COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

REOPRO TM contiene: 2 mg de abciximab por mL de solución para inyección (10 mg/5 mL)

FORMA FARMACÉUTICA: Solución para inyección.

INFORMACION FARMACEUTICA: Listado de excipientes

REOPRO está formulado en una solución buffer acuosa (ph 7,2) que contiene fosfato de sodio, dibásico, dihidrato; fosfato sódico, monobásico, monohidrato; cloruro de sodio y polisorbato 80.

El contenido total de sodio es aproximadamente de 3,45 mg/mL.

Puede haber vestigios de papaína como resultado del proceso de producción.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

Propiedades farmacodinámicas: REOPRO es el fragmento fab del anticuerpo monoclonal quimérico 7e3. Está dirigido hacia el receptor glicoproteico (gp) iib/iiia (iib 3) ubicado en la superficie de las plaquetas humanas.

REOPRO inhibe la agregación plaquetaria impidiendo la unión del fibrinógeno, del factor Von Willebrand y de otras moléculas adhesivas a los sitios receptores de gpiib/iiia de las plaquetas activadas. REOPRO también se une al receptor de vitronectina (v 3) que se halla en las plaquetas y las células endoteliales. El receptor de vitronectina actúa como mediador de las propiedades pro-coagulantes de las plaquetas y las propiedades proliferativas de células endoteliales de la pared vascular y del músculo liso.

Debido a su especificidad dual, REOPRO bloquea la explosión de la generación de trombina que sigue a la activación plaquetaria con mayor eficacia que los agentes que inhiben solamente la gpiib/iiia.

En un ensayo de fase I, la administración intravenosa en humanos de dosis en bolo únicas de REOPRO de 0,15 mg/kg a 0,30 mg/kg produjo una rápida inhibición dependiente de la dosis de la función plaquetaria medida por la agregación plaquetaria ex vivo en respuesta a la adenosina difosfato (adp) o por la prolongación del tiempo de sangría. Con las dos dosis más altas (0,25 y 0,30 mg/kg) a las 2 horas de la inyección, se bloqueó más del 80% de los receptores gpiib/iiia y prácticamente se eliminó la agregación plaquetaria en respuesta a 20 µm de adp. Datos publicados demuestran que este nivel de inhibición plaquetaria se estableció en los 10 minutos siguientes a la administración. En el ensayo en fase i, el tiempo medio de sangría aumentó a más de 30 minutos con ambas dosis en comparación con un valor basal de aproximadamente 5 minutos. El nivel de 80% de bloqueo del receptor fue elegido como objetivo de la eficacia farmacológica debido a que los modelos animales de estenosis coronaria severa han demostrado que la inhibición plaquetaria asociada con este grado de bloqueo previene la trombosis plaquetaria.

La administración intravenosa en humanos de una dosis en bolo única de 0,25 mg/kg seguida de una perfusión intravenosa continua de 10 µg/min durante períodos de 12 a 96 horas produjo en la mayoría de los pacientes un bloqueo sostenido de alto grado de los receptores de gpiib/iiia (80%) e inhibición de la función plaquetaria (agregación plaquetaria ex vivo en respuesta a 20 µm de adp inferior al 20% del nivel basal y tiempo de sangría superior a 30 minutos) durante la perfusión intravenosa.

Se obtuvieron resultados equivalentes cuando se utilizó una dosis para perfusión intravenosa ajustada por peso (0,125 µg/kg/min hasta 10 µg/min como máximo) en pacientes de hasta 80 kg. los resultados en los pacientes que recibieron el bolo de 0,25 mg/kg seguido de una perfusión intravenosa de 5 µg/min durante 24 horas demostró un bloqueo inicial del receptor y una inhibición de la agregación plaquetaria similares, pero la respuesta no se mantuvo durante todo el período de perfusión intravenosa.

Si bien los niveles bajos del bloqueo del receptor de gpiib/iiia están presentes durante 10 días como máximo luego de finalizada la perfusión intravenosa, la función plaquetaria comúnmente se normaliza en un período de 24 a 48 horas.

En estudios clínicos, REOPRO ha demostrado efectos marcados para reducir las complicaciones trombóticas de las intervenciones coronarias como la angioplastía por balón, la aterectomía y colocación del Stent. Estos efectos fueron observados horas después de la intervención y se mantuvieron durante 30 días en los estudios epic, epilog, epistent y capture.

