COMPOSICIÓN CUALICUANTITATIVA

Cada COMPRIMIDO de disolución oral contiene: 15 ó 30 mg de mirtazapina. Para excipientes, ver punto 6.1.

DATOS FARMACÉUTICOS

Listado de excipientes: Azúcar hipromelosa 2910 polividona estearato de magnesio Copolímero E de amiloalquilmetacrilato aspartamo (E951) ácido cítrico crospovidona manitol y manitol granular 2080 celulosa microcristalina sabor naranja natural y artificial (No. SN027512) bicarbonato de sodio.

Incompatibilidades: No aplicable.

Período de estabilidad: 3 años.

Precauciones especiales de almacenamiento: PROMYRTIL deberá ser almacenado a 2-30 °C, en un lugar seco y en el envase original con el fin de protegerlo de la luz.

Naturaleza y contenido del envase: Blister rígido perforado, a prueba de niños, de cubierta desprendible, fabricado en lámina de aluminio y películas de plástico selladas a un laminado de aluminio y papel, cubierto con una laca termosellada. Las películas de plástico contienen: PVC (cloruro de polivinilo), poliamida y poliéster. Cada concentración está disponible en las siguientes presentaciones: - Blister de cubierta desprendible, con 6 comprimidos cada uno. - Envases que contienen 30 (5x6) comprimidos, respectivamente RA 1060 OS S5 (REF 5.0).

MERCK SHARP & DOHME I.A. CORP.

Sanchez Fontecilla 310 P. 8 Comuna Las Condes Telf.: 350-0100
Email: cristobal_bravo@merck.com

www.msdchile.cl

FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido de disolución oral. Comprimidos redondos, de color blanco, con bordes biselados estándar, con un código grabado en una cara (TZ/1 para los comprimidos de 15 mg y TZ/2 para los comprimidos de 30 mg).

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Antidepresivo Código ATC: NO6AX11 La mirtazapina es un antagonista de los receptores presinápticos ƒÑ2 que actúa a nivel central y aumenta la neurotransmisión noradrenérgica y serotoninérgica central. La intensificación de la neurotransmisión serotoninérgica está mediada específicamente por los receptores 5-HT1, porque la mirtazapina bloquea los receptores 5-HT2 y 5-HT3. Se presume que los dos enantiómeros de la mirtazapina contribuyen a la actividad antidepresiva, el enantiómero S(+) mediante el bloqueo de los receptores ƒÑ2 y 5-HT2 y el enantiómero R(-) mediante el bloqueo de los receptores 5-HT3. La actividad antagonista de los receptores histaminérgicos H1 de la mirtazapina está asociada con sus propiedades sedantes. Carece prácticamente de actividad anticolinérgica y, en dosis terapéuticas, casi no tiene efectos sobre el sistema cardiovascular.

Propiedades farmacocinéticas: Después de la administración oral de PROMYRTIL SOLTAB®, la sustancia activa mirtazapina se absorbe en forma rápida y adecuada (biodisponibilidad l 50%), y alcanza niveles plasmáticos máximos después de alrededor de 2 horas. La unión de la mirtazapina a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 85%. La vida media de eliminación promedio es de 20-40 horas; ocasionalmente se han registrado vidas medias más prolongadas, de hasta 65 horas, y en hombres jóvenes se han observado vidas medias más cortas. La vida media de eliminación es suficiente para justificar una sola administración diaria. El estado constante se alcanza después de 3-4 días, luego de lo cual ya no se produce acumulación. La mirtazapina exhibe farmacocinética lineal dentro del rango de dosis recomendado. La ingesta de alimentos no afecta la farmacocinética de la mirtazapina. La mirtazapina es metabolizada extensamente y eliminada a través de la orina y las heces en pocos días. Las principales vías de biotransformación son desmetilación y oxidación, seguidas por conjugación. Los datos in vitro de microsomas hepáticos humanos indican que las enzimas CYP2D6 y CYP1A2 del citocromo P450 están involucradas en la formación del metabolito 8-hidroxi de la mirtazapina, mientras que se considera que la CYP3A4 es la responsable de la formación de los metabolitos N-demetil y N-óxido. El metabolito demetil es farmacológicamente activo y parece tener el mismo perfil farmacocinético que el compuesto madre. El clearance de la mirtazapina puede ser disminuido como resultado de insuficiencia renal o hepática.

