COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: Quetiapina como fumarato 25,00 mg - 100 mg - 200 mg.

Excipientes: Fosfato dibásico de calcio, povidona, celulosa microcristalina, almidón glicolato sódico, lactosa, estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina, óxido de hierro rojo.

DESTINO EN EL ORGANISMO (FARMACOCINÉTICA)

La actividad de quetiapina fumarato es debida, básicamente, a la droga original. la farmacocinética de dosis múltiples de quetiapina fumarato es proporcional a la dosis dentro del rango de la dosis única propuesta y la acumulación de quetiapina fumarato es predecible con la dosis múltiple. la eliminación de quetiapina fumarato se realiza principalmente por metabolismo hepático con una vida media terminal promedio de alrededor de 6 horas dentro del rango de la dosis clínica propuesta. Las concentraciones de la dosificación estado constante pueden ser alcanzadas en el plazo de dos días después del dosaje.

Absorción: Quetiapina fumarato se absorbe rápidamente después de la administración oral, alcanzando concentraciones plásmaticas pico en 1 ½ horas.

La biodisponibilidad es del 100% con respecto a la solución. La biodisponibilidad de quetiapina fumarato es poco afectada, por la administración con alimentos, estando los valores Cmax y AUC aumentados en un 25% y 15%, respectivamente.

Distribución: Quetiapina fumarato es ampliamente distribuída en todo el organismo con un aparente volumen de distribución de 10 + 4 L/kg. Un 83% es combinado con proteínas plásmaticas en concentraciones terapéuticas in vitro, quetiapina fumarato no afecta la combinación de warfarina o diazepam con albúmina sérica humana. a su vez, ni la warfarina ni el diazepam alteran la combinación con quetiapina fumarato.

Metabolismo y eliminación: Después de única dosis oral de 14C- quetiapina fumarato, menos del 1% de la dosis administrada se excreta como droga inalterada, indicando que la quetiapina fumarato es altamente metabolizada. Aproximadamente el 73% y 20% de la dosis fue recuperada en orina y materia fecal, respectivamente.

Quetiapina fumarato es ampliamente metabolizada por el hígado. las principales vías metabólicas son sulfoxidación al metabolito sulfóxido y oxidación con el metabolito del ácido original, siendo ambos metabolitos farmacológicamente inactivos. Los estudios in vitro revelaron que la isoenzima citocromo P450 3ª 4 está comprometida en el metabolismo de la quetiapina fumarato en su metabolito sulfóxido principal, pero inactivo.

Subgrupos de población

• Edad: La excreción oral de quetiapina fumarato estaba reducida en un 40% en pacientes ancianos de más de 65 años en comparación con pacientes jóvenes y puede ser necesario un ajuste de dosis.

• Sexo: La farmacocinética de quetiapina fumarato no es afectada con el sexo.

• Raza: No hay efectos por raza sobre la excreción oral de quetiapina fumarato.

• Tabaquismo: El tabaquismo no ejerció ningún efecto sobre la excreción oral de quetiapina fumarato.

• Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia severa renal, clearance entre 10-30 ml/min/1,73 m2 presentaron una excreción oral media inferior de un 25% que los sujetos normales con clearance > 80 ml/min/1,73 m2. Pero debido a que las concentraciones de quetiapina fumarato en plasma en los sujetos con insuficiencia renal estaban dentro del rango de concentraciones observadas en sujetos normales que recibieron la misma dosis. El ajuste de dosis no es necesario, por lo tanto en estos sujetos.

• Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática debido al amplio metabolismo hepático de la droga pueden presentar niveles plasmáticos mayores por lo que puede ser necesario un ajuste de dosis.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS

Contraindicaciones: Quetiapina fumarato está contraindicado en pacientes que presentan hipersensibilidad conocida a esta medicación o cualquiera de sus excipientes.

Advertencias: Sindrome neuroléptico maligno (SNM).

Un complejo sintomático fatal que puede presentar el Sindrome Neuroléptico Maligno (SNM) en asociación con la administración de drogas psicóticas. Las manifestaciones clínicas de SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso irregular o de la presión sanguínea, taquicardia, diaforesis y disrritmia cardíaca).

