COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Tabletas ranuradas biconvexas, de color amarillo pálido, impresas con las leyendas “WELLCOME” y “O4A”.

Cada comprimido de 50 mg contiene 50 mg del ingrediente activo 6-mercaptopurina.

LISTA DE EXCIPIENTES: Lactosa, Almidón de maíz, Almidón hidrolizado, Ácido esteárico, Estearato de magnesio

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: PURI-NETHOL se indica en el tratamiento de la leucemia aguda. Puede utilizarse en la inducción de la remisión, y se indica particularmente para el tratamiento de mantenimiento en:

• Leucemia linfoblástica aguda;

• Leucemia mieloide aguda.

PURI-NETHOL puede usarse en el tratamiento de la leucemia granulocítica crónica aunque el fármaco de elección es el Busulfano.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Entre los individuos, la biodisponibilidad de la 6-mercaptopurina oral exhibe una variabilidad considerable. Cuando se administró a 7 pacientes pediátricos, a una dosis de 75 mg/m2, la biodisponibilidad promedió un 16% de la dosis administrada, con un intervalo de 5 a 37%. Probablemente la variabilidad de la disponibilidad es el resultado del metabolismo de una porción significativa de 6-mercaptopurina durante el metabolismo hepático de primer paso.

En 14 pacientes pediátricos, el tiempo medio necesario para alcanzar una concentración plasmática máxima fue de 2.2 horas, con un intervalo de 0.5 a 4 horas. En 7 pacientes pediátricos, la vida media de eliminación de la 6-mercaptopurina fue de 90 ± 30 minutos, pero los metabolitos activos tienen una vida media más prolongada (de aproximadamente 5 horas), y la depuración total es de 719 ± 610 ml/min/m2. De una a cuatro horas después de una infusión intravenosa de 6-mercaptopurina (100mg/m2/h), las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo se encuentran entre 10 y 25% de los niveles plasmáticos correspondientes. Después de la administración oral de entre 50 y 165 mg/m2, no se detectaron niveles en el líquido cefalorraquídeo (<0.18 micromoles/L). Hay una penetración reducida de 6-mercaptopurina en el líquido cefalorraquídeo.

El efecto citotóxico de la 6-mercaptopurina puede relacionarse con los niveles de nucleótidos de tioguanina derivados de la 6-mercaptopurina del eritrocito, pero no con la concentración plasmática de 6-mercaptopurina.

El principal vía de eliminación de la 6-mercaptopurina es la metabólica (véase Farmacodinamia). Los riñones eliminan, en forma inalterada, aproximadamente un 7% de la 6-mercaptopurina dentro de las 12 horas posteriores a su administración. La xantina oxidasa cataliza la conversión de 6-mercaptopurina al metabolito inactivo, ácido 6-tioúrico, el cual se excreta en la orina.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Grupo farmacoterapéutico: La 6-mercaptopurina es un análogo sulfidrilo de la base de purina hipoxantina, y actúa como un antimetabolito citotóxico.

Modo de acción: La 6-mercaptopurina es un profármaco inactivo, que actúa como un antagonista de la purina, pero requiere captación celular y anabolismo intracelular a nucleótidos de tioguanina para expresar su citotoxicidad. Los metabolitos de la 6- mercaptopurina inhiben la síntesis de purina de novo y las interconversiones de nucleótidos de purina. Los nucleótidos de tioguanina también se incorporan a los ácidos nucleicos, contribuyendo a los efectos citotóxicos del fármaco.

La 6-mercaptopurina se convierte en los nucleótidos activos de tioguanina, a través de la enzima hipoxantinaguanina fosforribosiltransferasa. La conversión de la 6-mercaptopurina a sus nucleótidos activos de tioguanina es un proceso escalonado, realizado a través del ácido tioinosínico. También es posible que la 6-mercaptopurina se someta a una metilación, a través de la enzima tiopurina metiltransferasa, formando nucleótidos S-metilados, los cuales también son citotóxicos.

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad a cualquier componente de la preparación.

• Embarazo.

• En vista de la gravedad de las indicaciones no hay otras contraindicaciones absolutas.

USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Al igual que con toda la quimioterapia citotóxica, debe recomendarse a los pacientes que tomen las debidas precauciones anticonceptivas en caso de que alguno de los miembros de la pareja se encuentre recibiendo tratamiento con PURI-NETHOL en tabletas.

