INDICACIONES TERAPÉUTICAS

PLAVIX (clopidogrel como sulfato) está indicado para la reducción de los siguientes incidentes ateroscleróticos:

• Infarto de miocardio reciente, accidente cerebrovascular isquémico reciente o enfermedad arterial periférica establecida. En los pacientes con historia de infarto de miocardio (IM) e ictus cerebral recientes o enfermedad arterial periférica establecida, PLAVIX ha demostrado que reduce la tasa de un parámetro combinado de nuevo ictus isquémico (fatal o no), nuevo IM (fatal o no) y otras muertes vasculares.

• Síndrome coronario agudo: En los pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable/IM sin onda Q), incluyendo a pacientes que han estado manejados médicamente y aquellos que han sido manejados con una intervención coronaria percutánea (con o sin stent) o CABG, PLAVIX ha demostrado que reduce la tasa de un parámetro combinado de muerte cardiovascular, IM o accidente vascular, así como la tasa de un parámetro combinado de muerte cardiovascular, IM, accidente vascular o isquemia refractaria.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas: Clopidogrel es un potente e inhibidor específico de la agregación plaquetaria. Las plaquetas tienen un papel establecido en la fisiopatología de la enfermedad aterosclerótica y en los eventos trombóticos. El uso prolongado de fármacos antiplaquetarios ha mostrado un efecto beneficioso claro en la prevención de accidentes cerebro vasculares isquémicos, infarto de miocardio, y muerte vascular en pacientes con riesgo elevado de sufrir alguno de estos eventos, incluyendo aquellos con aterosclerosis establecida o con historia de aterotrombosis.

Clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosin difosfato (ADP) a su receptor plaquetario y la activación subsiguiente del complejo Gpllb / llla mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. También inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por liberación de ADP. Clopidogrel no inhibe la actividad de la fosfodiesterasa. El metabolismo de clopidogrel es necesario para conseguir la inhibición de la agregación plaquetaria, sin embargo, no se ha aislado ningún metabolito responsable de la acción del fármaco. Clopidogrel actúa modificando de forma irreversible el receptor plaquetario del ADP. Consecuentemente las plaquetas expuestas a Clopidogrel se ven afectadas durante el resto de su vida; la recuperación de su función normal se produce a una velocidad que depende de la reposición de las plaquetas (aproximadamente 7 días). Inhibicion de la agregacion plaquetaria dosis dependiente puede observarse 2 horas despues de la administracion de una dosis unica de PLAVIX. La administracion de dosis repetidas de 75mg/dia produjo, desde el primer dia, una inhibicion sustancial de la agregacion plaquetaria inducida por ADP, esta aumento progresivamente y alcanzo el estado de equilibrio dinamico entre el dia 3 y el dia 7. En estado de estado estacionario, el nivel medio de inhibicion observado con una dosis de 75mg/dia esta entre el 40% y 60%. Se ha evaluado seguridad y eficacia de clopidogrel en cuatro estudios a doble ciego que abarcaron a mas de 80.000 pacientes: el estudio CAPRIE, una comparacion de PLAVIX frente a ASA y los estudios CURE, CLARITY y COMMIT comparados con PLAVIX con placebo, ambas drogas administradas en combinación con ASA y otra terapia estándar.