Datos preclínicos de seguridad: La mirtazapina no indujo efectos de relevancia clínica en estudios de seguridad crónica realizados en ratas y perros ni en estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas y conejos. La mirtazapina no fue genotóxica en una serie de pruebas de mutación genética y daño cromosómico y del ADN. Los tumores de la glándula tiroides hallados en un estudio de carcinogenicidad en ratas y las neoplasias hepatocelulares halladas en un estudio de carcinogenicidad en ratones son considerados especie-específicos, respuestas no genotóxicas asociadas con el tratamiento a largo plazo con dosis elevadas de inductores de las enzimas hepáticas.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la mirtazapina o a cualquiera de los excipientes.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Si bien los estudios en animales no han demostrado ningún efecto teratogénico de significancia toxicológica, no se ha establecido la seguridad de PROMYRTIL en el embarazo en humanos. PROMYRTIL SOLTAB® deberá ser utilizado durante el embarazo sólo si es claramente necesario. Si bien las pruebas en animales muestran que la mirtazapina sólo se excreta en muy pequeñas cantidades en la leche, no se recomienda el uso de PROMYRTIL SOLTAB® en mujeres que amamantan debido a que no se dispone de datos de excreción en la leche materna en humanos.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR VEHÍCULOS Y OPERAR MAQUINARIA

PROMYRTIL SOLTAB® tiene un efecto menor a moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. PROMYRTIL SolTab® puede deteriorar la concentración y el estado de alerta. Los pacientes tratados con antidepresivos deberán evitar realizar tareas potencialmente peligrosas que requieran alerta y buena concentración, como conducir un vehículo u operar maquinaria.

EFECTOS NO DESEADOS

Los pacientes con depresión presentan varios síntomas que están asociados con la enfermedad en sí. Por lo tanto, a veces es difícil discernir cuáles síntomas son un resultado de la enfermedad en sí y cuáles son el resultado del tratamiento con PROMYRTIL SOLTAB®.

INTERACCIÓN CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Interacciones farmacocinéticas: La mirtazapina es metabolizada extensamente por la CYP2D6 y la CYP3A4 y en menor grado por la CYP1A2. Un estudio de interacciones realizado en voluntarios sanos no demostró influencia de la paroxetina, un inhibidor de la CYP2D6, sobre la farmacocinética de la mirtazapina en estado constante. La coadministración del potente inhibidor de la CYP3A4 ketoconazol aumentó los niveles plasmáticos máximos y el Area Bajo la Curva (ABC) de la mirtazapina alrededor de un 40% y un 50% respectivamente. Se deberá tener cuidado al coadministrar mirtazapina con inhibidores potentes de la CYP3A4, inhibidores de la proteasa del HIV, antimicóticos azólicos, eritromicina o nefazodona. - La carbamazepina y la fenitoína, inductores de la CYP3A4, aumentaron casi al doble el clearance de mirtazapina, con una disminución resultante del 45 al 60% en las concentraciones plasmáticas de mirtazapina. Cuando se agrega carbamazepina u otro inductor del metabolismo hepático (como la rifampicina) al tratamiento con mirtazapina, puede ser necesario aumentar la dosis de mirtazapina. Si se discontinúa el tratamiento con dicho producto medicinal, puede ser necesario reducir la dosis de mirtazapina. Cuando se coadministra cimetidina, la biodisponibilidad de la mirtazapina puede aumentar más del 50%. Puede ser necesario disminuir la dosis de mirtazapina cuando se inicia tratamiento concomitante con cimetidina o aumentarla cuando se discontinúa el tratamiento con cimetidina. En los estudios de interacciones in vivo, la mirtazapina no incidió en la farmacocinética de risperidona o paroxetina (sustrato de la CYP2D6), carbamazepina y fenitoína (sustratos de la CYP3A4), amitriptilina y cimetidina. No se han observado efectos clínicos relevantes ni cambios en la farmacocinética en el hombre con la administración concomitante de mirtazapina y litio.

