no mezclado con otros productos medicinales (ver Preparación y Administración).

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: En un estudio farmacocinético de dosis múltiple no se observaron interacciones farmacocinéticas entre PEGINTRON* REDIPEN* y Ribavirina.

Los resultados de un estudio de múltiples-dosis que valora los sustratos P450 en pacientes crónicos de hepatitis C que recibe una vez semanal peginterferon alfa 2b (1,5 mcg/kg) por 4 semanas no demostró cambio en la actividad de CYP1A2, de CYP3A4, ni de N-acetyltransferasa. Hubo un aumento en la actividad de CYP2C8/9 y CYP2D6. Precaución se debe tener al administrar peginterferon alfa 2b con medicinas metabolizadas por CYP2C8/9 y CYP2D6, especialmente aquellos con índices terapéuticos estrechos.

Coinfección con VHC/VIH: Análogos de los nucleósidos: Se ha demostrado que la ribavirina inhibe in vitro la fosforilación de la zidovudina y la estavudina. Se desconoce la significación clínica de estos hallazgos. Sin embargo, estos hallazgos in vitro sugieren la posibilidad de que el empleo concomitante de ribavirína con zidovudina o estavudina pudiera resultar en un aumento de la viremia plasmática del VIH. En consecuencia, en los pacientes sometidos a tratamiento con ribavirina de manera concomitante con cualquiera de estos dos agentes se recomienda el control estrecho de los niveles plasmáticos del RNA-VIH. Si los niveles del RNA-VIH aumentan, debe revisarse el empleo de ribavirina concomitantemente con inhibidores de la transcriptasa reversa (ver información del producto ribavirina).

El empleo de análogos de los nucleósidos, solos o en asociación con otros nucleósidos, ha producido en algunos casos acidosis láctica. Farmacológicamente, la ribavirina aumenta in vitro los metabolitos fosforilados de los nucleósidos purínicos. Esta actividad puede potenciar el riesgo de acidosis láctica inducida por análogos de los nucleósidos de purina (por ejemplo, didanosina o abacavir). No se recomienda la coadministración de ribavirina y didanosina. Se han notificado informes de toxicidad mitocondrial, en particular acidosis láctica y pancreatitis, algunos con desenlace fatal (ver información del producto ribavirina).

Los pacientes co-infestados con Virus Inmunodeficiencia Humano (VIH) que reciben Terapia Anti-Retroviral Altamente Activa (HAART) podrían estar en mayor riesgo de desarrollar acidosis láctica. Se debe tener precaución cuando se agrega PEG-INTRON*REDIPEN* Inyectable y ribavirina a HAART

ESTUDIOS CLÍNICOS

1. Hepatitis Crónica C:

A. Pacientes No tratados Peg Interferón Alfa-2b: Los resultados de un estudio multicéntrico randomizado, de fase 3 demostraron la eficacia y seguridad de Peg Interferón Alfa-2b para el tratamiento de la hepatitis crónica C. Los objetivos de este estudio en 1219 pacientes fueron determinar la seguridad y la eficacia de 48 semanas de tratamiento con 3 dosis de Peg Interferón Alfa-2b (0.5 , 1.0 y 1.5 mcg/kg administrados 1 vez al día por vía subcutánea) vs. Intron A (3 MIU administrados por vía subcutánea 3 veces a la semana). Aquellos pacientes ingresados en este estudio tenían hepatitis crónica C confirmada por una reacción positiva de polimerasa en cadena de HCV-RNA (PCR) (> 100 copias /ml), una biopsia hepática consistente con un diagnóstico histológico de hepatitis crónica sin que hubiera otra causa para la hepatitis crónica, así como una ALT sérica anormal.

La medición principal de la eficacia del estudio clínico fue la pérdida de HCV-RNA) <100 copias/ml) virológico y una normalización de ALT (bioquímica) 6 meses después de haber completado un año de tratamiento. Utilizando la determinación virológica, todas las dosis de PEGINTRON* REDIPEN* en el estudio clínico fueron estadísticamente superiores a Intron A (Tabla 1).

Tabla 1 . Proporción de pacientes con pérdida sostenida de hcv.