El estudio CLARITY incluyo 3,491 pacientes que presentaron, dentro de las 12 horas del comienzo, un IM con elevación ST y que se hallaba planificada para terapia trombolítica. Los pacientes recibieron clopidogrel (300 mg de dosis de carga, seguido por 75 mg/día, n= 1752) o placebo (n=1739), ambos en combinación con ASA (150 a 325 mg como dosis de carga, seguido por 75 a 162 mg/día) un agente fibrinolitico y, cuando resulto apropiado, heparina. Los pacientes fueron sometidos a seguimiento por 30 días. El objetivo final fue un compuesto de una arteria ocluida relacionada con un infarto, en el angiograma previo al alta o muerte o IM recurrente previo a la angiografía coronaria. Para los pacientes a los que no se efectuó angiografía, el objetivo final primario fue la muerte o infarto de miocardio recurrente para el día 8 o alta del hospital. La población de pacientes incluyo 19.7% de mujeres y 29.2% = 65 anos. Un total del 99.7% de los pacientes recibieron fibrinolíticos (fibrina especifica: 68.7%, fibrina no especifica: 31.1%), 89.5% heparina, 78.7% beta bloqueadores, 54.7% inhibidores de ACE y 63% estatinas. Quince por ciento (15%) de los pacientes en el grupo de clopidogrel y 21.7% en el grupo de placebo alcanzaron el objetivo final primario, representando una reducción absoluta del 6.7% y un 36% en reducción de cociente de probabilidades de clopidogrel ( 95% CI: 0.53, 0,76; p<0.001). Este beneficio fue coherente en todos los subgrupos pre-especificados incluyendo las edades y sexo de los pacientes, ubicación del infarto, y tipo de fibrinolitico o heparina usada. El estudio COMMIT de diseño 2x2 factorial incluyo 45,852 pacientes que presentaron, dentro de las 24 horas del comienzo de los síntomas de presunto IM con respaldo de anormalidades de ECG (i.e. elevación ST, depresión ST o bloqueo completo de rama izquierda). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/día, n=22,961) o placebo (n= 22,891) , en combinación con ASA (162 mg/día), durante 28 días o hasta el alta del hospital. Los objetivos finales co-primarios fueron muerte por cualquier causa y la primer ocurrencia de re infarto , ataque cerebral o muerte. La población incluyo 27.8% mujeres, 58.4% pacientes = 60 años (26% = 70 anos) y 54.5% pacientes que recibieron fibrinolíticos. Clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7% (p=0.029), y el riesgo relativo de combinación de re infarto, ataque cerebral o muerte por un 9% (p =0.002). Este beneficio fue coherente entre edades, genero, y con o sin fibrinolíticos, y se observo tempranamente, a las 24 horas.

Propiedades farmacocinéticas: Clopidogrel(base) se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales repetidas de 75 mg/día, las concentraciones plasmáticas de la molécula original, que no tienen efecto inhibidor, son muy bajas y generalmente por debajo del limite de cuantificación (0,00025 mg/l) luego de 2 horas

desde su administración. Clopidogrel se metaboliza en forma extensa en el hígado y su metabolito principal, que es inactivo, es el derivado acido carboxílico que representa alrededor del 85% del compuesto circulante en plasma Tras una dosis oral de clopidogrel marcado con C14 en humanos, aproximadamente el 50% se excreta por orina y aproximadamente el 46% por via fecal en las 120 horas siguientes a la administración. La vida media de eliminación del metabolito circulante principal es de 8 horas tras administraciones únicas y repetidas. La unión covalente a plaquetas correspondió a un 2% del compuesto radio marcado con una vida media de 11 días. Efecto de los alimentos: la administración de PLAVIX (clopidogrel bisulfato) con los alimentos o modificó significativamente la biodisponibilidad de clopidogrel evaluado mediante la farmacocinética del metabolito principal circulante.

Absorción y distribución: Clopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales repetidas de 75 mg de clopidogrel(base), con peak de los niveles plasmáticos (3mg/l) del metabolito principal circulante luego de la primera hora después de la dosificación.

La farmacocinética del metabolito principal circulante es lineal (las concentraciones plasmáticas aumentan proporcionalmente a la dosis) para el rango de dosis clopidogrel comprendido entre 50 y 150 mg. La absorción es del 50% como mínimo, sobre la base de la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel. Clopidogrel y los principales metabolitos se unen in vitro de forma reversible a proteínas plasmáticas humanas (98% y 94% respectivamente). In vitro la unión es no saturable para un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo y eliminación: In vitro e in vivo, clopidogrel sufre rápida hidrólisis a su derivado acido carboxílico. En plasma y orina, también es posible observar el glucoronido y derivado acido carboxílico. Poblaciones especiales.

Ancianos: Del numero total de sujetos de los estudios clínicos controlados CAPRIE, CURE y CLARITY, aproximadamente un 50% de los pacientes tratados con PLAVIX tenían 65 o mas años de edad, y un 15% tenia 75 o mas años de edad. En COMMIT, aproximadamente un 58% de los pacientes tratados con PLAVIX tenían 60 o mas años de edad 26% de los cuales tenia 70 o mas años de edad. Las concentraciones plasmáticas del metabolito circulante principal fueron significativamente superiores en pacientes ancianos (75 años) en comparación con las de voluntarios sanos jóvenes. Sin embargo, estos niveles plasmáticos superiores no se asociaron a diferencias en la agregación plaquetaria, ni en el tiempo de sangría.