En el ensayo epic, realizado en pacientes con angioplastia de alto riesgo, y en los dos ensayos de intervención, principalmente en pacientes con angioplastia de alto riesgo, epilog (36% de bajo riesgo y 64% de alto riesgo) y epistent (27% de bajo riesgo y 73% de alto riesgo) la dosis de perfusión intravenosa se continuó durante 12 horas después del procedimiento y la reducción en la variable principal de valoración combinada de muerte, infarto de miocardio o intervención repetida (variable combinada) se mantuvo durante el periodo de seguimiento: tres años (epic), un año (epilog) y 1 año (epistent), respectivamente. En el ensayo epic, la reducción en la variable combinada se derivó principalmente del efecto sobre el infarto de miocardio y las revascularizaciones tanto urgentes como no urgentes.

En el estudio epilog y epistent, la reducción en el punto final compuesto derivó principalmente del efecto sobre el im que no fuera de onda q (identificado por aumentos en las enzimas cardíacas) y revascularizaciones urgentes.

En el estudio capture en pacientes con angina inestable que no respondían a tratamiento médico, REOPRO fue administrado como bolo más perfusión intravenosa comenzando hasta 24 horas antes del procedimiento hasta 1 hora después de su finalización. Este régimen demostró estabilización de los pacientes antes de la angioplastía, demostrado por ejemplo por una reducción en los ims y la reducción en las complicaciones trombóticas se mantuvo en el punto final de 30 días pero no a los 6 meses.

Propiedades farmacocinéticas: Luego de la administración intravenosa en bolo de REOPRO, las concentraciones libres en plasma disminuyen muy rápidamente con una vida media inicial inferior a 10 minutos y una vida media de segunda fase de aproximadamente 30 minutos, probablemente relacionada con una rápida unión a los receptores plaquetarios gpiib/iiia. Generalmente, la función plaquetaria se recupera durante el curso de 48 horas, aunque REOPRO permanece en la circulación durante 15 días o más en un estado de unión plaquetaria.

La administración intravenosa de una dosis en bolo de 0,25 mg/kg de REOPRO seguida de una perfusión intravenosa continua de 10 µg/min (o una perfusión intravenosa ajustada por peso de 0,125 µg/kg/min hasta un máximo de 10 µg/min) produce concentraciones libres en plasma relativamente constantes durante la perfusión intravenosa.

Al término del período de perfusión intravenosa, las concentraciones libres en plasma disminuyen rápidamente durante aproximadamente 6 horas; luego disminuyen a menor velocidad.

CONTRAINDICACIONES

REOPRO no deberá administrarse a pacientes con sensibilidad conocida a abciximab, a alguno de los componentes del producto o a anticuerpos monoclonales murinos. Debido a que la inhibición de la agregación plaquetaria aumenta el riesgo de hemorragia, reopro está contraindicado en las siguientes situaciones clínicas:

Hemorragia interna activa; antecedentes de accidente cerebrovascular dentro de los dos años previos; cirugía o traumatismo intracraneal o intraraquídea reciente (dos meses previos); cirugía mayor reciente (dos meses previos); neoplasma intracraneal, malformación arteriovenosa o aneurisma; diátesis hemorrágica conocida o hipertensión severa no controlada; trombocitopenia preexistente; vasculitis; retinopatía hipertensiva; insuficiencia hepática severa.

Puesto que sólo hay datos limitados disponibles, el uso de REOPRO en pacientes con falla renal grave que requieren hemodiálisis está contraindicado (ver Advertencias y Precauciones especiales para su uso)

EMBARAZO Y LACTANCIA

No se han realizado con REOPRO estudios de reproducción en animales. También se desconoce si REOPRO puede producir daño fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad de reproducción.

REOPRO deberá administrarse a mujeres embarazadas sólo si es claramente necesario.

Las madres en período de lactancia deberán discontinuar el amamantamiento debido a que no se ha estudiado ni en animales ni en humanos si abciximab se excreta en la leche materna.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y UTILIZAR MAQUINARIAS: No corresponde

REACCIONES ADVERSAS

En el estudio EPIC, en el cual se utilizó un régimen de dosis de heparina estándar, no ajustado por peso, la complicación más común durante el tratamiento con REOPRO fue hemorragia durante las primeras 36 horas. Las incidencias de hemorragia mayor (*), hemorragia menor (**) y transfusión de productos de la sangre prácticamente se duplicaron.

En los pacientes que sufrieron hemorragia mayor, el 67% tuvo hemorragia asociada con el sitio de acceso arterial en la ingle.

