COMPOSICIÓN

1 CÁPSULA contiene: Dabigatran etexilato 75 mg ó 110 mg. Excipientes**: Ácido tartárico, goma arábiga, hipromelosa, dimeticona, talco, hidroxipropilcelulosa, la cubierta de la cápsula hpmc contiene: carragenina, cloruro de potasio, dióxido de titanio, carmín de índigo (132), amarillo sunset (e110), hipromelosa, agua purificada y tinta de impresión negra colorcon s-1-27797

INDICACIONES: Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla, programadas en ambos casos.

FARMACOCINÉTICA: Luego de la administración oral de etexilato de dabigatran en voluntarios sanos, el perfil farmacocinético de dabigatran en plasma se caracteriza por un rápido incremento de las concentraciones plasmáticas con una cmax alcanzada dentro de las 0,5 y 2,0 horas post-administración. Luego de la Cmax, las concentraciones plasmáticas de dabigatran mostraron una declinación bi-exponencial con una vida media terminal de aproximadamente 14-17 horas en sujetos jóvenes sanos y de 12-14 horas en sujetos añosos. [13, 14]. La vida media fue independiente de la dosis. La Cmax y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo fueron proporcionales a la dosis. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de etexilato de dabigatran pero retrasan el tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas en 2 horas.

La biodisponibilidad absoluta de dabigatran luego de la administración oral de etexilato de dabigatran fue de aproximadamente 6,5 %.

Un estudio que evaluó la absorción post-operatoria de etexilato de dabigatran, 1-3 horas luego de la cirugía, demostró una absorción relativamente lenta comparada con la de voluntarios sanos, mostrando un perfil plano de concentración plasmática-tiempo sin concentraciones plasmáticas máximas altas. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 6 horas de la administración, o a las 7 a 9 horas luego de la cirugía (estudio bistro ib) [15]. Sin embargo, hay que destacar que los factores contribuyentes como la anestesia, la paresia gastrointestinal y los efectos quirúrgicos significarán que una proporción de pacientes experimentará un retraso en la absorción independiente de la formulación oral del fármaco. Aunque este estudio no predice si el deterioro en la absorción persiste con las dosis subsiguientes, se demostró en un estudio posterior que la absorción lenta y retrasada está presente habitualmente sólo en el día de la cirugía. En los días subsiguientes la absorción de dabigatran es rápida con concentraciones plasmáticas máximas alcanzadas a las 2 horas después de la administración del fármaco.

El metabolismo y la excreción de dabigatran se estudiaron luego de una dosis intravenosa única de dabigatran radiomarcado en sujetos varones sanos. Luego de una dosis intravenosa, la radioactividad derivada de dabigatran se eliminó primariamente en la orina (85%). La excreción fecal representó el 6% de la dosis administrada. La recuperación de la radioactividad total varió entre 88 y 94 % de la dosis administrada a las 168 horas post-dosis [16].

Luego de la administración oral, etexilato de dabigatran se convierte rápida y completamente en dabigatran, que es la forma activa en plasma. La metabolización del pro-fármaco de etexilato de dabigatran por medio de la hidrólisis catalizada por esterasas al principio activo dabigatran es la reacción metabólica predominante. Dabigatran es conjugado formando acil-glucurónidos farmacológicamente activos. Existen cuatro isómeros posicionales, 1-o, 2-o, 3-o, 4-o-acil-glucurónico, cada uno representando menos del 10% del dabigatran total en plasma. Trazas de otros metabolitos fueron solamente detectables con métodos analíticos de alta sensibilidad. Dabigatran se elimina primariamente en forma intacta en la orina, a una tasa de aproximadamente 100 ml/min correspondiendo al índice de filtrado glomerular [16, 17].