Interacciones farmacodinámicas: La mirtazapina no deberá ser administrada junto con inhibidores de la MAO ni dentro de las dos semanas de la finalización del tratamiento con inhibidores de la MAO. La mirtazapina puede aumentar las propiedades sedantes de las benzodiazepinas y otros sedantes. Se deberá tener cuidado al prescribir estos productos medicinales junto con mirtazapina. La mirtazapina puede aumentar la acción depresora del alcohol sobre el SNC. Por lo tanto, se deberá recomendar a los pacientes evitar el consumo de bebidas alcohólicas. Si se utilizan otros fármacos serotoninérgicos (por ej., ISRSs y venlafaxina) junto con mirtazapina, existe un riesgo de interacción que podría causar el desarrollo de un síndrome serotoninérgico. A partir de la experiencia posmarketing surge que el síndrome serotoninérgico ocurre muy rara vez en pacientes tratados con mirtazapina sola o combinada con ISRSs o venlafaxina. Si la combinación se considera terapéuticamente necesaria, los cambios de dosis deberán hacerse con cuidado y con un monitoreo suficientemente estricto para detectar signos del comienzo de una sobreestimulación serotoninérgica. La mirtazapina administrada en dosis de 30 mg una vez al día causó un aumento pequeño pero estadísticamente significativo de la RIN (Razón Internacional Normalizada) en sujetos tratados con warfarina. Debido a que no se puede excluir un efecto más pronunciado con una dosis más elevada de mirtazapina, se recomienda monitorear la RIN en el caso del tratamiento concomitante de warfarina con mirtazapina.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO: Durante el tratamiento con PROMYRTIL SOLTAB® puede ocurrir depresión de la médula ósea, la cual usualmente se presenta como granulocitopenia o agranulocitosis. La depresión de médula ósea muy comúnmente aparece después de 4-6 semanas de tratamiento y por lo general es reversible al finalizarlo. Sin embargo, en casos muy raros la agranulocitosis puede ser fatal. Rara vez se ha informado agranulocitosis reversible en los estudios clínicos realizados con PROMYRTIL SOLTAB®. En el período posmarketing muy rara vez se han informado casos de agranulocitosis con PROMYRTIL, en su mayoría reversible pero en algunos casos fatal. Todos los casos fatales involucraron pacientes mayores de 65 años. El médico deberá estar alerta ante síntomas como fiebre, dolor de garganta, estomatitis u otros signos de infección; ante la aparición de dichos síntomas, se deberá interrumpir el tratamiento y realizar un hemograma. Se requiere una dosificación cuidadosa, así como también un monitoreo regular y estricto, en pacientes con: epilepsia y síndrome orgánico cerebral; la experiencia clínica sugiere que raramente se producen crisis en pacientes tratados con PROMYRTIL SOLTAB®. insuficiencia hepática o renal. cardiopatías como trastornos de la conducción, angina de pecho e infarto de miocardio reciente, casos en los cuales se deberán tomar las precauciones normales y administrar cuidadosamente medicación concomitante. hipotensión. Al igual que con otros antidepresivos, se deberá tener cuidado en pacientes con: trastornos miccionales como hipertrofia prostática (si bien no se esperan problemas porque PROMYRTIL SOLTAB® posee sólo actividad anticolinérgica muy débil). glaucoma de ángulo estrecho agudo y presión intraocular elevada (también en este caso la posibilidad de problemas con PROMYRTIL SOLTAB® es baja debido a su actividad anticolinérgica muy débil). diabetes mellitus. En el caso de ictericia, el tratamiento deberá ser discontinuado. Asimismo, al igual que con otros antidepresivos, se deberá tener en cuenta lo siguiente: Puede ocurrir agravamiento de los síntomas psicóticos cuando se administran antidepresivos a pacientes con esquizofrenia u otros trastornos sicóticos; los pensamientos paranoides pueden intensificarse; cuando se trata la fase depresiva de la psicosis maníaco-depresiva, ésta puede transformarse en fase maníaca con respecto a la posibilidad de suicidio, en particular al inicio del tratamiento, sólo se deberá proporcionar una cantidad limitada de comprimidos de PROMYRTIL SOLTAB® al paciente – si bien PROMYRTIL SOLTAB® no produce adicción, la experiencia posmarketing muestra que la interrupción abrupta del tratamiento después de la administración a largo plazo a veces puede causar síntomas de abstinencia. En su mayoría, las reacciones de abstinencia son leves y autolimitantes. Entre los diversos síntomas de abstinencia informados, los más frecuentes son mareos, agitación, ansiedad, cefalea y náuseas. Aunque se han informado como síntomas de abstinencia, se deberá tener en cuenta que estos síntomas pueden estar relacionados con la enfermedad subyacente. De acuerdo con el punto 4.2, se recomienda discontinuar el tratamiento con mirtazapina en forma gradual. con frecuencia los pacientes ancianos son más sensibles, especialmente con respecto a los efectos no deseados de los antidepresivos. Durante las investigaciones clínicas con PROMYRTIL SOLTAB®, no se informaron efectos no deseados más frecuentes en ancianos que en otros grupos etarios. – de la experiencia posmarketing surge que el síndrome serotoninérgico ocurre muy rara vez en pacientes tratados con PROMYRTIL SOLTAB® solo. – interacciones con otros fármacos serotoninérgicos (ver punto 4.5). PROMYRTIL SOLTAB® contiene esferas de azúcar que contienen sacarosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, mala absorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deberán tomar este medicamento. PROMYRTIL SOLTAB® contiene aspartame, una fuente de fenilalanina. Cada comprimido de 15 mg y 30 mg de mirtazapina corresponde a 2,6 mg y 5,2 mg de fenilalanina, respectivamente. Puede ser nocivo en pacientes con fenilcetonuria. En un análisis combinado con 24 estudios clínicos de corto plazo (4 a 16 semanas) que involucró 4.400 pacientes niños con depresión mayor, desorden obsesivo-compulsivo u otras alteraciones psiquiátricas, placebo controlados, quienes fueron tratados con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y antidepresivos de otra clase, se observó un riesgo promedio de pensamiento o comportamiento suicida para aquellos pacientes que recibieron antidepresivos del doble que aquel observado con placebo (4% v/s 2%). Ningún suicidio ocurrió durante los ensayos. Antes de iniciar la terapia con un antidepresivo debe ser cuidadosamente investigada la historia psiquiátrica del paciente, incluyendo la historia familiar de suicidio, desorden bipolar y depresión. Uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad No se deberá utilizar PROMYRTIL en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. En los estudios clínicos se observaron conductas suicidas (intento de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (predominantemente agresión, conducta oposicional e ira) con mayor frecuencia en niños y adolescentes tratados con antidepresivos en comparación con los tratados con placebo. Si no obstante, sobre la base de una necesidad clínica, se toma una decisión de tratar, el paciente deberá ser monitoreado cuidadosamente para detectar la aparición de síntomas suicidas. Además, se carece de datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes con respecto a crecimiento, maduración y desarrollo cognitivo y conductual.