La calidad de vida fue menos afectada por la dosis de Peg Interferon Alfa-2b 0,5mcg/kg, que por la dosis de 1,0 mcg/kg una vez a la semana o 3 MIU de Intron A 3 veces a la semana.

Peg Interferon con ribavirina: Se ha efectuado un solo estudio clínico randomizado de Peg Interferon Alfa-2b, en combinación con ribavirina. En este ensayo se compararon 2 regímenes terapéuticos con la combinación de Interferon Alfa-2b más ribavirina. Los pacientes ingresados a este estudio tenían hepatitis C crónica confirmada mediante una reacción positiva de polimerasa en cadena HCV RNA (> 100 copias/ml), una biopsia hepática consistente con el diagnóstico histológico de hepatitis crónica sin otra causa para la presencia de hepatitis crónica y una alaninotransferasa sérica anormal.

En este ensayo se trataron durante un año 1530 pacientes no tratados con los siguientes regímenes terapéuticos:

• Peg Interferon Alfa-2b (1.5 mcg/kg/ semana) + Ribavirina en cápsulas (800 mg/día) (n= 511). *

• Peg Interferon Alfa-2b (1.5 mcg/kg/semana durante un mes seguido de 0,5 mcg/kg/semana durante 11 meses) + Ribavirina en cápsulas (1000/1200 mg/día) (n=514).

• Interferon Alfa-2b (3 MIU TIW)+ Ribavirina (1000/1200 mg/día) (n=505)

Peg Interferon Alfa-2b + Ribavirina fue significativamente más efectivo que la combinación de Interferon Alfa-2b + Ribavirina especialmente en pacientes infectados con el genotipo 1 (Tabla 2). La respuesta mantenida se determinó a la tasa de respuesta 6 meses después de haber finalizado el tratamiento.

El genotipo del virus de Hepatitis C (HCD) y la carga viral basal son factores pronósticos que se sabe afectan las tasas de respuestas. Sin embargo, las tasas de respuestas en este ensayo, demostraron ser también dependientes de la dosis de Ribavirina administrada en la combinación. Las tasas de respuesta en aquellos pacientes que recibieron más > 10.6 mg/kg de Ribavirina en cápsulas (800 mg en pacientes de 75 kilos), independientes del genotipo de la carga viral fueron significativamente mayores que aquellos pacientes que recibieron < 10,6 mg/kg de Ribavirina (Tabla 2). Las tasas de respuesta en pacientes que recibieron > 13.2 mg/kg de Ribavirina fueron aun mayores.

La ventaja de la combinación de Peg Interferon Alfa-2b + Ribavirina se hizo evidente tanto para los pacientes que estaban desarrollando cirrosis o tenían cirrosis (55%) o aquellos con una fibrosis mínima (61%). En pacientes con cirrosis en desarrollo o cirrosis ya constituida, la respuesta virología fue mayor con Peg Interferon Alfa-2b en combinación con Ribavirina que en aquellos en los cuales se combinó Ribavirina + Interferon Alfa-2b (55% vs. 43%).

Las tasas de respuesta en este ensayo aumentaron si los pacientes cumplían con el tratamiento. Independiente del genotipo, pacientes que recibieron la dosis combinada recomendada y cumplieron con >80% de su tratamiento con Peg Interferon Alfa-2b y Ribavirina tuvieron una respuesta mantenida luego de 6 meses de suspendido el tratamiento y hasta un año después del tratamiento versus aquellos que recibieron <80% de su tratamiento (72% vs. 46%).

En un estudio no comparativo 235 pacientes con genotipo 1 y una carga viral baja (< 2.000.000 de copias/ml) recibieron Peglntron 1.5 mcg/kg subcutáneo 1 vez por semana en combinación con ribavirina ajustada la dosis al peso correspondiente. La respuesta general mantenida luego de 24 semanas de tratamiento fue de un 50%. 41% de los pacientes (97-235) no tenían concentraciones plasmáticas detectables de HCVRNA a la 4a y a la 24a semana de tratamiento. En este subgrupo hubo un 92% (89-97) de respuesta virológica mantenida. La alta tasa de respuesta mantenida en este subgrupo de pacientes fue identificada en un análisis preliminar (n=49) y confirmado prospectivamente (n=48).