Se observó una baja unión de dabigatran a proteínas plasmáticas humanas (34-35%), independiente de la concentración [18]. El volumen de distribución de dabigatran de 60 - 70 litros excedió el volumen del agua corporal total, indicando una distribución moderada de dabigatran en los tejidos.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: La exposición (auc) de dabigatran luego de la administración oral de etexilato de dabigatran es de aproximadamente 2,7 veces mayor en voluntarios con insuficiencia renal moderada (clcr entre 30 - 50ml/min) que en aquellos sin insuficiencia renal.

En un pequeño número de voluntarios con insuficiencia renal severa (clcr 10 - 30 ml/min), la exposición (auc) a dabigatran fue aproximadamente 6 veces mayor y la vida media aproximadamente 2 veces más larga que la observada en una población sin insuficiencia renal (ver secciones de posología y administración y contraindicaciones) [2].

• Pacientes de edad avanzada: Los estudios específicos de farmacocinética con sujetos de edad avanzada mostraron un incremento del 40 al 60% en la auc y de más del 25 % en la Cmax comparados con sujetos jóvenes [13].

Los estudios de farmacocinética basados en la población evaluaron la farmacocinética de dabigatran después de dosis repetidas en pacientes (de hasta 88 años). El aumento observado en la exposición a dabigatran se correlacionó con la reducción en la depuración (clearance) de creatinina relacionada con la edad [3].

• Insuficiencia hepática: No se observó cambio en la exposición a dabigatran en 12 sujetos con insuficiencia hepática moderada (child pugh b) comparados con 12 controles [19].

• Peso corporal: Los estudios de farmacocinética poblacional evaluaron la farmacocinética de dabigatran en pacientes de 48 a 120 kg de peso corporal. El peso corporal tuvo un efecto menor en la depuración (clearance) plasmática de dabigatran resultando en una mayor exposición en pacientes con bajo peso corporal (estudio bistro ii) [3].

• Sexo: No hubo diferencias en los datos de los estudios clínicos fase 3 para eficacia y seguridad entre hombres y mujeres. La exposición al fármaco en pacientes mujeres es de cerca del 40% a 50% mayor que en varones y no se recomienda ajuste de dosis (estudio bistro II) [3].

• Origen étnico: La farmacocinética de dabigatran se estudió en voluntarios caucásicos y japoneses luego de dosis únicas y múltiples. El origen étnico no afectó la farmacocinética de dabigatran en forma clínicamente relevante [20, 21].

No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes de raza negra.

Interacciones farmacocinéticas: Los estudios de interacción in vitro no mostraron ninguna inhibición o inducción de las isoenzimas principales de la citocromo p450 [4]. Esto se ha confirmado en estudios in vivo con voluntarios sanos, que no mostraron ninguna interacción entre este tratamiento y los siguientes fármacos: atorvastatina (cyp3a4), digoxina (interacción con el transportador p-gp) y diclofenaco (cyp2c9).

La exposición a dabigatran en sujetos sanos aumentó en un 60% en presencia de amiodarona [5,6,7,8].

El análisis de farmacocinética poblacional avala el uso de antiácidos e inhibidores de la secreción ácida, sin ajuste de dosis de etexilato de dabigatran en los pacientes con uso de esta medicación concomitante (estudio bistro II) y mostró la ausencia de interacciones farmacológicas de dabigatran con los fármacos más comúnmente utilizados en la población del estudio: opioides, diuréticos, paracetamol, fármacos anti-inflamatorios no esteroides, inhibidores de la ciclo-oxigenasa-2, inhibidores de la hidroximetilglutaril-coenzimaa (hmg-coa) reductasa, fármacos reductores de colesterol/triglicéridos no estatinas, antagonistas de la angiotensina ii, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, ß bloqueadores, bloqueadores de los canales de ca2+, gastrocinéticos, derivados de las benzodiazepinas y fármacos conocidos por inhibir el transportador de eflujo de la glicoproteína p (p-gp), y sustratos de la p-gp [22].

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor oral directo de la trombina

Código atc: b01ae07 - etexilato de dabigatran

General: Etexilato de dabigatran es una molécula pequeña de pro-fármaco que no tiene actividad farmacológica. Luego de la administración oral, etexilato de dabigatran se absorbe rápidamente y se convierte a dabigatran por medio de la hidrólisis catalizada por esterasas en el plasma y el hígado. Dabigatran es un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo, reversible y es el principal principio activo en plasma.