Exposición materna: Se han observado nacimientos de descendientes normales, después del tratamiento con PURI-NETHOL, durante el embarazo humano, como único agente de quimioterapia, particularmente antes de la concepción o después del primer trimestre. Han surgido comunicaciones de abortos y nacimientos prematuros en madres que estuvieron expuestas. Se han comunicado diversos casos de anormalidades congénitas en madres que recibieron tratamiento con PURI-NETHOL en combinación con otros agentes de quimioterapia.

Exposición paterna: Se han comunicado anormalidades congénitas y abortos espontáneos después de la exposición paterna a PURI-NETHOL.

Los estudios con 6-mercaptopurina realizados en animales han mostrado toxicidad sobre la función reproductora (véase Sección 5.3). El riesgo potencial en seres humanos es, en gran parte, desconocido.

Embarazo: Durante el embarazo debe evitarse el uso de PURI-NETHOL siempre que sea posible, en particular durante el primer trimestre. En cualquier caso individual debe evaluarse el riesgo potencial para el feto en relación con el beneficio esperado para la madre.

Lactancia: Se ha detectado 6-mercaptopurina en la leche materna de pacientes con trasplante renal que reciben tratamiento inmunosupresor con azatioprina, un profármaco de la 6-mercaptopurina, por tanto, las madres que reciben PURI-NETHOL no deberían amamantar.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y OPERAR MÁQUINAS: No hay datos sobre el efecto de la 6-mercaptopurina sobre la habilidad para conducir vehículos u operar maquinaria. No puede predecirse un efecto perjudicial sobre estas actividades en base a la farmacología del medicamento.

EFECTOS ADVERSOS: En lo referente al PURI-NETHOL, hay carencia de documentación clínica actual que pueda servir como soporte para determinar, en forma precisa, la frecuencia de efectos adversos.

El siguiente convenio se ha utilizado para la clasificación de efectos adversos: muy comunes >1/10, comunes >1/100, <1/10, poco comunes > 1/1000 y <1/100, raros > 1/10,000 y <1/1000, muy raros <1/10,000.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (con inclusión de quistes y pólipos)

• Muy raros Leucemia secundaria y mielodisplasia (véase Advertencias y Precauciones)

Trastornos hematológicos

• Muy comunes Supresión de la médula ósea; leucopenia y trombocitopenia.

El principal efecto adverso del tratamiento con PURI-NETHOL es la supresión de la médula ósea, que conduce a leucopenia y trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario

Se han comunicado reacciones de hipersensibilidad con las siguientes manifestaciones

• Raros Artralgia; exantema; fiebre medicamentosa

• Muy raro Edema facial

Metabolismo y trastornos nutricionales

• Poco común Anorexia

Trastornos gastrointestinales

• Comunes Náusea; vómitos; pancreatitis en la población con enfermedad inflamatoria intestinal (indicación no autorizada)

• Raros Ulceración bucal, pancreatitis (en indicaciones autorizadas)

• Muy rara Ulceración intestinal

Trastornos hepatobiliares

• Comunes Estasis biliar; hepatotoxicidad

• Rara Necrosis hepática

La 6-mercaptopurina es hepatotóxica en animales y seres humanos. Los hallazgos histológicos en estos últimos, han mostrado necrosis hepática y estasis biliar.

La incidencia de hepatotoxicidad varía considerablemente, y puede producirse con cualquier dosis, pero con mayor frecuencia cuando se excede la dosis diaria recomendada de 2.5 mg/kg de peso corporal ó 75 mg/m2 de área de superficie corporal.

La vigilancia con funcional hepático puede permitir la detección temprana de hepatotoxicidad. Esta suele ser reversible cuando se suspende la terapia con 6-mercaptopurina con suficiente anticipación, pero antes que se haya producido un daño hepático severo.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

• Raro Alopecia

Trastornos del aparato reproductor y de las mamas

• Muy rara Oligospermia transitoria

INCOMPATIBILIDADES: Ninguna conocida.

PRESENTACIÓN DE VENTA

PURINETHOL Comprimidos 50 mg x 25

GLAXOSMITHKLINE CHILE FARMACEUTICA LTDA.

Av. Andrés Bello 2687 - Piso 19 - Las Condes Teléfono: 382 9000 / Fax: 203 9092
Email: maria.p.yachan@gsk.com
www.gsk.com

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USO: PURI-NETHOL es un agente citotóxico activo por lo que debe administrarse sólo bajo la dirección de médicos experimentados en el uso de estos agentes.