Información retrospectiva limitada indica que el tratamiento por 48 semanas puede asociarse a una tasa de respuesta mantenida mayor (11/11) y un riesgo menor de recaídas (0/11) comparado con 7/96 luego de 24 semanas de tratamiento.

Tabla 2 tasas de respuesta mantenida con el tratamiento combinado (con relación a la dosis de ribavirina [mg/kg]).

Pacientes coinfectados con VHC/VIH: Se han llevado a cabo dos ensayos en pacientes coinfectados con VIH y VHC. La respuesta al tratamiento en ambos ensayos se expone en la Tabla 11. El Estudio 1 (RIBAVIC; P01017) fue un ensayo aleatorio, multicéntrico que incluyó 412 pacientes adultos, no tratados previamente, al diagnóstico de hepatitis C crónica y que estaban coinfectados con VIH. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir Peglntron (1,5 microgramos/kg/semana) más ribavirina (800 mg/día), o interferón alfa-2b (3 MUÍ TVS) más ribavirina (800 mg/día) durante 48 semanas, con un periodo de seguimiento de 6 meses. El Estudio 2 (P02080) fue un ensayo aleatorio, en un solo centro que incluyó 95 pacientes adultos, no tratados previamente, al diagnóstico de hepatitis C crónica y que estaban coinfectados con VIH. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir Peglntron (100 ó 150 microgramos/semana según su peso) más ribavirina (800-1.200 mg/día según su peso), o interferón alfa-2b (3 MUÍ TVS) más ribavirina (800-1.200 mg/día según su peso). La duración de la terapia fue de 48 semanas con un periodo de seguimiento de 6 meses excepto para aquellos pacientes infectados con los genotipos 2 ó 3 y con una carga viral < 800.000 Ul/ml (Amplicor) quienes fueron tratados durante 24 semanas con un periodo de seguimiento de 6 meses.

Tabla 3 Respuesta virológica sostenida basada en el genotipo tras peglntron en combinación con ribavirina en pacientes coinfectados con VHC/VIH

Respuesta histológica: En el Estudio 1 se obtuvieron biopsias hepáticas antes y después del tratamiento, y estuvieron disponibles 210 biopsias de los 412 pacientes (51 %). Tanto la escala Metavir como el índice Ishak disminuyeron entre los pacientes tratados con Peglntron en combinación con ribavirina. Esta disminución fue significativa entre los pacientes que presentaron respuesta (-0,3 para Metavir y -1,2 para Ishak) y estable (-0,1 para Metavir y -0,2 para Ishak) entre los pacientes que no presentaron respuesta. En términos de actividad, aproximadamente un tercio de los pacientes con respuesta sostenida mostraron mejoría y ninguno mostró empeoramiento. Hubo un pequeño cambio en fibrosis con aproximadamente la misma proporción mostrando mejoría como aquellos que empeoraron y en la mayoría no se observó cambios. La esteatosis mejoró significativamente en pacientes infectados con el Genotipo 3 del VHC.

B. Ensayo clínico Peg-lntron/ribavirina retratamiento de los pacientes que presentaron fracasos de tratamientos previos.

En un ensayo no-comparativo, 1336 pacientes con fibrosis severa a moderada quienes fallaron al tratamiento previo con la combinación interferón alfa /ribavirin fueron re-tratados con Peglntron, 1,5 microgramos/kg subcutáneamente, una vez semanalmente, en combinación con ribavirina ajustada al peso. Todos los pacientes fueron tratados por 48 semanas y seguidos por 24 semanas después del tratamiento. La respuesta al tratamiento fue definida como HCV-RNA no detectable a las 24 semanas de post tratamiento (Tabla 4).

Table 4. Tasas de respuesta al retratamiento en fallas de tratamiento previo

Aproximadamente 38% de los sujetos tuvieron niveles plasmáticos del HCV-RNA no detectables en la Semana 12 de la terapia. En este subgrupo, hubo un 56% (281/501) de tasa de respuesta virológica sostenida. Los predictores de respuesta en este subgrupo fueron los puntajes de fibrosis y el genotipo. Los pacientes con valores más bajos de fibrosis o que tuvieron genotipo 2 o 3 fueron más probables de lograr una respuesta sostenida.