Dado que la trombina (proteasa de serina) permite la conversión de fibrinógeno en fibrina durante la cascada de la coagulación, su inhibición previene el desarrollo de trombos. Dabigatran también inhibe a la trombina libre, a la trombina unida a la fibrina y a la agregación plaquetaria inducida por trombina.

Los estudios en animales in-vivo y ex-vivo demostraron la eficacia antitrombótica y la actividad anticoagulante de dabigatran luego de la administración intravenosa y de etexilato de dabigatran luego de la administración oral en varios modelos animales de trombosis.

Hay una estrecha correlación entre la concentración plasmática de dabigatran y el grado de efecto anticoagulante. Dabigatran, prolonga el tiempo de protrombina parcial activado (aptt. en pacientes que están sangrando, las pruebas de aptt pueden ser útiles en la determinación un exceso de actividad anticoagulante, aunque el tiempo de aptt es menos sensible a la actividad de dabigatran a dosis supraterapéuticas. De estar disónivle, el tiempo de trombina (tt) y toempo de coagulación con ecarin (ect) pueden ser pruebas más sensibles para evaluar el efecto anticoagulate de dabigatran. Eltiempo de protrombina (inr) se prolonga con dabigatran pero es menos sensible que tt y ect.

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad conocida a dabigatran o etexilato de dabigatran o a uno de los excipientes del producto

• Pacientes con insuficiencia renal severa (crcl <30ml/min)

• Manifestaciones hemorrágicas, pacientes con diátesis hemorrágicas o pacientes con alteración espontánea o farmacológica de la hemostasia

• Lesiones en órganos con riesgo de sangrado/hemorragia clínicamente significativo/a, incluyendo accidente cerebro-vascular hemorrágico, dentro de los últimos 6 meses

• Pacientes con inserción de catéter espinal o epidural y durante la primera hora de su remoción. Ver advertencias y precauciones especiales.

• Tratamiento concomitante con quinidina (inhibidor de la glicoproteína-p).

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: No se dispone de datos clínicos sobre embarazos expuestos. Se desconoce el riesgo potencial para seres humanos.

Los estudios de reproducción en animales no mostraron ningún efecto adverso sobre la fertilidad o el desarrollo post-natal del neonato.

Las mujeres con potencial reproductivo deben evitar el embarazo durante el tratamiento con etexilato de dabigatran y cuando estén embarazadas no deben ser tratadas con etexilato de dabigatran a menos que el beneficio esperado sea mayor que el riesgo.

Lactancia: No se dispone de datos clínicos. Como precaución, debe suspenderse la lactancia.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y UTILIZAR MAQUINARIAS: El efecto de etexilato de dabigatran sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinarias no se ha estudiado.

EFECTOS COLATERALES: Un total de 10.596 Pacientes fueron tratados en 5 ensayos de prevención de tev controlados activamente con al menos una dosis de la medicación del estudio. De ellos, 5617 fueron tratados con 150 ó 220 mg diarios de etexilato de dabigatran, mientras que 522 recibieron dosis menores de 150 mg diarios y 1168 recibieron dosis mayores de 220 mg diarios.

Las reacciones adversas que puedan ser atribuídas con razonable certeza a dabigatran, y ocurren con una frecuencia similar con enoxaparina, son las de sangrado o las de signos de sangrado, por ejemplo anemia y secreción de herida. La definición de eventos mayores de sangrado (ems) siguió los criterios de isth (internacional society on thrombosis and hemostasis) [11] y los lineamientos de la emea [12]. Según el sistema de codificación medra, los sangrados se distribuyen en diferentes sistemas de órganos (soc); por lo tanto se adjunta en la tabla uno un listado con todos los sangramientos mayores y sangramientos en general.