La inmunización con vacunas elaboradas con microorganismos vivos posee el potencial de ocasionar una infección en el huésped inmunodeficiente. Por tanto, no se recomienda la inmunización con vacunas elaboradas con microorganismos vivos.

Manejo seguro de los comprimidos de PURI-NETHOL: Véase Instrucciones para su Uso/Manejo.

Vigilancia: Como PURI-NETHOL es un potente mielosupresor debe obtenerse diariamente hemograma completo durante la inducción de la remisión. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes durante el tratamiento.

El tratamiento con 6-mercaptopurina causa supresión de la médula ósea, la cual conduce a leucopenia y trombocitopenia y, menos frecuentemente, a anemia. Debe realizarse diariamente hemograma completo durante la inducción de la remisión, y es preciso vigilar cuidadosamente los parámetros hematológicos durante el tratamiento de mantenimiento.

Los recuentos de leucocitos y plaquetas continúan disminuyendo después de suspenderse el tratamiento, razón por la cual ante el primer signo de descenso significativo en estos recuentos celulares, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.

La supresión de la médula ósea es reversible si se suspende PURI-NETHOL con suficiente anticipación.

Durante la inducción de la remisión en la leucemia mieloide aguda, con frecuencia el paciente pasa por un período de aplasia relativa de la médula ósea, y es importante que estén disponibles servicios de soporte adecuados.

Dado que PURI-NETHOL es hepatotóxico, deberá realizarse funcional hepático semanalmente durante el tratamiento. Puede ser aconsejable realizar un control más frecuente en los pacientes con enfermedad hepática preexistente, o que estén recibiendo otro fármaco potencialmente hepatotóxico. Debe instruirse al paciente que suspenda PURI-NETHOL de inmediato si presenta ictericia.

Durante la inducción de la remisión, se produce una lisis celular rápida, por lo cual deben monitorizarse las concentraciones de ácido úrico en sangre y en orina; ya que puede desarrollarse hiperuricemia o hiperuricosuria, o ambas, con el riesgo de nefropatía por ácido úrico.

Existen individuos con deficiencia hereditaria de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT) que pueden ser excepcionalmente sensibles al efecto mielosupresor de 6-mercaptopurina, y tener tendencia a desarrollar una depresión rápida de la médula ósea después de la iniciación del tratamiento con PURI-NETHOL. Este efecto se puede exacerbar por la coadministración de fármacos que inhiben la TPMT, como la olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. En individuos que reciben simultáneamente 6-mercaptopurina y otros agentes citotóxicos, también se ha comunicado una posible asociación entre la disminución de la actividad de la TPMT y el desarrollo de mielodisplasia y leucemias secundarias (véase Efectos Adversos).Algunos laboratorios ofrecen Test de deficiencia de TPMT, aunque no se ha visto que estas pruebas identifiquen a todos los pacientes en riesgo de toxicidad grave. Por tanto, aún es necesario realizar una vigilancia estrecha del hemograma.

Generalmente existe una resistencia cruzada entre 6-mercaptopurina y 6-tioguanina (LANVIS).

Puede ser necesario reducir la dosis de 6-mercaptopurina cuando este fármaco se combina con otros agentes cuya toxicidad primaria o secundaria es mielosupresión.

Mutagénesis y carcinogénesis: Se observaron aumentos en aberraciones cromosómicas en linfocitos periféricos de pacientes leucémicos, en un paciente con hipernefroma que recibió una dosis no determinada de 6-mercaptopurina, y en pacientes con insuficiencia renal crónica tratados con dosis de 0.4-1.0 mg/kg/día.

En pacientes que recibieron concomitantemente 6-mercaptopurina y otros fármacos, para tratar trastornos no neoplásicos, se han documentado dos casos de ocurrencia de leucemia aguda no linfocítica. Sólo se ha comunicado un caso en el que un paciente recibió 6-mercaptopurina, para tratar pioderma gangrenoso, y posteriormente desarrolló leucemia aguda no linfocítica. No es claro si esto formó parte de la evolución natural de la enfermedad o si la 6-mercaptopurina jugó un papel causal.

Un paciente con enfermedad de Hodgkin tratado con 6-mercaptopurina y múltiples agentes citotóxicos adicionales desarrolló leucemia mielógena aguda.

Doce años y medio después del tratamiento con 6-mercaptopurina por miastenia grave, una paciente desarrolló leucemia mieloide crónica.

