COMPOSICIÓN

Cada frasco ampolla de REMICADE contiene: 100 mg de infliximab. REMICADE liofilizado para solución, debe reconstituirse con 10 mL de agua estéril para inyección y la sustancia resultante debe diluirse en solución de cloruro de sodio al 0,9% para la infusión.

Ingredientes inactivos: Fosfato de sodio, monobásico, monohidratado; fosfato de sodio, dibásico, dihidratado; sucrosa; polisorbato 80.

ACCIONES: Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano-murínico, que se conjuga con gran afinidad tanto con formas solubles como transmembranosas de factor alfa de necrosis tumoral (Fa NT), pero no con la linfotoxina alfa (Fa NT). Infliximab inhibe la actividad funcional del Fa NT en una amplia variedad de bioensayos in vitro. El compuesto previene la enfermedad en ratones transgénicos que desarrollan poliartritis como resultado de la expresión constitutiva de FaNT humano y cuando se administra después de iniciarse la enfermedad, permite que las articulaciones erosionadas cicatricen. In vivo, infliximab forma rápidamente complejos estables con Fa NT humano, un proceso que sigue su curso paralelo a la pérdida de bioactividad del Fa NT.

INDICACIONES Y USO

REMICADE está indicado para: Artritis reumatoidea: REMICADE es una "terapia antireumática controlante de la enfermedad" (TARCE) indicada para: La reducción de signos y síntomas. La prevención del daño estructural articular (erosiones y estrechamiento del espacio articular). Mejoría en la función física en pacientes con enfermedad activa a pesar del tratamiento con metotrexate.

Enfermedad de Crohn: El tratamiento de la enfermedad de Crohn moderada a grave, para la reducción de los signos y síntomas en pacientes que responden en forma inadecuada a los tratamientos convencionales.El tratamiento de fístulas enterocutáneas drenantes en pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante.

CONTRAINDICACIONES

REMICADE no debe administrarse a pacientes con sensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del producto o a las proteínas murínicas. REMICADE está contraindicado en pacientes con sepsis.

USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Como infliximab no reacciona en forma cruzada con Fa NT en las especies inferiores, no se han realizado estudios de la reproducción en animales.

No se sabe si REMICADE puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada ni si puede afectar la capacidad reproductiva. REMICADE debe administrarse a una mujer embarazada solamente si está claramente indicada. En un estudio sobre la toxicidad durante el desarrollo, conducido en ratones usando un anticuerpo análogo que inhibe selectivamente la actividad funcional del Fa NT del ratón, no se observó evidencia de toxicidad materna, embriotoxicidad o teratogénesis. Sin embargo, como deben transcurrir 6 meses antes de asegurarse de que infliximab no se encuentre presente en el sistema circulatorio, se recomienda tomar medidas anticonceptivas adecuadas durante al menos 6 meses después del último tratamiento con infliximab.

No se sabe si infliximab se excreta en la leche humana ni si se absorbe sistémicamente después de la ingestión por el lactante. Debido a que muchas sustancias e inmunoglobulinas se excretan en la leche y teniendo en cuenta el potencial de reacciones adversas debidas a infliximab en los lactantes, se debe tomar una decisión en el sentido de suspender el amamantado durante al menos seis meses después del tratamiento con infliximab, considerando la importancia del producto medicinal para la madre.

EFECTOS ADVERSOS

En estudios clínicos realizados con REMICADE, se observaron reacciones farmacológicas adversas (RFA) que pudieron atribuirse razonablemente al tratamiento, en el 37% de los pacientes tratados con placebo y en el 57% de los tratados con REMICADE.

Las RFA razonablemente relacionadas se enumeran en el cuadro 2, ordenadas por sistema orgánico y frecuencia (comunes, >1/100, <1/10; no comunes, > 1/1000, <1/100). La frecuencia se basa en el exceso de incidencia de RFA frente al placebo en datos reunidos de estudios clínicos en que participaron 192 pacientes tratados con placebo y 771 tratados con REMICADE (enfermedad de Crohn y artritis reumatoidea) La mayoría de las RFA fueron de seguridad leve a moderada y los sistemas orgánicos afectados con mayor frecuencia fueron el aparato respiratorio y la piel y apéndices cutáneos.