La tabla 1 muestra el número (%) de pacientes que experimentaron tasas de eventos de sangrado mayor y total durante el período de tratamiento en los estudios clínicos aleatorizados de prevención de tev, de acuerdo a la dosis.

Tabla 1 sangrados sperados según procedimiento de aleatorización, severidad y dosis de dabigatran etexilato y enoxaparina

Las tasas de sangramiento totales fueron similares entre los grupos de tratamiento y no tuvieron significancia estadística.

Las reacciones adversas clasificadas por órgano y sistema y término preferido reportadas en cualquier grupo de tratamiento de todos los estudios controlados en prevención de tev se muestran en la tabla a continuación.

• Alteraciones de la sangre y sistema linfático: Anemia, thrombocitopenia

• Alteraciones vasculares: Hematoma, hemorragia, sangrado en la herida

• Alteraciones respiratorias, torácicas y del mediastino: Epistáxis

• Alteraciones gastrointestinales: Hemorragia gastrointestinal, hemorragia rectal, hemorragia hemorroidal

• Alteraciones hepatobiliares: Función hepatica anormal

• Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo: Hemorragia en piel

• Alteraciones musculoesqueletales, tejido conectivo y de hueso: Hemartrosis

• Alteraciones renales y urinarias: Hematuria

• Alteraciones generales y del sitio de administración: Hemorragia en sitio de injección, hemorragia en sitio de cateterización, descargas sanguinolientas

• Heridas envenamiento y complicaciones del procedimiento: Secreción en herida, hematoma post procedimiento, hemorragia post-procedimiento, anemia post-operativa, hematoma traumático, descarga post-procedimiento, hemorragia en sitio de incisión

Procedimientos médico y quirúrgicos

• Drenaje post-procedimiento, drenaje de heridas: Las incidencias observadas de efectos secundarios de etexilato de dabigatran estuvieron en el rango de lo observado para enoxaparina.

• Solamente para los prospectos/insertos de la dosis de 150 mg: Las frecuencias descritas de reacciones adversas al fármaco son de todos los pacientes y no solamente de los pacientes con insuficiencia renal.

INTERACCIONES: El uso concomitante de etexilato de dabigatran con tratamientos que actúan sobre la hemostasia o la coagulación, incluyendo antagonistas de la vitamina K, puede incrementar significativamente el riesgo de sangrado. Ver precauciones y advertencias especiales.

Etexilato de dabigatran y dabigatran no se metabolizan por el sistema de la citocromo p450 y no tuvieron efectos in vitro sobre dicho sistema [4]. Por lo tanto, no se esperan interacciones farmacológicas con etexilato de dabigatran o dabigatran.

• Amiodarona: Cuando etexilato de dabigatran se co-administró con amiodarona (inhibidor de la glicoproteína-p), el grado y tasa de absorción de amiodarona y su metabolito activo dea estuvieron esencialmente intactos. La auc y cmax de dabigatran se incrementaron cerca del 60 % y 50%, no se ha establecido claramente el mecanismo de acción. En base a la larga semivida de amiodarona, la posibilidad de interacción farmacológica puede persistir durante semanas después de la interrupción del tratamiento con amiodarona, por ello debe reducirse la dosis a 150 mg diarios de pradaxa en aquellos pacientes que reciban dabigatrán etexilato y amiodarona de forma concomitante.

• Atorvastatina: Cuando se co-administró etexilato de dabigatran con atorvastatina, las exposiciones a atorvastatina, a los metabolitos de atorvastatina y a dabigatran estuvieron intactas, indicando una ausencia de interacción [6].

• Diclofenaco: Cuando se co-administró etexilato de dabigatran con diclofenaco, la farmacocinética de ambos fármacos permaneció intacta, indicando una falta de interacción entre etexilato de dabigatran y diclofenaco [7]. La co-administración de aines, para analgesia post-operatoria de corto plazo, no se ha asociado con incremento del riesgo de sangrado. Hay experiencia limitada respecto de la seguridad de etexilato de dabigatran cuando se co-administra con tratamiento regular a largo plazo con aines y se recomienda observación en busca de signos de sangrado (Ver precauciones y advertencias).

