COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO contiene: Nebivolol (como clorhidrato): 5 mg. Excipientes: almidón de maíz, colorante D&C amarillo # 10 (18%) laca aluminica, polisorbato, hipromelosa, celulosa microcrsitalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, lactosa monohidrato.

INDICACIONES

Tratamiento de la hipertensión arterial esencial, solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos. Tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica estable, leve, moderada y severa, junto a terapias estándar (por ejemplo diuréticos, digoxina, inhibidores ECA y antagonistas de la angiotensina II) en pacientes de edad mayor o igual a 70 años.

MECANISMO DE ACCIÓN

Aunque su mecanismo de acción no está completamente aclarado, se plantea que su efecto deriva de la combinación de 2 actividades farmacológicas: •Antagonista competitivo selectivo de receptores beta-1, actividad que es atribuida a D-Nebivolol, y que sería en gran parte responsable de la reducción de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca. •Propiedad vasodilatadora moderada debida posiblemente a una activación de la vía de L-arginina/Oxido nítrico, actividad que es atribuida a L-Nebivolol, que además parece reducir u oponerse al efecto inótropo negativo del D-Nebivolol, lo que resultaría en una resistencia vascular periférica disminuida con un gasto cardiaco conservado.

Farmacocinética: Ambos enantiómeros de nebivolol son rápidamente absorbidos luego de la administración oral. No hay influencia de los alimentos en su absorción y puede ser administrado durante o después de las comidas. Nebivolol es extensamente metabolizado y una parte pasa a metabolitos hidroxilados activos. Es metabolizado por hidroxilación alicíclica y aromática, n-dealkilación y glucuronización. El metabolismo de nebivolol por hidroxilación ocurre por la vía de citocromo P450, isoenzima CYP2D6. Luego de la administración oral, la biodisponibilidad de nebivolol es de 12% para los metabolizadores rápidos y prácticamente completa para los metabolizadores lentos. En el equilibrio, y a dosis terapéuticas, el peak de concentración plasmática de nebivolol inalterado, es de 23 veces más elevado en metabolizadores lentos en comparación a los metabolizadores rápidos. Los peak promedio de concentraciones plasmáticas aparecen aproximadamente entre 1,5 a 4 horas post administración. Debido a las variaciones interindividuales, por las diferentes características de metabolización, se hace necesaria una adaptación posológica en cada caso. Para metabolizadores rápidos la vida media de eliminación de los enantiómeros de nebivolol es de alrededor de 10 horas. Para metabolizadores lentos la vida media es 3 a 5 veces más prolongada. Para los metabolizadores rápidos los valores plasmáticos de RSSS-Nebivolol son ligeramente más elevados que los del SRRR-Nebivolol. En el caso de metabolizadores lentos esta diferencia no es significativa. Para los metabolizadores rápidos, la vida media de eliminación de ambos enantiómeros es de alrededor de 24 horas para nebivolol y de varios días para los metabolitos hidroxilados. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis administrada, entre dosis de 1 y 30mg de nebivolol. La farmacocinética de nebivolol no es modificada por la edad. Ambos enantiómeros se enlazan extensamente a albúminas. El enlace a proteínas plasmáticas es de alrededor del 98 %. Luego de una semana de administración de nebivolol, el 38% de la dosis es excretada a través de la orina y el 48% a través de las heces. La excreción urinaria de nebivolol en forma inalterada es inferior al 0,5% de la dosis.

Volumen de distribución: 695 a 2.755 L.

Clasificación terapéutica: Antihipertensivo. Bloqueador beta adrenérgico selectivo.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Nebivolol es un antihipertensivo clasificado como betabloqueador adrenérgico cardioselectivo (beta 1) que se presenta como una mezcla racémica de SRRR-Nebivolol (D-Nebivolol) y RSSS-Nebivolol (L-Nebivolol). En pacientes metabolizadores rápidos (la mayoría de la población) y en dosis menores o iguales a 10 mg, Nebivolol es preferentemente bloqueador beta 1 selectivo. En metabolizadores lentos y altas dosis, nebivolol tiene un efecto bloqueador sobre receptores beta1 y beta 2. Nebivolol reduce la frecuencia cardiaca y la presión arterial, tanto en reposo como en esfuerzo, en normotensos e hipertensos. A dosis terapéuticas, nebivolol carece de efecto antagonista sobre receptores alfa adrenérgicos. Durante el tratamiento, tanto crónico como agudo, la resistencia vascular sistémica disminuye en pacientes tratados con nebivolol. Se ha demostrado que nebivolol revierte la disfunción endotelial en pacientes hipertensos, al aumentar la producción endotelial de oxido nítrico, lo que se traduce en una protección vascular adicional durante el tratamiento con este compuesto. En estudios animales tanto in vivo como in vitro se ha demostrado que nebivolol no presenta un efecto simpaticomimético intrínseco. En voluntarios sanos se ha demostrado que nebivolol no tiene efecto significativo sobre la capacidad ni la resistencia en el test de esfuerzo máximo.