Pacientes con insuficiencia renal: Los niveles plasmáticos del metabolito circulante principal luego de la administración de dosis repetidas de 75 mg/día, fueron menores en pacientes con insuficiencia renal grave (clearence de creatinina entre 5 y 15 ml/min) en relación a pacientes con insuficiencia renal moderada (clearence de creatinina entre 30 y 60 ml/min) e individuos sanos. Aunque la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en sujetos sanos, la prolongación del tiempo de sangría fue similar a la observada en sujetos sanos a quienes se les administro 75 mg/día de clopidogrel. Como la experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal, debe utilizarse con precaución en dichos pacientes.

Género: No se ha observado diferencias significativas en los niveles plasmáticos del principal metabolito circulante entre hombres y mujeres. En un pequeño estudio comparando hombres y mujeres, en mujeres se observo menos inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero no hubo diferencia en la prolongación del tiempo de sangrado. En el extenso estudio clínico controlado(clopidogrel vs ASA en pacientes con riesgo de eventos isquémicos; CAPRIE), la incidencia de eventos clínicos, otros eventos adversos y parámetros de laboratorio anormales fue similar entre hombres y mujeres.

Raza: Diferencias farmacocinéticas debido a la raza no han sido evaluadas.

CONTRAINDICACIONES

El uso de PLAVIX está contraindicado en las siguientes condiciones: * Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquier componente del producto.

• Sangrado activo patológico, como úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

• Insuficiencia hepática severa.

• Lactancia materna.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: Se han efectuado estudios de reproducción en ratas, a dosis de hasta 500 mg/kg/día y en conejos a dosis de hasta 300 mg/kg/día (65 y 78 veces la dosis diaria recomendada en humanos sobre una base mg/m2), que no han revelado efectos en cuanto a reducción de la fertilidad o daño fetal debido a clopidogrel. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Puesto que los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, PLAVIX no debe usarse durante el embarazo, a menos que en opinión del médico, exista una necesidad real.

Lactancia: Los estudios efectuados en ratas indican que clopidogrel y/o sus metabolitos son excretados en la leche. Se desconoce si la droga se excreta en la leche humana. Puesto que muchos medicamentos son excretados por la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes, se deberá tomar la decisión de suspender la administración del medicamento, o de interrumpir la lactancia, tomando en consideración la importancia que tenga el medicamento para la nodriza.

EFECTOS SOBRE LA HABILIDAD DE CONDUCIR Y USAR MAQUINARIAS: La influencia de clopidogrel sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas es nula o insignificante.

REACCIONES ADVERSAS

Resultados de estudios clínicos: Clopidogrel ha sido evaluada en seguridad en más de 42.000 pacientes, incluyendo más de 9.000 pacientes tratados durante un año o más. Los efectos adversos clínicamente relevantes observados en el estudio CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT se presentan a continuación: Clopidogrel 75mg/dia fue bien tolerado en comparación con ASA 325 mg/dia en el estudio CAPRIE. En este estudio la tolerancia global de clopidogrel fue similar a ASA, independiente de la edad, género o raza.

Trastornos hemorrágicos: En el estudio CAPRIE la incidencia global de hemorragia para pacientes tratados tanto con clopidogrel como con AAS fue del 9,3%. La incidencia de casos graves fue 1,4% para clopidogrel y del 1,6% para AAS. En los pacientes que recibieron clopidogrel, la incidencia de hemorragia gastrointestinal observada fue del 2% y requirió hospitalización en un 0,7%. En pacientes que recibieron AAS, los porcentajes correspondientes fueron del 2,7% y 1.1% respectivamente.

La incidencia total de otros sangrados fue mayor en el grupo con clopidogrel (7,3%) comparado con AAS (6,5%). Sin embrago, la incidencia de eventos graves fue similar en ambos grupos(0,6% vs 0,4%). Los eventos reportados más frecuentemente fueron púrpura/ magulladuras y epistaxis. Otros eventos menos frecuentes fueron hematoma, hematuria y sangrado ocular (principalmente conjuntival).