• Digoxina: cuando etexilato de dabigatran se co-administró con digoxina no se observó interacción farmacocinética [8].

• Pantoprazol: cuando etexilato de dabigatran se co-administró con pantoprazol se observó una disminución en el área bajo la curva de concentración plasmática -tiempo de dabigatran de aproximadamente el 30 %. Pantoprazol y otros inhibidores de la bomba de protones se co-administraron con etexilato de dabigatran en ensayos clínicos y no se observaron efectos sobre el sangrado o la eficacia. [9]

• Ranitidina: la administración de ranitidina con etexilato de dabigatran no tuvo efecto clínicamente relevante sobre el grado de absorción de dabigatran [10].

• Inhibidores de la glicoproteína-p: debe tenerse precaución con los inhibidores potentes de glicoproteína-p como verapamilo, claritromicina y otros. El inhibidor de la glicoproteína-p quinidina está contraindicado.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES

Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa (clasificación de child-pugh b y c) o enfermedad hepática con expectativa de tener un impacto en la supervivencia o con enzimas hepáticas elevadas >2 lsn, se excluyeron de los estudios clínicos. Por lo tanto, el uso de etexilato de dabigatran no está recomendado en esta población.

Riesgo de hemorragia: Los siguientes tratamientos no deben administrarse en forma concomitante con etexilato de dabigatran: heparinas no fraccionadas y derivados de la heparinas, heparinas de bajo peso molecular (hbpm), fondaparinux, desirudina, agentes trombolíticos, antagonistas del receptor gpIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, dextran, sulfinpirazona y antagonistas de la vitamina K. Debe destacarse que la heparina no fraccionada puede administrarse a dosis necesarias para mantener permeable un catéter venoso o arterial central.

El ácido acetilsalicílico a dosis de 75 a 325 mg ha demostrado incrementar el riesgo de sangrado cuando se administra en forma concomitante con etexilato de dabigatran a dosis por encima de las recomendadas para la prevención de tev. Con la dosis recomendada de etexilato de dabigatran no hubo evidencia de exceso de riesgo de sangrado atribuíble a dabigatran en pacientes que reciben dosis bajas de ácido acetilsalicílico para la prevención de eventos cardiovasculares. Sin embargo, la información es limitada y la co-administración de dosis bajas de ácido acetilsalicílico y etexilato de dabigatran debe acompañarse de vigilancia clínica en busca de sangrado.

Se requiere observación/vigilancia estrecha (búsqueda de signos de sangrado o anemia) en las siguientes situaciones que pueden aumentar el riesgo hemorrágico:

• Biopsia reciente o traumatismo importante.

• Pacientes que reciben tratamientos propensos a aumentar el riesgo de sangrado. La asociación de etexilato de dabigatran con tratamientos que actúan sobre la hemostasia o coagulación pueden aumentar el riesgo de sangrado (ver interacciones con otros productos medicinales u otras formas de interacción)

• Los aines (anti-inflamatorios no esteroideos) administrados durante la analgesia peri-operatoria de corto plazo han mostrado no estar asociados con aumento del riesgo de sangrado cuando se administran junto con etexilato de dabigatran. Hay evidencia limitada respecto del uso de aines en forma regular con vidas medias de menos de 12 horas durante el tratamiento con etexilato de dabigatran y la misma no ha sugerido riesgo adicional de sangrado.

• Endocarditis bacteriana

Insuficiencia renal: Los estudios farmacocinéticos en sujetos ancianos demuestran un aumento en la exposición al fármaco en aquellos que presentan una función renal disminuida relacionada con la edad [2, 3]. Se recomienda una reducción de la dosis a 150 mg diarios en pacientes con insuficiencia renal moderada (50-30 ml/min). Etexilato de dabigatran está contraindicado en casos de insuficiencia renal severa (crcl < 30 ml/min). Los pacientes que desarrollan insuficiencia renal aguda deben descontinuar el etexilato de dabigatran.

