COMPOSICIÓN

Cada gramo de UNGÜENTO contiene: Tacrolimus al 0.03% y 0.1% En una base de aceite mineral, parafina, carbonato de propileno, petróleo blanco y cera blanca, para uso tópico.

Químicamente tacrolimus es un macrólido, substancia de alto peso molecular que se obtiene de los Streptomyces tsukubaensis, especies de hongos del Japón.

Se ha comprobado que en los preparados de uso cutáneo formulados como ungüento tienen mayor potencia o actividad terapéutica que las cremas y naturalmente las lociones.

En el caso de PROTOPIC, el ungüento cubre la lesión mas herméticamente aislándola de factores externos y la sella. en tanto la substancia activa es decir el tacrolimus ejerce su efecto terapéutico justo a nivel de la epidermis y dermis.

MECANISMO DE ACCIÓN

PROTOPIC a nivel de la piel ejerce un efecto inmunomodulador, es decir deprime localmente un trastorno inmunológico complejo iniciado por el alergeno al tomar contacto con la piel o las mucosas.

PROTOPIC bloquea una fase fundamental del trastorno que es la activación de los linfocitos T inducida por el alergeno. La activación de los linfocitos-T conduce a la formación y liberación por estas células de citoquinas, interleuquinas inflamatorias y en otras células (mastocitos) de otros mediadores como histamina que en conjunto provocan los distintos síntomas pruriginosos e inflamatorios de la dermatitis atópica.

Como consecuencia de la aplicación de PROTOPIC, se interrumpe o suprime la activación de los linfocitos T y por ende la producción de los diversos agentes inmuno-inflamatorios.

En este aspecto, el detalle de la patogenia de la dermatitis atópica y el bloqueo por PROTOPIC se describen e ilustran como sigue.

En la da activa, una compleja serie de eventos deriva en la activación de las células T.

1. El alergeno o antígeno toma contacto con un receptor en la mebrana celular del linfocito.

2. Este contacto desencadena un incremento del calcio intracelular.

3. El calcio aumentado determina que la calmodulina substancia del citoplasma active la calcineurina -una fosfatasa, enzima clave necesaria para la actividad de las células T.

4. La calcineurina elimina el fosfato de la subunidad del factor nuclear de las células t activadas (NF AT), presente en el citoplasma.

5. La desfosforilación del NF AT citoplásmico le permite unirse con su subunidad NF-AT del núcleo de la célula.

6. Esta unión del nf at citoplásmico y el nuclear activa la célula t y promueve la transcripción de los genes de la interleucina 2, interferon gama y otras citocinas esenciales para la activación total de las células T (figura 1.2).

7. Finalmente se forman y liberan citoquinas inflamatorias tipo interleuquinas 2, 6, factor de necrosis tumoral, que a su vez estimulan la multiplicación de linfocitos T y linfocitos B productores de anticuerpos, lo que mantiene el cuadro.

El mecanismo detallado por el cual PROTOPIC inhibe la activación de los linfocitos T en la dermatitis atópica es el siguiente:

1. Tacrolimus aplicado en la piel, penetra al dermis e hipodermis.

2. Difunde al interior del citoplasma de linfocitos T donde se fija a una proteína citoplasmática llamada FKBP-12.

3. En el citoplasma forma un complejo tacrolimus-FKBP12-calcio-calmodulina- calcineurina.

4. Este complejo inhibe la actividad fosfatasa de la calcineurina.

5. Por inhibirse esta enzima, no se produce la desfosforilación del NF AT citoplásmico, paso indispensable para que se una con su subunidad NF-AT presente en el núcleo de la célula.

6. En consecuencia se interrumpe la transcripción de genes destinados a la generación de citoquinas inflamatorias y otras substancias responsables de la patogenia de la dermatitis atópica.

Super-resumen: tacrolimus mejora la dermatitis atópica porque bloquea la activación de los linfocitos T.

Este efecto lo produce al inhibir la calcineurina y con ello la unión de las sub-unidades del factor nuclear activado de las células-T(NF-AT) en el núcleo de los linfocitos-T.

Este efecto finalmente impide la formación (transcripción) de los genes responsables de la generación de varias citoquinas inflamatorias que provocan los síntomas y signos de la da por estos mecanismos, PROTOPIC corrige una disfunción inmunológica de los linfocitos-T.

Tacrolimus bloquea la formación de las siguientes interleuquinas (IL): Interleuquina-2, IL-3, IL-4, IL-5, factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) y el factor de necrosis tumoral o tnf-a, substancias que también estimulan o activan los linfocitos-t como un efecto feedback.

INDICACIONES Y USO

PROTOPIC al 0.03% en niños de 2 a 15 años y al 0.03% y 0.1% en adultos, está indicado en el tratamiento de la dermatitis atópica leve, moderada y severa, en régimen a corto plazo y en la terapia intermitente a largo plazo de esta afección.

FARMACOCINÉTICA: Tras la aplicación tópica de PROTOPIC ungüento la sustancia ejerce efecto local neto ya que penetra en la dermis e hipodermis; una ínfima cantidad se absorbe a la sangre alcanzando niveles no detectables de 5 nanogramos/ml tras dosis repetidas. en niños estos valores son del orden de 1.6 nanogramos/ml. no hay evidencia que PROTOPIC se acumule en la sangre tras 1 año de tratamiento. se ha señalado que la biodisponibilidad de tacrolimus post aplicación tópica es inferior a 0,5% .

CONTRAINDICACIONES: PROTOPIC está contraindicado en pacientes con historia de hipersensibilidad a tacrolimus o cualquier componente de su formulación.