Los signos adicionales pueden incluir elevada CPK, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda.

La evaluación clínica de pacientes con este síndrome es complicada para llegar a un diagnóstico, es importante excluir casos en los que la presentación clínica incluye tanto enfermedad médica seria (es decir, neumonía, infección sistémica, etc.) y signos y síntomas extrapiramidales no tratados o inadecuadadmente tratados (SEP). Otras consideraciones importantes en los diferentes diagnósticos diferenciales incluyen toxicidad anticolinérgica central, golpe de calor, fiebre por drogas, y patología primaria del sistema nervioso central (SNC).

El cuidado del SNM debe incluir: 1) Discontinuación inmediata de drogas antipsicóticas y otras drogas no esenciales para la terapia concurrente; 2) Tratamiento sintomático intensivo y monitoreo médico; 3) Tratamiento de cualquier problema médico serio concominante para el que se disponga de tratatamientos específicos. No existe un protocolo establecido para el tratamiento del SNM.

Discinesia tardía: Síndrome constituido por movimientos individuales involuntarios y disquineticos potencialmente irreversibles. Si bien el cuadro se presenta preferentemente en ancianos y especialmente en muertes. No hay signos que posibiliten detectar cuales son los pacientes que desarrollaran el sindrome.

Se cree que el riesgo de desarrollar discinesia tardía y la probabilidad de hacerse irreversible aumenta con la duración del tratamiento y la dosis total acumulada de drogas antipsicóticas administradas al paciente. Sin embargo el síndrome también puede aparecer, si bien con mucho menos frecuencia, después de breves períodos de tratamiento con dosis bajas.

No hay un tratamiento conocido para el síndrome, si bien el mismo puede remitir, en forma parcial o completa, si se discontinua el tratamiento antipsicótico. Al suprimir el tratamiento pueden surgir sintomas de la enfermedad subyacente. El efecto que la supresión sintomática posee sobre el curso a largo plazo del síndrome es desconocido.

Quetiapina fumarato debe ser recetada en la forma que presente la mayor probabilidad de reducir al mínimo la ocurrencia de discinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico debe ser reservado por lo general para pacientes que parecen afectados de una enfermedad crónica que (1) se sabe responde a drogas antipsicóticas y (2) para los cuales no existen tratamientos alternativos, igualmente efectivos, pero potencialmente menos lesivos. En pacientes que requieren tratamiento crónico, se debe buscar la dosis más pequeña y la menor duración de tratamiento que produzca una respuesta clínica sastifactoria. La necesidad de un tratamiento continuo debe ser nuevamente determinado periódicamente.

Pacientes geriátricos con demencia: Los pacientes geriátricos con psicosis asociada a demencia tratados con drogas antipsicóticas atípicas presentaron una mayor mortalidad en comparación con el placebo en un meta-análisis de 17 ensayos realizados con antipsicóticos atípicos. En tales ensayos la incidencia de mortalidad fue del 4,5% para los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos en comparación con 2,6% para los pacientes tratados con placebo. Aunque las causas de muerte fueron diversas, muchas de ellas fueron de naturaleza cardiovascular (por ejemplo falla cardíaca o muerte súbita) o infecciones (por ejemplo neumonía). Se debe evitar el uso de este tipo de medicamentos en pacientes con psicosis asociada a demencia.

Hiperglicemia y diabetes mellitus: Se ha reportado hiperglicemia, en algunos casos asociado a cetoacidosis, como hiperosmolar o muerte, en pacientes que consumen antipsicóticos atípicos. No se conoce completamente la relación entre los antipsicóticos atípicos y la hiperglicemia, como tampoco el riesgo asociado.

Los pacientes diabéticos que comiencen un tratamiento con antipsicóticos atípicos deberán ser estrechamente controlados. Aquellos con factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus (obesos o historia familiar de diabetes) deberán ser sometidos a un test de tolerancia a la glucosa al comenzar y periódicamente durante el tratamientos con antipsicóticos atípicos. Todos los pacientes que consuman este tipo de principios activos deberán ser vigilados respecto la aparición de síntomas que sugieran hiperglicemia (polidipsia, polifagia, poliuria y debilidad). Si el paciente desarrolla hiperglicemia, se le deberá practicar un test de tolerancia a la glucosa. En ciertos casos la hiperglicemia desaparece luego de la discontinuación del fármaco, sin embargo en algunos sujetos se requiere la continuación del tratamiento antidiabético a pesar de haber discontinuado este tipo de antipsicóticos.