PRECAUCIONES

Psiquiátricas y del Sistema Nervioso Central (SNC): Pacientes con antecedentes o con diagnóstico de alteraciones psiquiátricas severas: Si se estima necesario tratar a estos pacientes, el tratamiento sólo debe comenzarse luego de haberse individualizado la enfermedad y haber iniciado el manejo de ella. Si se observa efectos neuropsiquiátricos graves, especialmente depresión, la terapia de PEG-INTRON REDIPEN se debe discontinuar. Efectos graves del sistema nervioso central (CNS) especialmente depresión, ideas suicidas, suicidio o intento de suicidio se han observado en algunos pacientes durante la terapia de PEG-INTRON REDIPEN. Se han observado otros efectos del CNS inclusive la conducta agresiva, a veces dirigida hacia otros, la psicosis inclusive alucinaciones, la confusión y las alteraciones del estado mental. Estos efectos adversos han ocurrido en pacientes adultos tratados con dosis recomendadas así como en pacientes tratados con dosis más altas de interferón alfa. Confusión y coma más significativos, inclusive casos de encefalopatía, se han observado en algunos pacientes, generalmente de edad avanzada, tratado en dosis más altas de interferón alfa. Mientras estos efectos son generalmente reversibles, en unos pocos pacientes la resolución completa tomó hasta tres semanas. Muy raramente, convulsiones han ocurrido con dosis altas de interferón alfa.

Si los pacientes desarrollan problemas psiquiátricos o del CNS, inclusive la depresión clínica, se recomienda que el paciente sea controlado con cuidado por el médico que prescribe durante el tratamiento y en el período de seguimiento 6 meses desde el término del tratamiento. Si tales síntomas aparecen, la seriedad potencial de estos efectos indeseables debe ser tomada en consideración por el médico que prescribe. Si los síntomas psiquiátricos persisten o se empeoran, o ideas suicidas o conducta agresiva hacia otros se identifican, se recomiendan que la terapia con Peglntron* Redipen* sea discontinuada, y el paciente seguido con la tratamiento psiquiátrico apropiado.

Cardiovascular: Como es el caso con el Interferón Alfa-2b, los pacientes con una historia de insuficiencia cardíaca congestiva, infarto miocárdico y /o trastornos arrítmicos previos o actuales que reciben tratamiento con PEGINTRON* REDIPEN* necesitan estar bajo vigilancia médica estrecha. Se recomienda que los pacientes con enfermedades cardíacas previas se hagan tomar electrocardiogramas antes y durante el tratamiento. Las arritmias cardiacas (principalmente las supraventriculares) generalmente responden al tratamiento convencional pero pueden necesitar la suspensión del tratamiento con Peglntron.

Hipersensibilidad aguda: Las reacciones de hipersensibilidad aguda (ejemplo: urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxis) al Interferón Alfa-2b se han observado con escasa frecuencia durante el tratamiento con Interferón Alfa-2b. En caso de ocurrir este tipo de reacción, el tratamiento debe suspenderse e instituirse inmediatamente el tratamiento médico apropiado. Las erupciones cutáneas pasajeras no necesitan interrupción del tratamiento.

Función hepática: Suspender el tratamiento con Peg Interferón Alfa-2b en pacientes con signos de descompensación hepática.

Rechazo de trasplante hepático y renal: No se han efectuado estudios utilizando Peg-lntron como droga única o combinado con ribavirina para el tratamiento de hepatitis C en pacientes con trasplante hepático o de otros órganos. La información preliminar indica que la terapia con interferón alfa puede asociarse a un rechazo mayor del trasplante renal. También se han comunicado casos de rechazo de trasplante hepático pero no se ha establecido una relación causal con la terapia con interferón alfa.

Fiebre: Aunque esta pueda estar asociada con el síndrome gripal, comúnmente comunicado durante el tratamiento con Interferon deben descartarse otras causas de fiebre persistente.

Hidratación: Debe mantenerse hidratación adecuada en pacientes que están siendo tratados con PEGINTRON* REDIPEN* ya que en algunos pacientes se ha observado hipotensión debido a depleción de líquidos. En algunos casos deben reponerse los líquidos intravenosos.