La incidencia de hemorragias intracraneana fue del 0,4% para clopidogrel comparada con un 0,5% para AAS.

En el estudio CURE la administración de clopidogrel +ASA en comparación con placebo + ASA, no se asocio a un incremento estadístico del riesgo de sangrados con amenaza de muerte (porcentaje de eventos 2.2% vs 1.8%) o de sangrados mortales (0.2 vs 0.2%) pero el riesgo de sangrados mayores, menores y otros sangrados fue significativamente superior con clopidogrel + AAS comparado con el grupo placebo + AAS: sangrados mayores sin riesgo de muerte (1,6% clopidogrel +AAS vs 1.0% placebo+AAS), principalmente gastrointestinales y en los sitios de punción y sangrados menores (5.1% clopidogrel +AAS vs 2,4% placebo+AAS). El porcentaje de eventos de sangrados mayores para clopidogrel+AAS fue dosis dependiente respecto a AAS ( <100mg: 2,6%; 100-200mg: 3,5%; >200mg: 4,9%) como también lo fue para el grupo placebo + AAS (<100mg: 2,0%; 100-200mg:2,3%; >200mg:4,0%) El riesgo de sangrados (con riesgo de muerte, mayores, menores, otros) disminuyo durante el curso del estudio (0-1 meses [ clopidogrel 9,6%; placebo 6.6%]9, 1-3 meses [ clopidogrel 4.5%; placebo 2.3%], 3-6 meses[ clopidogrel 3.8%; placebo 1,6%] 6-9 meses [ clopidogrel 3.2%; placebo 1.5%], 9-12 meses[ clopidogrel 1.9%; placebo 1.0%]. En pacientes que interrumpieron el tratamiento mas de 5 días antes de ser sometidos a cirugía de bypass aorto coronario, no hubo aumento en sangrados mayores en los 7 días siguientes a la intervención (4,4% clopidogrel + AAS vs 5,3% placebo +AAS). En los pacientes que siguieron con el tratamiento dentro de los 5 días previos a cirugía de bypass coronario, el porcentaje de eventos fue 9,6% para clopidogrel + AAS y 6,3% para placebo +AAS.

En el estudio CLARITY La incidencia de sangrado mayor (definido como sangrado intracraneal o sangrado asociado con caída de la hemoglobina >5 g/dl) fue similar en ambos grupos de tratamiento(1,3% vs 1.1% en PLAVIX + AAS y en placebo + AAS, respectivamente). Esto fue consistente a través de los subgrupos de pacientes definidos por características basales, y tipo de fibrinolítico o terapia con heparina. La incidencia de sangrado fatal( 0,8% vs 0,6% en PLAVIX + AAS y en el grupo placebo + AAS) y hemorragia intracraneal(0,5% vs 0,7% respectivamente) fue baja y similar en ambos grupos.

La tasa global de sangrado mayor no cerebral o cerebral en COMMIT fue baja y similar en ambos grupos como se muestra en la tabla siguiente:

Hematológicos: En CAPRIE se observó neutropenia severa(<0,450 x109 g/l) en 4 pacientes (0,04%) con clopidogrel y en 2 (0,02%) con AAS. Dos de los 9599 pacientes que recibieron clopidogrel y ninguno de los 9586 pacientes que recibieron AAS tuvieron recuento de neutrófilos igual a cero. A pesar de que el riesgo de mielotoxicidad con clopidogrel aparece como muy bajo, esta posibilidad debe considerarse cuando un paciente que recibe clopidogrel presente fiebre u otro signo de infección. Se presentó un caso de anemia aplástica en un paciente en tratamiento con clopidogrel. La incidencia de trombocitopenia severa(< 80g/l) con clopidogrel fue 0,2 % y 0,1% con AAS; se han reportado muy raros casos de recuento de plaquetas = 30g/l.

En CURE y CLARITY el número de pacientes con trombocitopenia o neutropenia fue similar en ambos grupos .