SOBREDOSIS La experiencia actual con respecto a la sobredosis con PROMYRTIL SOLTAB®, solo indica que usualmente los síntomas son leves. Se ha informado depresión del sistema nervioso central con desorientación y sedación prolongada, junto con taquicardia e hipertensión o hipotensión leve. Sin embargo, existe la posibilidad de resultados más serios (incluida la muerte) en dosis muy superiores a la dosis terapéutica, especialmente con sobredosis mixtas. Los casos de sobredosis deberán recibir tratamiento sintomático y de apoyo apropiado para las funciones vitales. También se deberá considerar el uso de carbón activado o lavado gástrico.

DATOS CLÍNICOS

Indicaciones terapéuticas: Episodio de depresión mayor.

Posología y modo de administración: Los comprimidos deberán ser ingeridos por vía oral. El comprimido se desintegrará rápidamente y puede ingerirse sin agua.

Adultos: La dosis diaria efectiva usualmente es de 15 a 45 mg; la dosis inicial es de 15 ó 30 mg (se recomienda tomar la dosis por la noche).

Ancianos: La dosis recomendada es idéntica a la de los adultos. En pacientes ancianos, el aumento de la dosis deberá ser realizado bajo estricta supervisión para lograr una respuesta satisfactoria y segura.

Niños y adolescentes menores de 18 años: En estudios controlados con placebo no se ha establecido la seguridad y la eficacia de PROMYRTIL en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años con episodio de depresión mayor. La seguridad y la eficacia en esta población no pueden ser extrapoladas de los datos obtenidos en adultos. Por lo tanto, PROMYRTIL no deberá ser usado en niños y adolescentes menores de 18 años El clearance (eliminación) de la mirtazapina puede ser más bajo en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Esto deberá tenerse en cuenta al prescribir PROMYRTIL a esta categoría de pacientes. La mirtazapina tiene una vida media de 20-40 horas y por lo tanto PROMYRTIL SOLTAB® es adecuado para una sola administración diaria. Preferentemente se deberá tomar en una sola dosis nocturna antes de acostarse. PROMYRTIL también puede ser administrado en subdosis divididas equitativamente a lo largo del día (una vez por la mañana y otra vez por la noche, prefiriendo esta hora para la dosis más alta). El tratamiento deberá continuar preferentemente hasta que el paciente haya estado libre de síntomas por completo durante 4-6 meses. Posteriormente, el tratamiento puede ser discontinuado en forma gradual. En general, PROMYRTIL SOLTAB® comienza a ejercer su efecto después de 1-2 semanas de tratamiento. El tratamiento con una dosis adecuada deberá producir una respuesta dentro de las 2-4 semanas. Con una respuesta insuficiente, la dosis puede ser aumentada hasta la dosis máxima. Si no se observa respuesta en otras 2-4 semanas, entonces se deberá interrumpir el tratamiento.