Las causas más comunes para suspender el tratamiento fueron disnea, urticaria y cefalea. TABLA 1 Efectos relacionados con la infusión: En estudios clínicos, el 19% de los pacientes tratados con infliximab y el 8% de los tratados con placebo presentaron un efecto relacionado con la infusión durante la administración o dentro de las 2 horas posteriores a la infusión. Aproximadamente un 3% de las infusiones se asociaron con síntomas no específicos, tales como fiebre o escalofríos, un 1% se asoció con reacciones cardiopulmonares (dolor primario del pecho, hipotensión, hipertensión o disnea) y el 0,7% se asoció con síntomas combinados de prurito/urticaria y 1% de reacciones cardiopulmonares (dolor primario del pecho, hipotensión, hipertensión o disnea) y el 0,1% se asoció con síntomas combinados de prurito/urticarias y reacciones cardiopulmonares.

El tratamiento se suspendió en el 0,3% de los pacientes y todos los pacientes se recuperaron con o sin tratamiento médico.

Los efectos relacionados con la infusión en pacientes tuvieron más probabilidad de ocurrir durante la primera infusión (8%) y menos probabilidad de ocurrir en infusiones subsiguientes (segunda, 7%; tercera 6% y cuarta 4%, etc.). Hipersensibilidad tardía: En un estudio clínico en que participaron 40 pacientes que se volvieron a tratar con infliximab después de un período de 2 a 4 años sin recibir el tratamiento, 10 pacientes presentaron efectos indeseables que se manifestaron de 3 a 12 días después de la infusión.

En 6 de ellos, los efectos se consideraron graves.

Los signos y síntomas incluyeron mialgia y/o artralgia, con fiebre y/o erupción cutánea. Algunos pacientes también presentaron prurito; edema facial, de las manos o de los labios; disfagia; urticaria; dolor de garganta y/o cefalea. No se han observado acontecimientos adversos tardíos similares en ningún otro estudio clínico, en que participaron 771 pacientes en total, que recibieron 4797 infusiones con intervalos mayores de 14 semanas o menos, pero con variaciones de 1 a 55 semanas. En los estudios en progreso e informes posteriores a la introducción al mercado, estos acontecimientos han sido infrecuentes y ocurrieron a intervalos de menos de 1 año. Inmunogénesis: Los pacientes que desarrollaron anticuerpos a infliximab mostraron mayor probabilidad de desarrollar reacciones relacionadas con la infusión. En los estudios clínicos en que se usaron los regíemenes posológicos recomendados, 3 de 17 pacientes (18%) con enfermedad de Crohn no fistulizante y con estado concluyente, y 1 de 26 (4%), con enfermedad de Crohn fistulizante, desarrollaron anticuerpos a infliximab.

Sobre la base de un análisis provisional, realizado en pacientes con artritis reumatoidea, que recibieron un régimen posológico terapeútico repetido recomendado, conjuntamente con metotrexato, 5 de 27 pacientes (19%) dieron resultados positivos a los anticuerpos. Los pacients para quienes el estado de anticuerpos contra infliximab no pudo determinarse definitivamente, se excluyen de estos cálculos de incidencia.

Infecciones: En los estudios clínicos, 32% de los pacientes tratados con REMICADE presentaron infecciones, en comparación con 22% de los tratados con placebo. Se comunicaron infecciones graves, por ejemplo neumonia en el 5% de los pacientes tratados con REMICADE o con placebo.