• Anestesia espinal/anestesia epidural/punción lumbar: el riesgo de hematoma espinal o epidural puede estar aumentado en casos de punción traumática o repetida y por el uso prolongado post-operatorio de catéteres epidurales. Luego de la remoción de un catéter, debe pasar un intervalo de al menos 1 hora antes de administrar la primera dosis de etexilato de dabigatran. Estos pacientes requieren observación frecuente en busca de signos y síntomas neurológicos.

El producto contiene el excipiente e110 (amarillo subset) que puede producir reacciones alérgicas.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Adultos:

• Prevención de tromboembolismo venoso (tev) en pacientes luego de cirugía ortopédica mayor: la dosis recomendada de etexilato de dabigatran es 220 mg una vez por día administrado como 2 cápsulas de 110 mg. Los pacientes con insuficiencia renal moderada presentan aumento del riesgo de sangrado, para éstos pacientes la dosis recomendada de etexilato de dabigatran es de 150 mg una vez por día, tomado como 2 cápsulas de 75 mg.

• Prevención de tev luego de cirugía de reemplazo de rodilla: el tratamiento con etexilato de dabigatran debe iniciarse por vía oral dentro de 1 - 4 horas de completada la cirugía con una cápsula única (110 mg) y posteriormente continuar con 2 cápsulas una vez por día durante un total de 10 días. Si la hemostasia no es adecuada, el inicio del tratamiento debe postergarse. Si el tratamiento no se comienza en el día de la cirugía, el mismo debe iniciarse con 2 cápsulas una vez por día.

• Prevención de tev luego de la cirugía de reemplazo de cadera: el tratamiento con etexilato de dabigatran debe iniciarse por vía oral dentro de las 1 - 4 horas de completada la cirugía con una cápsula única (110 mg) y posteriormente continuare con 2 cápsulas una vez por día durante un total de 28 - 35 días. En caso de que la hemostasia no sea adecuada, el inicio del tratamiento debe postergarse. Si el tratamiento no se comienza en el día de la cirugía, el mismo debe iniciarse con 2 cápsulas una vez por día.

Etexilato de dabigatran debe tomarse con agua, con o sin alimentos.

Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa (clasificación de child-pugh B y C) o enfermedad hepática con expectativa de tener algún impacto en la supervivencia o con enzimas hepáticas elevadas >2 el límite superior normal (lsn) se excluyeron de los ensayos clínicos. Por lo tanto, el uso de etexilato de dabigatran no se recomienda en esta población.

Insuficiencia renal: Luego de la aplicación i.v., El 85% de dabigatran del plasma se elimina a través de los riñones [1]. Los pacientes con insuficiencia renal moderada, depuración (clearance) de creatinina de 30-50 ml/min, parecen estar en mayor riesgo de sangrado. La posología debe reducirse a 150 mg de etexilato de dabigatran diarios en pacientes con insuficiencia renal moderada. La depuración (clearance) de creatinina puede estimarse utilizando la fórmula de cockroft-gault, de la siguiente manera:

Depuración (clearance) de creatinina (ml/min) =

No hay datos que avalen el uso en pacientes con deterioro severo de la depuración (clearance) de creatinina (< 30 ml/min); el tratamiento en esta población con etexilato de dabigatran no está recomendado.

Dabigatran puede dializarse; no hay experiencia clínica que demuestre la utilidad de esta metodología en los estudios clínicos [2].

Pacientes edad avanzada: Se han llevado a cabo estudios clínicos en una población de pacientes con una media de edad > 65 años. En general los pacientes deben tratarse con 220 mg de etexilato de dabigatran diarios. Los estudios farmacocinéticos en sujetos de edad avanzada demuestran un aumento en la exposición al fármaco en pacientes con disminución de la función renal relacionada con la edad. Ver dosis y administración en insuficiencia renal.