REACCIONES ADVERSAS

Los efectos adversos más frecuentes fueron: Somnolencia (17,5%), vértigo (10%), estreñimiento (9%), hipotensión postural (7%), sequedad de boca (7%), e irregularidades de las enzimas hepáticas (6%).

Tabla de efectos adversos que ocurrieron en por lo menos 1% de los pacientes tratados con quetiapina comparada con placebo.

Quetiapina fumarato puede provocar astenia leve, rinitis y dispepsia. Al igual que otros antipsicótico, quetiapina fumarato puede conducir a un aumento de peso limitado.

Como otros antipsicóticos que bloquean los receptores adrenérgicos quetiapina fumarato puede causar hipotensión ortostática, asociada con mareos, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, en particular durante el período inicial de ajuste de la dosis.

Se han comunicado algunos casos de crisis epilépticas en pacientes tratados con quetiapina fumarato, aunque en los estudios clínicos controlados, su frecuencia no fue superior a la observada en pacientes tratados con placebo.

Al igual que con otros agentes antipsicóticos, se han informado casos raros de un posible síndrome maligno neuroléptico en pacientes tratados con quetiapina fumarato.

Como otros agentes antipsicóticos, quetiapina fumarato ha sido asociada con variaciones en el recuento de leucocitos. Se observó leucopenia y/o neutropenia asintomática transitoria en pacientes tratados con quetiapina fumarato, habiéndose registrado una incidencia de 1,6% en estudios clínicos de pacientes tratados con placebo. Ocasionalmente se ha observado eosinofilia.

Se han registrado aumentos asintomáticos de las concentraciones séricas de transaminasas (AST, ALT) o ?-GT en algunos pacientes tratados con quetiapina fumarato. estos aumentos generalmente fueron reversibles sin que fuera necesario interrumpir el tratamiento con quetiapina fumarato.

Durante el tratamiento con quetiapina fumarato, se han observado aumentos limitados de los niveles de triglicéridos y de colesterol medidos sin ayuno previo.

El tratamiento con quetiapina fumarato produjo ligeras disminuciones relacionadas con la dosis de los niveles de hormonas tiroideas, en particular T4 total y T4 libre. La disminución de la T4 total y T4 libre fue máxima durante las 2 a 4 semanas de tratamiento con quetiapina fumarato, sin una mayor reducción durante el tratamiento a largo plazo. No hubo evidencia de cambios clínicamente significativos en la concentración de TSH. En casi todos los casos la interrupción del tratamiento con quetiapina fumarato se asoció con la reversión de los efectos en T4 total y libre, independientemente de la duración del tratamiento.

Al igual que con otros antipsicóticos, quetiapina fumarato puede causar prolongación del intervalo de QTC, pero en estudios clínicos, esto no se asoció con aumentos persistentes (véase Advertencias y precauciones especiales).

INTERACCIONES

El riesgo de usar quetiapina fumarato en combinación con otras drogas no ha sido ampliamente evaluado en estudios clínicos. Dados los efectos primarios de quetiapina fumarato sobre el SNC, se debe ser cauteloso cuando el fármaco es tomado en combinación con otras drogas de acción central. Quetiapina fumarato puede potenciar los efectos del alcohol en sujetos con trastornos psicóticos seleccionados, y las bebidas alcohólicas deben ser evitadas mientras esté medicado con quetiapina fumarato.

Debido a su potencial para inducir hipotensión, quetiapina fumarato puede aumentar los efectos de ciertos agentes antihipertensivos.

Quetiapina fumarato puede antagonizar los efectos de agonistas de levodopa y dopamina.