Cambios pulmonares: En forma poco frecuente en pacientes que están siendo tratados con Interferón Alfa-2b se han observado neumonitis y neumonías ocasionalmente causando decesos. Cualquier paciente que presenta fiebre, disnea u otros síntomas respiratorios deben ser evaluados mediante una radiografía de tórax. Si la radiografía muestra un infiltrado pulmonar o si hay evidencia de una alteración de la función pulmonar, el paciente debe ser monitoreado cuidadosamente. Si aparece apropiado suspender el tratamiento: la suspensión rápida del tratamiento y el tratamiento con corticosteroides se han asociado a la resolución de los síntomas adversos pulmonares.

Enfermedades autoinmunes: La detección de auto-anticuerpos ha sido comunicada durante el tratamiento con alfa Interferón. Las manifestaciones clínicas de enfermedades auto-inmunes durante el tratamiento con interferón pueden ocurrir con mayor frecuencia en pacientes que tengan predisposición a la presentación de estas enfermedades.

Cambios oculares: En un bajo número de casos se han comunicado trastornos oftálmicos, con inclusión de hemorragias de la retina, manchas visuales algodonosas y obstrucción de la arteria o vena de la retina, después del tratamiento con Interferón Alfa (ver efectos adversos). Todos los pacientes debieran efectuarse un examen oftalmológico previo al inicio del tratamiento. Cualquier paciente que se queje de pérdida de la agudeza visual o alteración del campo visual debe ser sometido a un examen ocular. Debido a que estos acontecimientos oculares pueden ocurrir conjuntamente con otros estados patológicos, se recomienda hacer un examen visual antes de iniciar el tratamiento con PEGINTRON* REDIPEN*, especialmente en aquellos pacientes con diabetes mellitus o hipertensión. Debe suspenderse el tratamiento con PEGINTRON* REDIPEN* en aquellos pacientes en quienes aparece una Oftalmopatía o se exacerba una alteración oftalmológica previa.

Alteraciones tiroideas: Con escasa frecuencia pacientes tratados con Interferón Alfa por Hepatitis Crónica C han presentado alteraciones tiroideas, ya sea hiper o hipotiroidismo. La determinación de la hormona estimulante tiroidea (TSH) durante el curso del tratamiento y especialmente si un paciente desarrolla síntomas de posible disfunción tiroidea aparece como indicada. Ante la presencia de una disfunción tiroidea puede continuarse el tratamiento con PEGINTRON* REDIPEN* siempre que las concentraciones de TSH puedan mantenerse en el rango normal mediante la sustitución medicamentosa.

Alteraciones dentales y periodontales: Se han comunicado alteraciones dentales y periodontales en pacientes que recibieron terapia combinada con peginterferón y ribavirina. Además, la sequedad bucal puede producir efectos deletéreos sobre los dientes y las membranas mucosas de la boca cuando este tratamiento combinado se usa en forma prolongada. Los pacientes deben cepillarse los dientes cuidadosamente 2 veces por día y concurrir a evaluaciones dentales en forma regular. Además, algunos pacientes pueden presentar vómitos; si esto ocurriese debe advertírseles que se enjuaguen posteriormente la boca cuidadosamente.

Alteraciones metabólicas: En ocasiones se ha observado hipertrigliceridemia y agravaciones de la hipertrigliceridemia, las cuales a veces han sido severas. Por lo tanto se recomienda supervisar las concentraciones lipídicas.

HCV/HIV Co-infección: En pacientes coinfectados con VHC/VIH, los datos disponibles sobre eficacia y seguridad son limitados (N = 25) en pacientes con niveles de CD4 menores de 200 células/microlitros. Por lo tanto se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes con niveles bajos de CD4.

Consulte la correspondiente información del producto de los medicamentos antiretrovirales que se administren conjuntamente con la terapia VHC para el conocimiento y manejo de las toxicidades específicas de cada producto y la posibilidad de toxicidades comunes con Peglntron y ribavirina.

Otros: Debido a que se han comunicado exacerbaciones de la sarcoidosis o una psoriasis preexistente con relación a la terapia con PEGINTRON* REDIPEN*, el uso de estos productos sólo se justifica si los beneficios son mayores que el riesgo potencial.