La experiencia clínica en pacientes ancianos (>75 años) es limitada. Estos pacientes deben tratarse con precaución. La dosis recomendada es 150 mg una vez al día, tomados en 2 cápsulas de 75 mg.

Niños: Etexilato de dabigatran no se ha estudiado en pacientes <18 años de edad. El tratamiento de niños con etexilato de dabigatran no está recomendado.

• Peso: Los modelos farmacocinéticos poblacionales muestran que los pacientes con un peso corporal de 120 kg tienen cerca de un 20% menos de exposición al fármaco y los pacientes con un peso corporal de 48 kg tienen un incremento cercano al 25% de exposición al fármaco en comparación a pacientes con un peso promedio (estudio bistro II) [3]. Dado que no hubo diferencia en la tasa de eficacia y sangrado, no es necesario el ajuste de dosis.

• Cambio del tratamiento con etexilato de dabigatran a anticoagulantes parenterales: esperar 24 horas después de la última dosis antes de cambiar de etexilato de dabigatran a un anticoagulante oral.

• Cambio del tratamiento con un anticoagulante parenteral a etexilato de dabigatran: no se dispone de datos, por lo tanto no se recomienda comenzar la administración de etexilato de dabigatran antes de que tuviera que aplicarse la siguiente dosis programada de anticoagulante parenteral.

SOBREDOSIS: No hay antídoto para etexilato de dabigatran o dabigatran. Las dosis de etexilato de dabigatran más allá de las recomendadas exponen al paciente a un riesgo de incrementar el sangrado. En el caso de complicaciones hemorrágicas, el tratamiento debe descontinuarse e investigarse la fuente del sangrado. Dado que dabigatran se excreta predominantemente por vía renal, debe mantenerse una diuresis adecuada. Debe considerarse el inicio del tratamiento correspondiente, por ejemplo hemostasia quirúrgica o transfusión de plasma fresco congelado.

Dabigatran puede dializarse; no hay experiencia clínica que demuestre la utilidad de esta metodología en estudios clínicos [2].

TOXICOLOGÍA: Se llevaron a cabo estudios de toxicidad aguda oral en ratas [23] y ratones [24]. En ambas especies, la dosis letal aproximada luego de la administración de una dosis oral única fue mayor de 2000 mg/kg. En perros [25] y monos rhesus [26], la administración oral de 600 mg/kg de etexilato de dabigatran no indujo ningún cambio toxicológico significativo.

En estudios de toxicidad de dosis repetidas de hasta un máximo de 26 semanas en ratas y 52 semanas en monos rhesus, se usaron dosis de hasta 300 mg/kg (equivalente de base libre). En general, estas dosis se toleraron marcadamente bien tanto en ratas como en monos rhesus. Se observaron problemas de sangrado asociados con traumatismo (por ejemplo en la extracción de sangre) dentro de las primeras 4-6 horas después de la administración y directamente relacionados a la actividad farmacodinámica de dabigatran.

Se realizaron estudios de teratología con hasta 200 mg/kg (equivalente de base libre) en ratas [27] y conejos [28]. Se observó un efecto ligero en la morfogénesis de fetos en ratas a 200 mg/kg (equivalente de base libre). No se observaron efectos teratogénicos en conejos.

En el estudio de fertilidad en ratas [29], no se observaron hallazgos toxicológicos remarcables en los padres. Con respecto a los parámetros de la camada, una ligera disminución en el cuerpo lúteo y un aumento de la pérdida pre-implantación llevó a una disminución en la media del número de implantaciones en el grupo de dosis de 200 mg/kg (equivalente de base libre).

Estudios exhaustivos in vitro e in vivo revelaron ausencia de evidencia de potencial mutagénico [30, 31, 32, 33, 34].

En estudios de por vida en ratones y ratas no hubo evidencia de potencial tumorigénico de dabigatran hasta una dosis de 200 mg/kg (equivalente de base libre).

PRESENTACIÓN: Cajas con 10 cápsulas duras de 75 mg o 110 mg.

¡Mantener en un lugar seguro fuera del alcance de los niños!

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