El efecto de otras drogas sobre quetiapina:

• Fenitoína: La co-administración de Quetiapina Fumarato (250 mg, 3 veces por día) y fenitoína (100 mg, 3 veces por día) aumenta la excreción oral media de Quetiapina Fumarato en cinco veces.

Se puede requerir que las dosis aumentadas de quetiapina fumarato mantengan el control de los síntomas psicóticos en pacientes que recibían quetiapina fumarato y fenitoína, u otros inductores de enzima hepática (es decir carbamazepina, barbitúricos, rifampina, glucocorticoides). Se debe ser cauteloso si la fenitoína es discontinuada y reemplazada con un no inductor (a saber, valproato).

• Tioridacina: Esta droga (200 mg, 2 veces por día) aumentó la excreción oral de quetiapina fumarato (300 mg, 3 veces por día) en un 65%.

• Cimetidina: La administración de múltiples dosis diarias de cimetidina (400 mg, 3 veces por día, durante 4 días) resultó en una disminución del 20% de la excreción oral media de quetiapina fumarato (150 mg, 3 veces por día). el ajuste de dosis de quetiapina fumarato no es necesario cuando es administrado con cimetidina.

• Inhibidores de P450 3A: Si bien no se dispone información basada en estudios clínicos, se indica precaución cuando quetiapina fumarato es administrado con un potente inhibidor enzimático de citocromo P450 3A (a saber ketoconazol, itraconazol, fluconazol, y eritromicina).

• Fluoxetina, imipramina, haloperidol y risperidona: La co-administración de fluoxetina (60 mg, 1 veces por día), imipramina (75 mg, 2 veces por día), haloperidol (7,5 mg, 2 veces por día) o risperidona (3 mg, 2 veces por día) con quetiapina fumarato (300 mg, 2 veces por día) no alteró la famacocinética de estado constante de la quetiapina fumarato.

• Efecto de la quetiapina sobre otras drogas:

– Lorazepam: La excreción oral media de lorazepam (2 mg, dosis única) fue reducida en un 20% en presencia de quetiapina fumarato administrada como dosis de 250 mg, 3 veces por día.

– Litio: La administración concomitante de quetiapina fumarato (250 mg, 3 veces por día) con litio no ejerció ningún efecto sobre ninguno de los parámetros farmacocinéticos en estado constante del litio.

– Antipirina: Administración de dosis diarias múltiples de hasta 750 mg/día en sujetos con afecciones psicóticas no ha demostrado afectos clínicos importantes sobre el clearance de antipirina o la recuperación de metabolitos de la antipirina.

– Estos resultados indican que quetiapina fumarato no induce las enzimas hepáticas responsables del citocromo P450 que median el metabolismo de la antipirina.

PRECAUCIONES EN EL USO

General:

• Hipotensión ortostática: Quetiapina fumarato puede inducir hipotensión ortostática asociada con vértigo, taquicardia y en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el período inicial de titulación de dosis y debido probablemente sus propiedades antagonistas alfa-1-adrenérgicas.

El riesgo de hipotensión ortostática y síncope puede ser minimizado mediante limitación de la dosis inicial a 25 mg 2 veces por día. Si se produce hipotensión durante la titulación la dosis “objetivo”, lo adecuado será un retorno a la dosis previa.

Quetianina debe ser indicada con cautela en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (historia de infarto miocárdico o enfermedad cardíaca isquémica o anormalidades de la conducción), enfermedad cerebrovascular o condiciones que predispondrían a los pacientes a hipotensión (deshidratación, hipovolemia y tratamiento con medicaciones antihipertesivas).

• Cataratas: Se observó el desarrollo de cataratas en asociación con el tratamiento con quetiapina fumarato en estudios crónicos realizados en perros. si bien se han observado cambios del cristalino en pacientes con tratamiento a largo plazo con quetiapina fumarato, pero no se ha establecido una relación causal con el uso de la misma. No obstante no puede excluirse por ahora la posibilidad de alteraciones. Por ello el examen del cristalino por métodos adecuados para el diagnóstico de formación de cataratas, tales como el examen con lámpara de hendidura u otros métodos sensibles apropiados, es recomendado al iniciarse el tratamiento o al poco tiempo después y con intervalos de 6 meses durante el tratamiento crónico.