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad a nebivolol o a alguno de los excipientes de la formulación.

• Insuficiencia hepática o alteraciones severas de la función hepática.

• Los betabloqueadores están contraindicados en los siguientes casos: Shock cardiogénico, insuficiencia cardiaca no controlada, enfermedad sinusal incluyendo bloqueo sinoauricular, bloqueo aurículoventricular, feocromocitoma no tratado, acidosis metabólica, bradicardia severa, hipotensión, formas severas de problemas circulatorios periféricos.

• Antecedentes de broncoespasmo y asma.

• Embarazo y lactancia.

EMBARAZO Y LACTANCIA

No se recomienda el uso de nebivolol en el embarazo. Los beta-bloqueadores atraviesan la placenta y reducen la perfusión placentaria, lo que se asocia con retraso del crecimiento, muerte intrauterina, aborto y parto prematuro. No se recomienda el uso de nebivolol en la lactancia, ya que los estudios en animales demuestran que éste se excreta a través de la leche materna.

REACCIONES ADVERSAS

Se han detectado los siguientes efectos adversos, con una frecuencia menor o igual al 1%: dolor de cabeza, fatiga, mareos, diarrea, nausea, insomnio, dolor del pecho, bradicardia, disnea, palpitaciones, rash, edema periférico.

INTERACCIONES

Las drogas que inhiben la isoenzima CYP2D6 del citocromo P450, se puede esperar que incrementen los niveles plasmáticos de nebivolol. Cuando este es co-administrado con un inhibidor o un inductor de esta enzima, los pacientes deben ser estrechamente monitoreados y las dosis de nebivolol ajustadas de acuerdo a las concentraciones plasmáticas detectadas. Estudios in vitro han demostrado que concentraciones terapéuticamente relevantes de ambos enantiomeros de nebivolol no inhibien citocromo P450. Las siguientes drogas se ha visto que interactúan al administrarse concomitantemente: Fluoxetina: incrementa niveles plasmáticos de Nebivolol. Antagonistas H-2 de histamina (ranitidina, cimetidina) incrementan niveles plasmáticos de nebivolol. Sildenafil: disminuye niveles plasmáticos de sildenafil, y aumenta riesgo de hipotensión. Las siguientes drogas han demostrado no interactuar con nebivolol cuando se administran concomitantemente. Digoxina. Warfarina. Diuréticos (furosemida, hidroclorotiazida). Ramipril. Losartan. Carbón activado. Acetaminofeno. Aspirina Atorvastatina. Esomeprazol. Ibuprofeno. Levotiroxina Metformina. Simvastatin. Tocoferol.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

• Las precauciones de uso son similares a las descritas para todos los betabloqueadores:

• La discontinuación abrupta de este medicamento en enfermedad coronaria puede exacerbar la angina o causar arritmias o un infarto miocárdico. Se recomienda hacerlo en un período de 1 a 2 semanas, y considerar restituirlo si la angina empeora o se desarrolla insuficiencia coronaria.

• Usar con precaución en anestesia general.

• Aunque nebivolol no afecta significativamente parámetros metabólicos como sensibilidad a la insulina o tolerancia a la glucosa, se recomienda usar con precaución en pacientes diabéticos, ya que el uso de nebivolol podría enmascarar una hipoglicemia, particularmente algunas manifestaciones de la hipoglicemia como la taquicardia. Los beta-bloqueadores no selectivos pueden potenciar una hipoglicemia inducida por insulina y retardar la recuperación de los niveles séricos de glucosa. Se desconoce si Nebivolol tiene estos efectos. Pacientes que sufren de hipoglicemias espontáneas o pacientes diabéticos tratados con insulina o hipoglicemiantes orales deben ser advertidos de esta posibilidad y Nebivolol debería ser usado con precaución.

• Usar con precaución en pacientes con hipertiroidismo. La discontinuación abrupta en tirotoxicosis puede ocasionar una crisis tirotóxica.

• Usar con precaución en pacientes con bronconeumopatía crónica obstructiva.

• Usar con precaución en pacientes con severo daño renal.

• El uso de beta-bloqueadores debe ser considerado con precaución en pacientes con psoriasis.

• La administración de beta-bloquedores puede agravar las reacciones anafilácticas.

• No es recomendable la administración de nebivolol en niños y adolescentes, pues no hay estudios suficientes que garanticen la seguridad y eficacia de este fármaco en estos grupos.