Trastornos linfoproliferantes: Han ocurrido casos de linfoma y mieloma en pacientes con enfermedad de Crohn y artritis reumatoidea tratados con REMICADE, pero tales casos estuvieron dentro de los límites de incidencia previstos, comunicados en publicaciones sobre estas enfermedades. No se sabe si la exposición crónica a REMICADE puede causar el desarrollo de tales trastornos. Anticuerpos antinucleares (AAN) / Anticuerpos a ADN bicatenario (ADNbi): En los estudios clínicos los pacientes tratados con REMICADE que eran positivos para AAN, aumentaron del 43% antes del tratamiento, al 57% durante la última evaluación. Los anticuerpos antiADNbi se desarrollaron en aproximadamente el 17% de los pacientes tratados con REMICADE. En un escaso número de pacientes, se desarrollaron signos clínicos correspondientes a sindrome de tipo lupus.

Después de suspenderse el tratamiento con REMICADE, se observó normalización de las concentraciones de anti-ADNbi.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Se ha demostrado que la formación de anticuerpos a infliximab es reducida cuando REMICADE se administra concomitantemente con metotrexato, azatioprina o 6-mercaptopurina, pero no con corticoesteroides.

No se dispone de otra información con respecto a los posibles efectos de otros agentes inmunodepresores o a sus efectos sobre la farmacocinesis de infliximab.

PRECAUCIONES

Infliximab se ha asociado con efectos agudos de infusión y con una reacción de hipersensibilidad tardía. Ambas varían en cuanto a su período de inicio. Las reacciones agudas a la infusión pueden desarrollarse durante o en las 2 horas siguientes a la infusión y tienen más probabilidad de ocurrir durante la primera y segunda infusión. Estos efectos pueden relacionarse con la velocidad de la infusión de REMICADE. Si ocurren reacciones de infusión agudas, la velocidad de la infusión puede reducirse o la administración interrumpirse temporalmente hasta que los síntomas se abatan, y luego volverse a instituir a menor administración interrumpirse temporalmente hasta que los síntomas se abatan, y luego volverse a instituir a menor velocidad. Los efectos leves y pasajeros no necesitan tratamiento médico ni suspensión de la infusión. Algunos efectos pueden ser moderados a severos y necesitar el tratamiento sintomático, además de considerarse la suspensión completa de la infusión de REMICADE. Debe contarse con equipos para emergencias y medicamentos para el tratamiento de estos efectos (por ejemplo, paracetamol, antihistamínicos, corticosteroides y/o adrenalina) para uso inmediato.

Los pacientes pueden ser tratados de antemano con antihistamínicos y/o paracetamol para evitar los efectos leves y pasajeros. En algunos pacientes se desarrollarán anticuerpos contra infliximab (anticuerpos antiquiméricos humanos o AAQH), los que pueden causar reacciones alérgicas graves. Estos anticuerpos no siempre pueden detectarse en muestras de suero. Si ocurren reacciones graves, debe administrarse tratamiento sintomático y suspenderse la administración de REMICADE. Se ha observado una reacción tardía de hipersensibilidad en un número significativo de pacientes (25%) tratados con infliximab, después de un período de 2 a 4 años sin tratamiento con el fármaco. Los signos y síntomas incluyeron mialgias y/o artralgia además de fiebre y/o erupción cutánea. Algunos pacientes también presentaron prurito; edema facial, de las manos o de los labios; disfagia; urticaria; dolor de garganta y/o cefalea. Aconsejar a los pacientes que busquen ayuda médica inmediata si presentan cualquier acontecimiento adverso tardío (ver Efectos adversos. Hipersensibilidad tardía). REMICADE no causa una depresión general del sistema inmune en pacientes con artritis reumatoidea o enfermedad de Crohn.

Sin embargo el Fa NT es un mediador de la inflamación y modula la respuesta inmune celular. Por consiguiente, existe la posibilidad de que infliximab afecte las respuestas inmunes normales y predisponga al paciente a contraer infecciones oportunistas por supresión del Fa NT endógeno. Los pacientes deben ser evaluados por el riesgo de tuberculosis, incluyendo tuberculosis latente, antes de comenzar el tratamiento con REMICADE. Los pacientes que presentan infecciones y/o abscesos clínicamente evidentes, deben ser tratados por estas afecciones antes de administrar REMICADE.