Exámenes de laboratorio: Deben efectuarse exámenes de laboratorio standard, determinaciones bioquímicas y un test de función tiroidea en todos los pacientes antes de iniciar la terapia. Los valores básales aceptables deben ser considerados como una guía antes de iniciar el tratamiento con Peglntron* y estos son:

• Plaquetas > a 100000/mm3

• Recuento Neutrofilos > 1500/mm3

• Concentraciones de TSH deben estar dentro de límites normales.

Las evaluaciones de laboratorio deben efectuarse a las 2 y 4 semanas de tratamiento y luego en forma periódica según la indicación clínica.

Efectos sobre la capacidad de conducción v utilización de maquinaria: Aquellos pacientes que presentan fatiga, somnolencia o confusión durante el tratamiento con Peglntron* Redipen* deben ser advertidos para que eviten conducir u operar maquinarias.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Monoterapia: PEGINTRON* REDIPEN* en forma de monoterapia se administra por vía subcutánea la dosis de 0.5 a 1.0 mcg/kg una vez a la semana.La dosis debe seleccionarse basado en la seguridad y en la eficacia anticipada. El tratamiento con PEGINTRON* REDIPEN* debe iniciarse y ser monitoreado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con hepatitis C. En aquellos pacientes que demuestran pérdida de HCV - RNA a la semana 12, el tratamiento debe continuarse durante un período adicional de 3 meses, es decir seis meses de tratamiento. La decisión de ampliar la terapia a un año deberá basarse en factores pronósticos (por ejemplo genotipo, edad >40 años, género masculino, fibrosis puente)

Cuando se recomienda la autoadministración, al paciente debe advertírsele de ir variando los lugares de administración cada vez que se inyecta.

El tratamiento con Peginterferón alfa-2b debe suspenderse en pacientes que no muestren pérdida del ARN del VHC a los 3 meses.

La monoterapia con PEG INTRON REDIPEN no ha sido estudiada en pacientes HCV/HIV co-infectados.

Terapia combinada: PEGINTRON* REDIPEN* 1,5 mcg/kg/semana administrado por vía subcutánea en combinación con cápsulas de ribavirina.

La dosis de ribavirina para ser usada en combinación con PEGINTRON* REDIPEN* se basa en el peso corporal del paciente (Tabla 6). Las cápsulas de ribavirina deben administrarse por vía oral diariamente en dos dosis divididas y asociadas con el alimento (mañana y noche).

Tabla 6 - Dosis de ribavirina en base al peso corporal

Como alternativa al cálculo exacto de la dosis y basado en la experiencia de los estudios clínicos, se desarrolló una dosis simplificada de PEG INTRON REDIPEN* para solución inyectable (ver Tabla 7). Esta tabla coordina la dosis simplificada de Peg Intron Redipen* y la relaciona con la dosis y la presentación más apropiada. También se han integrado las dosis correspondientes de las cápsulas de ribavirina.

PEG-INTRON*REDIPEN** se administra por vía subcutánea una vez por semana. Las cápsulas de ribavirina se administran por vía oral 2 veces por día (mañana y noche) conjuntamente con las comidas.

Tabla 7 - Dosis para la terapia combinada

Duración del tratamiento - Pacientes No tratados

Probabilidad de la respuesta virológica sostenida: En aquellos pacientes infectados con virus del genotipo 1 que no logran una respuesta virológica al cabo de la 12 semana de tratamiento, aparece como improbable que se logre una respuesta virológica sostenida.

Genotipo 1: Aquellos pacientes que logren una respuesta virológica a la semana 12, deben continuar tratamiento por otros 9 meses (total de 48 semanas). En un subgrupo de pacientes con genotipo 1 y carga viral baja (<2.000.000 de copias/ml) que se negativicen para HCV-RNA a la 4a semana de tratamiento y permanezcan negativos hasta la 24a semana, el tratamiento puede ser suspendido a la 24a semana o continuar por otras 24 semanas (total 48 semanas de duración). Sin embargo, el tratamiento por 24 semanas se asocia con un mayor índice de recaídas que el de 48 semanas.

Genotipos 2 a 3: Se recomienda que todos los pacientes sean tratados por 24 semanas, excepto para aquellos pacientes HCV/HIV co-infectados quienes deben recibir 48 semanas de tratamiento.

Genotipo 4: En general aquellos pacientes infectados con el genotipo 4 se consideran más difíciles de tratar y el escaso número tratado (n = 66) indica que son compatibles con una duración del tratamiento semejante a la empleada para el genotipo 1.