• Uso en geriatría: los pacientes ancianos son más susceptibles a los efectos adversos de estos medicamentos. Se ha asociado el uso de beta-bloqueadores con un incremento o exacerbación de alteraciones mentales en pacientes ancianos. Usar con precaución en este grupo etario.

• Uso concomitante con bloqueadores de calcio del tipo verapamilo o diltiazem puede afectar la frecuencia y el ritmo cardiaco.

• No se recomienda su uso concomitante con otros beta-bloqueadores.

• En casos de falla cardiaca congestiva compensada debe usarse con precaución, pues puede empeorar la contractilidad miocárdica y profundizarse la falla cardiaca. Considerar su descontinuación si esto sucede.

• Precaución si existe daño renal severo y en daño hepático moderado, por riesgo de toxicidad de la droga.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Uso oral. Administrar según prescripción médica. Hipertension arterial: Dosis adultos La dosis debe ser individualizada de acuerdo a las necesidades de cada paciente. Para la mayoría de los pacientes, la dosis inicial recomendada es de 5 mg una vez al día, con o sin alimentos, administrada como monoterapia o en combinación con otros agentes. El efecto de la terapia se evidencia en 1-2 semanas. Para pacientes que requieren posterior disminución de la presión sanguínea, la dosis puede aumentarse hasta 40 mg, a intervalos de 2 o más semanas. El aumento de la frecuencia de la dosis no ha demostrado presentar beneficios adicionales. En pacientes con falla renal severa (clearance de creatinina menor de 30ml/min.), la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg una vez al día. Incrementos de la dosis pueden realizarse con cautela, si se requieren. Insuficiencia hepática: Los datos con insuficiencia hepática son limitados, por lo que el uso de nebivolol está contraindicado. Insuficiencia cardiaca crónica estable (ICR): Dosis adultos: Los pacientes deben tener una insuficiencia cardiaca crónica (ICR) sin insuficiencia aguda en las últimas seis semanas. El médico debe tener experiencia en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica. Para pacientes en tratamiento con medicamentos cardiovasculares, incluyendo diuréticos y/o digoxina y/o IECAs y/o antagonistas de la angiotensina II, la dosis de estos medicamentos debe quedar establecida durante las dos semanas previas al inicio del tratamiento con Nebivolol. El tratamiento de la ICR estable debe iniciarse y enseguida aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar una dosis óptima e individual de mantenimiento. El ajuste de dosis se debe hacer a intervalos semanales o bisemanales según tolerancia del paciente. Administrar 1,25 mg de nebivolol una vez al día; luego incrementar a 2,5 mg una vez al día; enseguida subir a 5 mg una vez al día y finalmente a 10 mg una vez al día. La dosis máxima recomendada es de 10mg. El inicio y el escalamiento de la dosis deben ser bajo supervisión médica experimentada. La aparición de efectos secundarios puede impedir que los pacientes puedan recibir las dosis máximas recomendadas. En estos casos, los dosis alcanzada podrá disminuirse gradualmente y reintroducirse cuando se estime necesario. Durante la fase de ajuste, y en caso de empeorar la insuficiencia cardiaca o la intolerancia al tratamiento, se recomienda partir reduciendo la dosis o suspenderla completamente en caso que el paciente presente hipotensión severa, empeoramiento de la insuficiencia cardiaca con edema pulmonar agudo, shock cardiogénico, bradicardia sintomática o bloqueo AV. Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis si la insuficiencia es leve a moderada. No hay experiencia en pacientes con insuficiencia renal severa, por lo que no está recomendado en estas circunstancias. Insuficiencia hepática: Los datos con insuficiencia hepática son limitados, por lo que el uso de Nebivolol está contraindicado.

SOBREDOSIFICACIONES

Los signos y síntomas más comunes asociados con sobredosis de nebivolol son bradicardia e hipotensión. Otros eventos adversos reportados con sobredosis de nebivolol incluyen falla cardíaca, mareos, hipoglicemia, fatiga y vómitos. Así como broncoespasmo y bloqueo cardíaco. Debido a la extensa unión a proteínas que presenta nebivolol, la diálisis no mejora la depuración de nebivolol. Cuando se presenta sobredosis con este fármaco, se deben tomar las medidas de soporte generales, así como las específicas enfocadas a revertir los síntomas presentes.

PRESENTACIÓN: Envase con 42 comprimidos.

SAVAL S. A.

Av. Pdte. Eduardo Frei Montalva 4600 - Renca Telf.: 707-3000 Fax: 736-3674

E-mail: saval@saval.cl

www.saval.cl

ALMACENAJE

Almacenar a no más de 30 °C Mantener lejos del alcance de los niños. Mantener en su envase original. No use este producto después de la fecha de vencimiento indicada en el envase.