• Convulsiones: Durante los ensayos clínicos ocurrieron convulsiones en algunos de los pacientes tratados con quetiapina fumarato. Como con otros antipsicóticos, quetiapina fumarato debe ser empleada con cautela en pacientes con historias de convulsiones o con condiciones que potencialmente aminoran el umbral de convulsión, ejemplo enfermedad de Alzheimer. Las condiciones que reducen el umbral de convulsión pueden prevalecer más en la población de 65 años o mayores.

• Hipotiroidismo: Los ensayos clínicos con quetiapina fumarato demostraron una reducción relacionada con la dosis de tiroxina total y libre (T4) de aproximadamente el 20% esta alteración se hacía aparente muy al inicio del tratamiento y se mantenía sin adaptación o progresión durante las terapias crónicas. Por lo general estos cambios no tienen significado clínico y la TSH estaba inalterada en la mayoría de los pacientes, aunque en el 0,4% (10/2386) de los pacientes con quetiapina fumarato experimentaron aumentos de TSH.

• Aumento de colesterol y triglicéridos: En ensayos clínicos controlados contra placebo, los pacientes tratados con quetiapina fumarato presentaron aumentos del colesterol y triglicéridos del 11% y 17%, con respecto a la línea basal, comparados con leves disminuciones en los pacientes con placebo. Estos cambios sólo estaban débilmente relacionados con los aumentos ponderales observados en los pacientes tratados con quetiapina fumarato.

• Hiperprolactinemia: Si bien no se ha demostrado una elevación de los niveles de prolactina en ensayos clínicos con quetiapina fumarato, se han observado aumentos de los niveles de prolactina en estudios en ratas realizados con este compuesto, y los mismos estaban asociados con un aumento de neoplasias en las glándulas mamarias. Si bien se han informado trastornos tales como galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia con compuestos que aumentan la prolactina, el significado clínico del aumento de la prolactina en suero es desconocido en la mayoría de los pacientes.

• Aumentos de transaminasa: Se ha demostrado elevaciones asintomáticas, transitorias y reversibles de transaminasas en suero (primariamente ALT).

Estos aumentos de enzimas hepáticas ocurrieron, habitualmente, en el plazo de las primeras tres semanas del tratamiento con la droga y rápidamente volvieron a los niveles de pre-estudio con la continuación del tratamiento con quetiapina fumarato.

• Alteraciones de la esfera cognitiva y motora: Comúnmente se informó sobre la producción de somnolencia que es un efecto adverso, en pacientes tratados con quetiapina fumarato, especialmente durante el período de 3,5 días de titulación de la dosis inicial.

Dado que quetiapina fumarato tiene potencial para afectar el juicio, ideación o habilidades motoras, los pacientes deben ser advertidos sobre la realización de actividades que requieran alerta mental, tal como manejar vehículos u operar maquinarias hasta que estén razonablemente seguros que la terapia con Quetiapina fumarato no los afecta en sentido adverso.

• Priapismo: Se ha informado sobre un caso de priapismo en un paciente medicado con quetiapina fumarato previo a su introducción al mercado. debido a que las drogas bloqueantes alfa adrenérgicas pueden producir priapismo es posible que por este efecto la quetiapina fumarato pueda producirlo.

• Regulación de la temperatura corporal: Si bien no esta determinado que quetiapina fumarato puede impedir la capacidad de reducir la temperatura corporal. se aconseja ser cauteloso cuando se receta quetiapina fumarato en pacientes que experimentan condiciones que pueden contribuir a un aumento de la temperatura corporal central, es decir, mediante ejercitación persistente, exposición a calor extremo, recepción de medicación concominante con actividad anticolinérgica, o estando sometido a deshidratación.

• Disfagia: Dismotilidad esofágica y aspiración han sido asociados con el uso de drogas antipsicóticas. quetiapina fumarato y otras drogas antipsicóticas deben ser usadas cautelosamente en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

• Suicidio: La posibilidad de un intento suicida es inherente a la esquizofrenia y la estrecha supervisión de los pacientes con alto riesgo ha de acompañar la terapia con la droga. la prescripción de quetiapina fumarato debe ser hecha con la menor cantidad posible de comprimidos necesarios para el buen manejo del paciente, a fin de reducir el riesgo de sobredosis.