INSTRUCCIONES PARA SU USO/MANEJO

Seguridad en su manejo: Se recomienda que el manejo de las tabletas de PURI-NETHOL siga las “Directrices para el Manejo de Fármacos Citotóxicos”, de acuerdo a las recomendaciones y/o reglamentaciones establecidas localmente.

Si se requiere partir una tableta por la mitad, debe tenerse cuidado en no contaminar las manos ni inhalar el fármaco.

Eliminación del producto: El exceso de tabletas de PURI-NETHOL, de acuerdo con los requerimientos de cada paciente, debe destruirse en forma apropiada, apegándose a las reglamentaciones locales existentes sobre la destrucción de sustancias peligrosas.

Versión número: GDS17/IPI02

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN

Dosificación en adultos y niños: En adultos y niños, la dosis usual es de 2.5 mg/kg de peso corporal por día, pero la dosis y duración de la administración dependen de la naturaleza y dosis de otros agentes citotóxicos usados concomitantemente con PURI-NETHOL.

La dosificación debe ajustarse cuidadosamente para adecuarla al paciente individual.

PURI-NETHOL se ha usado en varios programas de terapia de combinación para la leucemia aguda, y corresponde consultar la literatura para obtener detalles al respecto. (Holland & Glidewell, 1972; Crowther et al, 1973; Hutter et al, 1974; Simone et al 1975; Spiers et al 1977)

Los estudios realizados en niños con leucemia linfoblástica aguda sugieren que la administración de PURI-NETHOL al atardecer disminuye el riesgo de recidivas, en comparación con la administración matutina.

Dosificación en el paciente de edad avanzada: No se han realizado estudios específicos en los pacientes de edad avanzada. Sin embargo, es aconsejable vigilar la función renal y hepática en estos pacientes, y en presencia de algún deterioro debe considerarse reducir la dosis de PURI-NETHOL.

Dosificación en caso de insuficiencia renal: Debe considerarse reducir la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.

Dosificación en caso de insuficiencia hepática: Debe considerarse reducir la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática.

En general: Cuando se administran alopurinol y 6-mercaptopurina concomitantemente, es esencial que sólo se use una cuarta parte de la dosis usual de 6-mercaptopurina, ya que el alopurinol disminuye la velocidad del catabolismo de la 6-mercaptopurina.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD

Mutagénesis y carcinogénesis: La 6-mercaptopurina, al igual que otros antimetabolitos, es potencialmente mutagénico en los seres humanos, y se ha comunicado daño cromosómico en ratones, ratas, y seres humanos.

En vista de su acción sobre el ácido desoxirribonucleico celular (ADN), la 6-mercaptopurina es potencialmente carcinogénica, por lo que debe considerarse el riesgo teórico de carcinogénesis al administrar este tratamiento.

Teratogénesis: La 6-mercaptopurina, administrada a dosis que no son maternalmente tóxicas, ocasiona muerte embrionaria y efectos teratogénicos severos en ratones, ratas, hámsters y conejos. En todas las especies, el grado de toxicidad embrionaria y el tipo de malformaciones dependen de la dosis y de la etapa de gestación al momento de la administración.

SOBREDOSIS

Síntomas y signos: La presencia de síntomas gastrointestinales, como náusea, vómitos y diarrea, y anorexia, pueden ser síntomas precoces de sobredosificación. El principal efecto tóxico ocurre sobre la médula ósea, lo que da lugar a mielosupresión. Es probable que la toxicidad hematológica sea más intensa con la sobredosificación crónica que con una ingestión simple de PURI-NETHOL. También se pueden producir insuficiencia hepática y gastroenteritis.

El riesgo de sobredosificación también está aumentado cuando se administra alopurinol concomitantemente con PURI-NETHOL (véase Interacciones Medicamentosas y Otros Tipos de Interacciones).

Tratamiento en caso de sobredosificación: Como no hay un antídoto conocido, debe realizarse una vigilancia estrecha clínica y humoral (hemograma y funcional hepático), e instituirse las medidas generales de soporte, junto con las transfusiones sanguíneas apropiadas, en caso necesario. Es posible que las medidas activas (como el uso de carbón vegetal activado o el lavado gástrico) no sean eficaces en el caso de sobredosificación de 6-mercaptopurina, a menos que el procedimiento se pueda realizar dentro de los 60 minutos posteriores a la ingestión.

PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU ALMACENAMIENTO: Almacenar a no más de 25 ºC. Protegerlo de la luz. Mantenerlo seco.

VIDA DE ANAQUEL: La fecha de caducidad se indica en el empaque.