Otras reacciones adversas que surgieron de los estudios CAPRIE y CURE con incidencia =0,1% como también todas las reacciones adversas relevantes y severas con incidencia < 0,1% se describen a continuación:

La frecuencia se ha definido usando la siguiente convención: común (> =1/100 y <;1/10); infrecuente(> =1/1000 y <;1/100) y raro(> =1/10.000 y <1/1.000)

• Sistema nervioso central y periférico Infrecuente: cefalea, mareos, parestesia Raro: vértigo

• Sistema gastrointestinal común: Dispepsia, dolor abdominal, diarrea Infrecuente: nauseas, gastritis, flatulencia, constipación, vómitos, ulcera gástrica, úlcera duodenal.

• Trastornos de coagulación plaquetas y hemorrágicos: Infrecuente: aumento del tiempo de sangría, disminución de plaquetas.

• Piel y apéndices: Infrecuente: Rash, prurito.

• Glóbulos blancos y velocidad de sedimentación: Infrecuente: leucopenia, disminución de neutrófilos, eosinofilia.

Experiencia post-comercialización: Las reacciones adversas han sido ordenadas por sistema corporal y frecuencia usando la siguiente convención: muy común(>=1/10); común (>=1/100 y <;1/10);Infrecuente(> =1/1000 y <;1/100); raro(> =1/10.000 y <1/1.000) y muy raro(<1/10.000).

La reacción mas frecuente en la experiencia post-comercialización sobre la que se informo fue el sangrado y los informes se presentaron principalmente durante el primer mes de tratamiento.

Sangrado: Se ha informado sobre algunos casos con desenlace fatal (especialmente, hemorragia intracraneal, gastrointestinal y retro peritoneal); se han informado sobre algunos casos graves de sangrado cutáneo (púrpura), sangrado músculo esquelético (hemartrosis, hematoma), sangrado ocular (conjuntival, ocular retiniano), epistaxis, sangrado por el tracto respiratorio(hemoptisis, hemorragia pulmonar), hematuria y hemorragia de herida quirúrgica, asimismo se han reportado casos graves de hemorragia en pacientes que tomaban concomitantemente clopidogrel y acido acetil salicílico o clopidogrel, acido acetil salicílico y heparina. Además de la experiencia obtenida de los estudios clínicos, se ha informado espontáneamente sobre las siguientes reacciones adversas. Dentro de cada clase de sistema de órganos (clasificación MedDRA), se han clasificado en función de la frecuencia: muy raras correspondientes a < 1/10.000. dentro de cada agrupación de frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de severidad.

• Trastornos sanguíneos y linfáticos: Muy raro: casos graves de sangrado, principalmente cutáneo, músculo esquelético, ojos (conjuntiva, ocular, retina) y hemorragia en tracto respiratorio, epistaxis, hematuria y hemorragia de herida operatoria; casos de sangrado con consecuencia fatal (especialmente intracraneal, gastrointestinal y hemorragia retroperitoneal). Muy raro: agranulocitosis, anemia aplástica/ pancitopenia, púrpura trombotico trombocitopénico.(PTT).

• Trastornos del sistema inmune: Muy raro: reacciones anafilactoideas, enfermedad del suero.

• Trastornos psiquiátricos: Muy raro: confusión, alucinaciones.

• Trastornos del sistema nervioso: Muy raro: alteraciones del gusto.

• Trastornos vasculares: Muy raro: vasculitis, hipotensión.

• Trastornos respiratorios, toráxico y mediastinico: Muy raro: bronco espasmo, neumonitis intersticial.

• Trastornos gastrointestinales: Muy raro: colitis (incluyendo colitis ulcerativa o linfocítica), pancreatitis, estomatitis.

• Trastornos hepato biliares: Muy raro: hepatitis, falla hepática aguda. Piel y tejido subcutáneo: Muy raro: rash máculo papular o eritematoso, urticaria, prurito, angioedema, dermatitis bulosa(eritema multiforme, síndrome Stevens-Johnson, necrolisis tóxica epidérmica) eczema, liquen plano.

• Músculo esquelético, tejido conectivo y óseo Muy raro: artralgia, artritis, mialgia.

• Trastornos renales y urinarios Muy raro: glomerulopatía.

• Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Muy raro: fiebre En investigación: Muy raro: pruebas hepáticas anormales, aumento de creatinina sérica.

INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Trombolíticos: La seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, activador tisular del plasminógeno recombinante (rt-PA) y heparina, se estudió en pacientes que habían sufrido infarto al miocardio reciente. La incidencia de sangramientos clínicamente significativas fue similar a la observada cuando se administraron conjuntamente el rt-PA y la heparina con ácido acetil salicílico.

Inhibidores de glicoproteína IIb/IIIa: Debido a que es posible una interacción farmacodinámica entre inhibidores de glicoproteina IIb/IIIa y clopidogrel, su uso concomitante debe hacerse con precaución.

Heparina: En un estudio clínico realizado en individuos sanos, clopidogrel no modificó el consumo total de heparina, ni el efecto de esta sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Debido a que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, la administración concomitante debe efectuarse con precaución.

Anticoagulantes orales: Debido al riesgo aumentado de sangrado, no se recomienda la administración conjunta de clopidogrel con warfarina (ver Precauciones y advertencias especiales).

Ácido acetilsalicílico: El ácido acetilsalicílico no modifica la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP y mediada por clopidogrel, pero clopidogrel potencia el efecto del ácido acetil salicílico en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de ácido acetil salicílico dos veces al día por 1 día, no aumentó significativamente la prolongación del tiempo de sangría inducido por la administración de clopidogrel. Debido a que es posible una interacción farmacodinámica entre ácido acetil salicílico y clopidogrel, el uso concomitante debe hacerse con precaución (ver Advertencias y precauciones especiales). Sin embargo, clopidogrel y ácido acetil salicílico (75-325 mg una vez al día) han sido administrados en conjunto hasta por un año.

Drogas antiinflamatorias no esteroidales (AINEs) en un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno fue asociada con aumento de la perdida de sangre oculta gastrointestinal. Sin embargo, debido a la falta de estudios de interacción con otros AINEs no hay claridad respecto del riesgo aumentado de sangrado gastrointestinal con todos los AINEs. En consecuencia, AINEs incluyendo inhibidores Cox-2 y clopidogrel deben coadministrarse con precaución (ver Advertencias y precauciones especiales).

Otros tratamientos concomitantes: Se han realizado diversos estudios clínicos con clopidogrel y otras medicamentos concomitantes para investigar el potencial de interacción farmacodinámica y farmacocinética. No se observaron interacciones farmacodinámicas significativas al coadministrar clopidogrel con atenolol, nifedipina o ambos atenolol y nifedipina. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración conjunta de fenobarbital, cimetidina, o estrógenos.

La farmacocinética de digoxina o teofilina no fueron modificadas con la co administración de clopidogrel bisulfato. Los antiácidos no modificaron la magnitud de la absorción de clopidogrel.

Datos de estudios en microsomas hepático humanos, indican que clopidogrel podría inhibir la actividad de una de las enzimas del citocromo P450 (CYP 2C9). En consecuencia, esto podría potencialmente conducir a niveles plasmáticos elevados de drogas como fenitoína, tolbutamida, torsemida, tamoxifeno, fluvastatina y antiinflamatorios no esteroidales que son metabolizados por el CYP 2C9. Datos del estudio CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida pueden ser administradas con seguridad con clopidogrel.

Además de la información descrita anteriormente sobre estudios de interacciones, los pacientes incluidos en estudios clínicos extensos (CAPRIE y CURE) recibieron otros ármacos concomitantes, incluyendo diuréticos, agentes beta-bloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas del calcio, fármacos anticolesterolémicos, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), trombolíticos, heparina (no fraccionada y de bajo peso molecular), antagonistas GPIIb/IIIA, antiepilépticos y tratamientos de reemplazo hormonal, sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES: Debido al riesgo de sangrado y efectos hematológicos no deseados, cada vez que durante el curso del tratamiento surjan síntomas clínicos sospechosos, se debe considerar la pronta realización de hemogramas y/o otras pruebas apropiadas. Tal como sucede con otros fármacos antiplaquetarios, clopidogrel debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sangrado debido a traumatismos, cirugía u otras condiciones patológicas y en pacientes a los que se les administra conjuntamente clopidogrel con AAS, AINEs incluyendo inhibidores Cox-2 , heparina, inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa o trombolíticos. Los pacientes deberán ser estrechamente vigilados con el fin de detectar cualquier signo de sangrado, incluyendo sangrado oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras cirugía cardiaca invasiva o cirugía. Si el paciente va a ser sometido a cirugía programada y no se desea un efecto antiplaquetario, la administración de clopidogrel debe suspenderse 5 a 7 días antes de la intervención. Clopidogrel prolonga el tiempo de sangría y debe administrarse con precaución en pacientes que presentan lesiones con propensión a sangrar (en particular gastrointestinal e intraocular).