Si se instituye tratamiento por tuberculosis latente, debe iniciarse antes del tratamiento con REMICADE. Los pacientes deben vigilarse estrechamente por infecciones, con inclusión de tuberculosis miliar, durante y después del tratamiento con REMICADE.

La supresión del Fa NT puede enmascarar también los síntomas de infección, por ejemplo, la fiebre. Los pacientes deben vigilarse estrechamente por infecciones mientras reciban tratamiento con REMICADE. Si el paciente necesita cirugía durante el tratamiento con REMICADE, se deben tomar todas las precauciones adecuadas según sea necesario. La administración de REMICADE debe suspenderse si el paciente desarrolla una infección grave o una sepsis. Como la eliminación de REMICADE puede necesitar hasta 6 meses para completarse, es importante vigilar estrechamente a los pacientes durante este período. Se recomienda proceder con cautela cuando se use REMICADE en pacientes con infecciones y/o abscesos clínicamente evidentes. La deficiencia relativa de Fa NT causada por tratamiento contra FNT puede dar a lugar al inicio de un proceso autoinmune en un grupo de pacientes genéticamente sensibles. Si un paciente desarrolla síntomas que sugieran un sindrome de tipo lupus después del tratamiento con REMICADE y es positivo para anticuerpos contra ADN bicatenario, el tratamiento debe suspenderse (ver Efectos Adversos). Es improbable que REMICADE cause un efecto sobre la habilidad para conducir automóviles u operar maquinarias; sin embargo, se debe advertir a los pacientes fatigados que eviten conducir automóviles u operar maquinarias.

Uso geriátrico: No se observaron diferencias importantes en la farmacocinesis de REMICADE en pacientes ancianos (65 a 80 años) con artritis reumatoidea. La farmacocinesis de REMICADE en ancianos con enfermedad de Crohn no se ha estudiado.

No se hicieron estudios en pacientes con enfermedad hepática o renal.

Pacientes pediátricos: No se han estudiado la eficacia e inocuidad en pacientes con artritis reumatoidea. Hasta tanto se obtengan datos sobre la inocuidad y eficacia en niños, tal tratamiento debe evitarse.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: REMICADE está indicado para el uso intravenoso en adultos.

El tratamiento con REMICADE debe administrarse bajo la supervisión de médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoidea o de las enfermedades intestinales inflamatorias. Todos los pacientes que reciben REMICADE deben ser observados al menos por una hora después de la infusión, para detectar la ocurrencia de efectos secundarios. Deben tenerse a mano medicamentos, equipo para abrir vías respiratorias artificialmente y otros materiales apropiados para el tratamiento de estos efectos (Consultar Precauciones).

Artritis Reumatoidea: Inicialmente, 3 mg/kg por infusión intravenosa, durante un período de 2 horas, seguidos de dosis adicionales de 3 mg/kg por infusión a las 2 y 6 semanas después de la administración inicial y cada 8 semanas posteriormente.

Después de 22 semanas de tratamiento, la dosis puede aumentarse a 10 mg/kg si es necesario. REMICADE debe administrarse en combinación con metotrexato.

Enfermedad de Crohn moderada a grave: Infusión intravenosa individual de 5 mg/kg, administrada durante un período de 2 horas para el tratamiento de enfermedad moderada a gravemente activa, en pacientes con respuestas inadecuadas al tratamiento convencional.

Enfermedad de Crohn fistulizante: Administración intravenosa de 5 mg/kg durante un período de 2 horas, seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg administradas a las 2 y 6 semanas después de la primera infusión, para el tratamiento de las fístulas en la enfermedad de Crohn.

Repetición de tratamiento para Enfermedad de Crohn y Artritis Reumatoidea: En la artritis reumatoidea se ha establecido la inocuidad y eficacia del tratamiento repetido cada 8 semanas.