EFECTOS ADVERSOS

Los principales efectos adversos de PROTOPIC son ardor en el sitio de la aplicación, picazón, síntomas de resfrío y cefalea. infrecuentemente se asocia con PROTOPIC aparición de foliculitis, sinusitis, rash vesiculo-buloso, sensación de adormecimiento cutáneo o de hipersensibilidad cutánea.

PROTOPIC no provoca fototoxicidad ni foto-alergenicidad.

Algunos eventos adversos con incidencia mayor o igual al 1% fueron aumento de las transaminasas, anorexia, ansiedad, angioedema, artralgias, artritis y otros; todos ellos concomitantes con la administración pero que no representan necesariamente relación causal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Debido a su insignificante absorción cutánea, son improbables las interacciones con medicamentos de uso sistémico. En pacientes con lesiones da eritrodérmicas diseminadas en todo el cuerpo puede haber cautela con el uso de eritromicina, antifúngicos como ketoconazol, fluconazol, itraconazol.

Carcinogénesis mutagenicidad, menoscabo de la fertilidad, teratogenicidad: En estudios en células y mamíferos, PROTOPIC no produjo genotoxicidad, mutagenicidad ni carcinogénesis en diversos tipos de ensayos. unos pocos ratones tratados con muy altas dosis de PROTOPIC ungüento de 2 a 118 mg/kg centenares de veces superior a la terapéutica, desarrollaron linfomas. dicho efecto no representa riesgo para el hombre.

Estudios sobre toxicidad reproductiva realizados en ratas machos y hembras, no mostraron signos de menoscabo de la fertilidad de estos animales.

En dosis orales mayores de 1.0 mg/kg, tacrolimus produjo efectos embriotóxicos malformaciones y muerte de fetos en las ratas preñadas.

PROTOPIC en la embarazada, categoría C.

No hay estudios clínicos controlados con uso de PROTOPIC en mujeres embarazadas.

Los estudios en ratas y conejos tratados con PROTOPIC vía oral, mostraron incidencia de abortos, muerte fetal y toxicidad materna. Por otra parte PROTOPIC atraviesa la placenta y llega al feto humano. También el uso de tacrolimus vía sistémica es decir oral o parenteral se asocia con hiperpotasemia en el feto.

En consecuencia, el uso de PROTOPIC ungüento en la embarazada realiza solamente si los beneficios justifican los potenciales riesgos en el feto.

Lactancia: Aunque la absorción de PROTOPIC a la sangre es insignificante, se sabe que tacrolimus se excreta en la leche materna; por los potenciales riesgo de la ingestión de tacrolimus en el feto, se recomienda según corresponda suspender la lactancia durante el tratamiento o discontinuar la droga en caso de mantener la lactancia.

Uso en pediatría: Según se ha demostrado en 2 estudios clínicos Fase III, PROTOPIC ungüento al 0.03% puede usarse con seguridad en niños desde los 2 años de edad.

Los efectos adversos mas comunes en los niños fueron sensación de ardor y picazón; raramente (< del 5%) se observó alergia en forma de rash de vesículas y bulas y pocos casos de eczema viral.

PRECAUCIONES GENERALES

Antes de aplicar PROTOPIC en lesiones complicadas con infección, ellas deben ser mejoradas previamente con antibióticos.

Los pacientes con da tienen predisposición a desarrollar ciertas infecciones cutáneas virales incluyendo eczema herpeticum a Varicella herpeticum. PROTOPIC puede aumentar el riesgo de aparición de infección por varicela o herpes virus o eczema herpeticum.

En pacientes con lesiones infectadas de da se han observado linfoadenopatías, consecuencias de la infección y no como efecto de PROTOPIC.

En pacientes órgano-trasplantados la terapia inmunosupresora usada para evitar rechazo, del órgano, predispone al desarrollo de linfomas. En todos estos casos se recomienda investigar la causa de la linfoadenopatía antes de usar PROTOPIC y evitar su empleo en el paciente órgano-trasplantado en el cual la linfoadenopatía se debe al tratamiento inmunosupresor (ciclosporina/corticoides)se recomienda minimizar la exposición al sol o la luz ultravioleta artificial en pacientes tratados con PROTOPIC a fin evitar algún riesgo de fototoxicidad.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN

PROTOPIC 0.03% y 0.1% se aplica 2 veces al día en las zonas afectadas, en una capa delgada que se frota suavemente.

En niños solo debe emplearse PROTOPIC al 0.03%, cualquiera sea la severidad de la dermatitis atópica.

En adultos se emplean ambas formulaciones; PROTOPIC 0.03% está mas indicada para todos los casos de da de intensidad leve y casos de da moderada que respondan. PROTOPIC al 0.1% está indicado en todos los casos de da severa y de da moderada que no responda a la formulación de 0.03%.

El tratamiento debe continuarse hasta una semana después de haber desaparecido los síntomas y signos de da.

En general, efectos netos de mejoría de las lesiones se observan dentro de la primera semana, los cuales prosiguen marcadamente en el transcurso de los días siguientes.

Como se entiende, la duración del tratamiento es mayor según la severidad de la da y su extensión en la superficie corporal.

Dado que la da es una enfermedad crónica con períodos de reagudizaciones y recaídas, el régimen de tratamiento mas habitual de PROTOPIC es la aplicación intermitente a largo plazo.

PROTOPIC al 0.03% y 0.1% no debe usarse bajo vendaje oclusivo, ya que se desconoce cuanto puede aumentar su absorción a la sangre en estas condiciones.

PRESENTACIONES

Tubos con 10 gramos de PROTOPIC Ungüento al 0.03% o al 0.1%.

ROCHE CHILE LTDA.

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