Debe advertirse a los pacientes de la posibilidad de sangrado más prolongado cuando están en tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con ácido acetilsalicílico), y que deben informar a su médico sobre cualquier sangrado inusual (lugar y duración). Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, los pacientes deben informar a su médico y a su odontólogo de que están en tratamiento con clopidogrel.

En pacientes con ataque isquémico transitorio (TIA) reciente o accidente vascular, que presenten riesgo elevado de evento isquémico recurrente, la combinación de PLAVIX con ácido acetilsalicílico no ha demostrado ser más efectiva que PLAVIX solo, pero la combinación ha demostrado aumentar el sangrado mayor.

Púrpura trombocitopénico trombótico (PTT) ha sido informado rara vez después de utilizar clopidogrel, en ocasiones tras un tratamiento corto(<2 semanas). Se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada ya sea con alteraciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. La PTT es una condición grave que requiere tratamiento inmediato, incluyendo plasmaféresis.

Insuficiencia renal: La experiencia con clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal grave, es limitada. Por lo tanto, su uso en esta población debe ser con precaución.

Insuficiencia hepática: La experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave, que pueden sufrir diátesis hemorrágica, es limitada. En consecuencia, clopidogrel debe administrarse con precaución a este grupo de pacientes.

Debido al aumento del riesgo de sangrado, no se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con warfarina.

Drogas que pueden inducir lesiones gastrointestinales (como AAS o AINES incluyendo inhibidores Cox-2) deberían usarse con precaución en pacientes que estén tomando clopidogrel.

Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o mala absorción glucosa-galactosa no deberían tomar este medicamento.

POSOLOGIA Y FORMA DE ADIMNISTRACIÓN

Infarto reciente del miocardio, accidente cerebrovascular isquémico reciente o enfermedad arterial establecida

La dosis recomendada de PLAVIX es de 75 mg una vez al día.

Síndrome coronario agudo: Para los pacientes con un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable/ IM sin onda Q), el tratamiento con PLAVIX debe iniciarse con una dosis de ataque única de 300 mg, seguida luego por la administración de 75 mg una vez al día.

El ácido acetilsalicílico (75 mg-325 mg una vez al día) debe iniciarse y continuarse en combinación con PLAVIX. En el estudio CURE, la mayoría de pacientes con síndrome coronario agudo, también recibieron heparina en forma aguda (ver Estudios clínicos).

Para los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST la dosis recomendada de PLAVIX es de 75 mg una vez al día, administrado en combinación con ácido acetilsalicílico, con o sin trombolíticos. PLAVIX puede iniciarse con o sin una dosis de carga (300 mg fue usado en el Estudio CLARITY, ver Estudios clínicos). Se puede administrar PLAVIX con o sin alimentos. No se necesita ajustar la dosis para pacientes de edad avanzada o pacientes con enfermedad renal (referirse a la Sección Farmacología Clínica: Poblaciones Especiales).

Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad ni eficacia en pacientes menores de 18 años.

SOBREDOSIFICACIÓN: La sobredosis con clopidogrel puede llevar a prolongación del tiempo de sangría con las consiguientes complicaciones de sangrado. Se deben considerar los tratamientos adecuados si hay sangrado. No se ha encontrado antídoto especifico para la actividad de clopidogrel. Si se requiere la pronta recuperación del tiempo de sangría prolongado, una transfusión de plaquetas puede revertir los efectos del clopidogrel.

DESCRIPCIÓN

Clopidogrel es un potente inhibidor específico de la agregación plaquetaria. Se encuentra disponible como comprimido recubierto de 75 mg para administración oral.

Excipientes: Manitol, hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol 6000, celulosa microcristalina, aceite de ricino hidrogenado, lactosa, hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina, óxido de hierro rojo.

PRESENTACIÓN: Caja con 28 comprimidos recubiertos.

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