En la enfermedad de Crohn, si los signos y síntomas recurren, se puede volver a administrar REMICADE dentro de las 14 semanas después de la última infusión, sin embargo, la eficacia a largo plazo del tratamiento repetido no ha sido establecida.La administración de REMICADE, con un intervalo libre del fármaco de 2 a 4 años después de una infusión previa, se ha asociado con una reacción tardía de hipersensibilidad en un número significativo de pacientes con enfermedad de Crohn (ver Precauciones y Efectos Adversos "Hipersensibilidad tardía"). Después de un intervalo sin administración de 15 semanas a 2 años de duración, no se conoce el riesgo de hipersensibilidad tardía después de la readministración. Por consiguiente, después de un intervalo libre del fármaco de 15 semanas de duración, no se puede recomendar la repetición de la administración.

PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

1. Calcular la dosis y el número de frasco ampollas necesarios de REMICADE. Cada frasco ampolla de REMICADE contiene 100 mg de infliximab. Calcular el volumen total de la solución reconstituida de REMICADE que se necesitará.

2. Reconstituir cada frasco ampolla de REMICADE con 10mL de agua para inyección, usando una jeringa equipada con una aguja de calibre 21 o más pequeña. Retirar la tapa de arrancar del vial y limpiar la parte superior con un paño con alcohol al 70%. Insertar la aguja de la jeringa en el vial a través del centro del tapón de goma y dirigir el chorro de agua para inyección a la pared de vidrio del vial.

No usar el vial si no se detecta un vacío. Arremolinar la solución suavemente, haciendo girar el vial para disolver el polvo liofilizado. Evitar la agitación prolongada o vigorosa. NO SACUDIR. No es raro que la solución forme espuma durante la reconstitución.

Permitir que la solución reconstituida repose por 5 minutos.

Verificar que la solución sea incolora a amarillo pálido y opalescente. La solución puede desarrollar unas pocas partículas translúcidas finas, ya que infliximab es una proteína. No usar si están presentes partículas opacas, si hay decoloración o si se observan otras partículas extrañas.

3. Diluir el volumen total de la dosis de solución de REMICADE reconstituida, a 250 mL con solución de cloruro de sodio al 0,9%, p/v, para infusión, retirando del frasco de vidrio o bolsa de 250 mL de solución de cloruro de sodio al 0,9% para infusión, un volumen de la solución de cloruro de sodio al 0,9% para infusión igual al volumen de REMICADE reconstituido. Agregar lentamente el volumen total de solución de REMICADE reconstituido al frasco o bolsa de infusión de 250 mL. Mezclar suavemente.

4. Administrar la solución de infusión durante un período de no menos de 2 horas (a no más de 2mL/minuto). Usar un juego de infusión equipado con un filtro interno estéril, no pirógeno, de poca conjugación proteica (tamaño del poro, 1,2 micrómetros o menos). Como no hay un agente conservador, se recomienda que la administración de la solución para infusión se inicie tan pronto como sea posible y dentro de las 3 horas de la reconstitución y dilución. No almacenar porciones no utilizadas de la solución de infusión para volver a usar.

5. No se han realizado estudios de compatibilidad física bioquímica para evaluar la administración concomitante de REMICADE con otros agentes. No administrar REMICADE concomitantemente con otros agentes en la misma línea intravenosa.

6 .Antes de la administración, examinar visualmente los productos medicinales parenterales, buscando materiales en partículas o decoloración. No usar si se observan partículas opacas, decoloración o material extraño en partículas.

7. Desechar cualquier porción de la solución que no se haya usado.

INFORMACIÓN PARA SOBREDOSIS: Se han administrado dosis individuales de hasta 20 mg/kg a los pacientes, sin observarse efectos tóxicos directos.

En caso de sobredosis, se recomienda que el paciente se vigile por signos o síntomas de reacciones o efectos adversos y se instituya inmediatamente el tratamiento sintomático apropiado.

PRESENTACIÓN: REMICADE se presenta como un polvo liofilizado (infliximab, 100 mg) en frasco ampollas de vidrio de un solo uso con tapón de goma y tapas corrugadas de aluminio protegidas por tapas de material plástico, envasados en cajas individuales.

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ALMACENAMIENTO: Almacenar a temperatura de 2 a 8 °C. No usar después de la fecha de caducidad.