Coinfección con VHC/VIH: La duración recomendada del tratamiento en pacientes coinfectados con VHC/VIH es de 48 semanas, con independencia del genotipo.

Previsibilidad de la respuesta y ausencia de respuesta en pacientes con coinfección por VHC/VIH: La respuesta virológica precoz en la Semana 12, definida como la disminución de la carga viral en 2 log o niveles no detectables de ARN-VHC, ha demostrado predecir la respuesta sostenida. El valor de predicción negativo para la respuesta sostenida en pacientes coinfectados con VHC/VIH y tratados con PEGINTRON en asociación con ribavirina fue del 99 % (67/68; Estudio 1) (ver sección sobre ensayos clínicos en pacientes co-infectados HIV/HCV)). Se observó un valor de predicción positivo del 50 % (52/104; Estudio 1) en pacientes coinfectados con VHC/VIH que recibieron terapia de combinación.

Duración del tratamiento - Retratamiento de fallas del tratamiento previo (Pacientes que han recidivado y que no han respondido) Previsibilidad de la respuesta virológica sostenida: Todos los pacientes que han recidivado y que no han respondido independiente del genotipo, quienes han demostrado HCV-RNA séricos no detectables a la semana 12 deberían recibir 48 semanas de terapia. Los pacientes re-tratados que no alcanzan respuesta virológica a la semana 12, es altamente probable que no logren una respuesta virológica sostenida (ver también sección sobre ensayos clínicos en fallas de tratamiento previo).

Modificación de la dosis: Si se presentan reacciones adversas o anormalidades de los exámenes de laboratorio durante el tratamiento con PEG-INTRON*REDIPEN* o PEG-INTRON*REDIPEN* asociado a ribavirina, debe modificarse la dosis de estos productos hasta que las reacciones adversas desaparezcan. En la tabla 4a y 4b aparecen normas para las modificaciones de las dosis desarrolladas a partir de los estudios clínicos.

Tabla 8a Recomendaciones de modificación de dosis para PEG-INTRON*REDIPEN*

Sistema simplificado de reducción de dosis: pueden lograrse reducciones de la dosis en un 50% utilizando presentaciones diferentes.

Grupos especiales:

Uso en insuficiencia renal: Monoterapia: En pacientes con disfunción renal moderada (clearance de creatinina 30 - 50 ml/min) la dosis inicial de PEG-INTRON*REDIPEN* debe reducirse en un 25%. En pacientes con disfunción renal severa (clearance de creatinina de 15 a 29 ml/min), la dosis inicial debe reducirse en 50%. No se dispone de datos sobre el uso de Peglntron en pacientes con clearance de creatinina <15 mL/minuto. Los pacientes con insuficiencia renal severa, incluyendo aquellos que estén en hemodiálisis deberán ser controlados adecuadamente. Si la función renal disminuye durante el tratamiento, debe suspenderse el PEG-INTRON*REDIPEN*.

Terapia combinada: Aquellos pacientes con clearance de creatinina menores a 50 ml/min no deben ser tratados con PEG-INTRON*REDIPEN* asociado a ribavirina. (ver Contraindicaciones). Cuando se administra PEG-INTRON*REDIPEN* con Rebetol en pacientes con insuficiencia renal y/o aquellos pacientes mayores de 50 años, deben vigilarse más cuidadosamente con respecto a la aparición de anemia.

Se recomienda que la función renal sea evaluada en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con PEGINTRON* REDIPEN*. Los pacientes con daño renal moderado deben ser seguidos cuidadosamente y si se estima médicamente apropiado, reducirse sus dosis de PEGINTRON* REDIPEN*. Si la creatinina sérica aumenta a más de 2mg/dl (ver tabla 8b), debe discontinuarse el tratamiento con Peglntron* Redipen* (ver Precauciones).

Uso en insuficiencia hepática: No se han evaluado la inocuidad y eficacia del tratamiento con PEGINTRON* REDIPEN* en pacientes con trastornos hepáticos graves; por consiguiente, PEGINTRON* REDIPEN* no debe usarse en estos pacientes.