• Debido al riesgo de hipotensión ortostática con quetiapina fumarato, se debe ser cauteloso en pacientes cardíacos (ver Hipotensión ortostática).

Embarazo y lactancia: Si bien no hay evidencia de efectos teratogénicos en animales de experimentación, no hay estudios adecuados en mujeres embarazadas por lo que su uso no debe estar indicado en el embarazo salvo que el potencial beneficio justifique el riesgo potencial para el fin.

No hay evidencias sobre el grado de excreción de quetiapina fumarato por la leche materna por lo que en la lactancia el médico evaluará estrictamente la suspensión de la misma si es necesario suministrar la droga.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIFICACIÓN (POSOLOGÍA)

Dosis habitual: Quetiapina debe ser administrado por lo general con una dosis inicial de 25 mg, con incrementos de 25-50 mg de 2 a 3 veces por día, de acuerdo a la tolerancia, hasta una dosis que oscila entre 300 a 400 mg diarios al 4to. día, en administración de 2 a 3 veces por día. Si estuviera indicado, ulteriores ajustes de dosis, pueden realizarse por lo general con intervalos no menores a 2 días, dado que el estado constante de quetiapina fumarato no sería logrado hasta aprox. 1-2 días en el paciente típico.

Si los ajustes de dosis son necesarios se recomiendan aumentos o disminuciones de las dosis de 25-50 mg 2 veces por día. La mayor parte de la información sobre eficacia de quetiapina fumarato fue obtenida empleando el régimen de 3 veces por día, pero en un ensayo controlado 225 mg 2 veces por día también fueron efectivos.

Se demostró la eficacia antipsicótica con una variación de dosis de 150 a 750 mg/día. En un estudio de respuesta a dosis, las dosis superiores a 300 mg/día no demostraron que eran más eficaces que la dosis de 300 mg/día. En otros estudios sin embargo las dosis entre 400-500 mg/día parecieron ser necesarias. La seguridad de las dosis superiores a 800 mg/día no han sido evaluadas en estudios clínicos.

Dosis en poblaciones especiales: En los ancianos, en pacientes con insuficiencia hepática y en pacientes debilitados o que presentan una predisposición a reacciones hipotensivas, se debe considerar una menor velocidad de titulación de dosis y una menor dosis “objetivo”. Cuando esta indicado, el incremento de la dosificación, este debe ser realizado con cautela en estos pacientes. La eliminación de quetiapina fumarato esta aumentada en presencia de fenitoína. Dosis de mantenimiento más altas de quetiapina fumarato pueden ser necesarias cuando es coadministrada con fenitoína y otros inductores de enzimas, tal como carbamazepina y fenobarbital.

Tratamiento de mantenimiento: Si bien no hay evidencia disponible para considerar el lapso en que el paciente tratado con quetiapina fumarato debe continuar con la misma, la efectividad del tratamiento de mantenimiento está bien establecida para muchas otras drogas antipsicóticas. Por lo que se recomienda que los pacientes que responden sean mantenidos con quetiapina fumarato, pero con la menor dosis necesaria para mantener la remisión. Los pacientes deben ser sometidos a controles periódicos para determinar la necesidad del tratamiento de mantenimiento.

Reiniciacion del tratamiento en pacientes previamente discontinuados: Si bien no hay información sobre la reiniciación del tratamiento, se recomienda que en el caso de reiniciar el mismo en pacientes con un intervalo de menos de una semana sin recibir quetiapina fumarato, no es necesaria la titulación y se puede reiniciar el tratamiento con la dosis de mantenimiento. Cuando se reinicia la terapia de pacientes que han discontinuado quetiapina fumarato durante más de una semana, se debe observar la titulación inicial.

Cambios de otros antipsicoticos: No hay información recogida para enfocar especificamente el cambio de otros antipsicóticos por quetiapina fumarato.

PRESENTACIÓN: Envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos de 25 mg, 100 mg y 200 mg

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