Uso en el anciano (> a 65 años): No hay efectos aparentes relacionados con la edad en la farmacocinésis de PEGINTRON* REDIPEN*. Sin embargo al igual que los pacientes jóvenes la función renal debe determinarse previo a la administración de PEGINTRON* REDIPEN*.

Uso en pacientes menores de 18 años: No se recomienda el uso de Peglntron* Redipen* en niños o adolescentes menores de 18 años debido a que la seguridad y eficacia en este grupo etario no ha sido evaluada (ver Indicaciones y usos).

Preparación y administración: PEGINTRON* REDIPEN* contiene Peg Interferon Alfa-2b con las siguientes concentraciones, 50, 80,100,120 y 150 mcg., y solvente (agua estéril para inyecciones) para una sola ocasión. El polvo y el solvente están contenidos en un cartridge de 2 cámaras. Cuando el cartridge se activa, el polvo será reconstituido con el solvente y se podrá inyectar hasta 0,5 ml de la solución reconstituida. Un pequeño volumen se perderá durante la preparación de esta solución reconstituida cuando la dosis se mida y se inyecte. Por lo tanto, la unidad contiene un pequeño excedente de solvente y Peg Interferon Alfa-2b en polvo para así asegurar que la dosis que se administre es la que corresponde a 0,5 ml con Peglntron* Redipen*. La solución reconstituida para cada una de las potencias tiene una concentración de 50, 80, 100, 120, y 150 mcg/0,5 ml. La concentración indicada estará contenida en 0,5 ml de la solución reconstituida.

PEGINTRON* REDIPEN* se utiliza con la aguja adherida para la administración subcutánea del polvo reconstituido a la dosis prescrita. Una completa e ilustrada serie de indicaciones se provee al final de este inserto, (ver adjunto ANEXO AL PI/PB).

Previo a su uso, retire PEGINTRON* REDIPEN* de la refrigeración para permitir que el solvente alcance la temperatura ambiente (no más de 25°).

Tal como ocurre para todos los productos parenterales debe efectuarse una inspección visual de la solución reconstituida previo a su administración. No lo utilice si se aprecia decoloración. Elimine cualquier solución no utilizada. El producto PEGINTRON* REDIPEN* no puede ser mezclado con otros productos inyectables.

Estabilidad de la solución reconstituida: La estabilidad de la solución reconstituida ha sido demostrada durante 24 horas a las temperaturas de 2 a 8 °C grados centígrados. Si no se utiliza de inmediato, PEGINTRON* REDIPEN* debe ser almacenado en un refrigerador (2° - 8°C) y utilizado dentro de las siguientes 24 horas.

INFORMACIÓN SOBRE SOBREDOSIS: Existe una limitada experiencia con sobredosis. En los estudios clínicos, algunos pacientes accidentalmente recibieron una dosis que correspondía al doble de la prescrita. No se observaron ni atribuyeron reacciones adversas severas a éstas sobredosis.

DESCRIPCIÓN:

PEG-INTRON* REDIPEN* es un dispositivo que en una dosis única tiene diversas potencias: 80 mcg, 100 mcg, 120 mcg y 150 mcg., en polvo además de solvente para solución inyectable en los pens (lápices) pre-llenados.

Peglnterferon Alfa 2 b es un conjugado de interferon alfa 2 b recombinante con monometoxipolietilenglicol. Cuando se reconstituye con el solvente como está indicado, cada lápiz de PEGINTRON* REDIPEN* contiene 0,5 ml de una solución que provee ya sea 50 mcg, 80 mcg, 100mcg, 120 mcg o 150 mcg.

PEG-INTRON*REDIPEN* también contiene como excipientes: Fosfato dibásico de sodio anhidro, fosfato monobásico de sodio dihidratado, sacarosa y polisorbato 80.El solvente que se adjunta para uso parenteral es agua estéril para inyección.

El volumen que provee cada lápiz de PEG-INTRON* REDIPEN* es 0,5 ml. Un sobrellenado se incluye para la administración apropiada con el sistema Pen.

PRESENTACIONES: Estuches por 1 pen (lápiz) prellenado de 80 mcg -100 mcg - 120 mcg y 150 mcg.

ALMACENAMIENTO: Almacénese entre 2 y 8 °C.

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Sanchez Fontecilla 310 P. 8 Comuna Las Condes Telf.: 350-0100
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