En un estudio clínico posterior, epilog, que utilizó el régimen de heparina y las recomendaciones de cuidado para la remoción del catéter y el acceso femoral detalladas en la sección advertencias especiales y precauciones especiales para su uso, la incidencia de hemorragia mayor en pacientes que recibieron REOPRO (1,8%) no difirió significativamente de la de los pacientes que recibieron placebo (3,1%) y no hubo un incremento significativo en la incidencia de hemorragia intracraneal. La reducción en la hemorragia mayor observada en el estudio epilog fue lograda sin pérdida de la eficacia. Asimismo, en el ensayo epistent, la incidencia de sangrado mayor no relacionado con cirugía de bypass aortocoronario en pacientes tratados con REOPRO y sometidos a angioplastia con balón (0,6%) o en pacientes tratados con REOPRO y colocación de stent (0,8%), no fue significativamente diferente de la de los pacientes que recibieron placebo y colocación de stent (1,0%).

En el estudio capture, que no utilizó el régimen de dosis bajas de heparina, la incidencia de hemorragia mayor no asociada con cirugía de bypass de la arteria coronaria fue superior en los pacientes que recibieron reopro (3,8%) que en los pacientes que recibieron placebo (1,9%).

Aunque los datos son limitados, el tratamiento con reopro no estuvo asociado con hemorragia mayor excesiva en pacientes que fueron sometidos a cirugía de bypass de la arteria coronaria.

Algunos pacientes con tiempos de sangría prolongados recibieron transfusiones de plaquetas para corregir el tiempo de sangría antes de la cirugía. (ver Precauciones de hemorragia, restauración de la función plaquetaria).

Los ensayos clínicos sugieren que la adherencia al régimen de heparina actualmente recomendado ajustado al peso está asociado con un menor riesgo de hemorragia intracraneal que los protocolos previos (dosis mayor, no ajustada al peso).

La incidencia total de hemorragia intracraneal y accidente cerebrovascular no hemorrágico en los cuatro estudios centrales fue similar, 9/3023 (0,30%) para los pacientes que recibieron placebo y 15/4680 (0,32%) para los pacientes tratados con REOPRO.

La incidencia de hemorragia intracraneal fue del 0,10% en los pacientes que recibieron placebo y del 0,15% en los pacientes que recibieron REOPRO.

Los pacientes tratados con REOPRO fueron más propensos a sufrir trombocitopenia (recuentos de plaquetas inferiores a 100.000 células/?l) que los pacientes tratados con placebo. La incidencia en los ensayos epilog y epistent utilizando REOPRO en las dosis bajas recomendadas y un régimen de heparina ajustado al peso fue del 2,8% y del 1,1% en los pacientes tratados con placebo.

En un estudio sobre readministración en el que se registraron a pacientes expuestos a REOPRO por segunda o más veces, la incidencia de cualquier grado de trombocitopenia fue del 5%, siendo la incidencia de trombocitopenia profunda del 2% (<20.000 células/?l). Factores asociados con un mayor riesgo de trombocitopenia fueron antecedentes de trombocitopenia en una exposición previa a REOPRO, readministración dentro de los 30 días, y una valoración positiva de AACH antes de la readministración.

Los efectos adversos más frecuentes son dolor dorsal, hipotensión, náuseas, dolor torácico, vómitos, cefalea, bradicardia, fiebre, dolor en el sitio de punción y trombocitopenia. Raramente se han informado taponamiento cardíaco, hemorragia pulmonar (principalmente alveolar) y síndrome de dificultad respiratoria en adultos. Se observaron anticuerpos antiquiméricos humanos (haca), generalmente en titulación baja, en aproximadamente el 5% al 6% de los pacientes 2 a 4 semanas después de recibir una primera exposición a REOPRO en los ensayos clínicos de fase III.

Raramente se han observado hipersensibilidad o reacciones alérgicas luego del tratamiento con REOPRO. No obstante, puede ocurrir anafilaxis en cualquier momento durante la administración (ver "posología y método de administración: instrucciones para la administración).

INCOMPATIBILIDADES

No se han observado incompatibilidades con los líquidos para perfusión intravenosa o con las drogas cardiovasculares comúnmente utilizadas.

No obstante, se recomienda administrar REOPRO por línea intravenosa separada siempre que sea posible y no mezclarlo con otras medicaciones.

No se han observado incompatibilidades con las bolsas o sets de administración de cloruro de polivinilo.

Reopro no contiene conservantes y es para usar sólo una vez. El remanente debe ser desechado.

Cuando se lo utilice para perfusión intravenosa intravenosa, REOPRO deberá ser utilizado inmediatamente después de diluido.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

REOPRO ha sido formalmente estudiado como adyuvante del tratamiento con heparina y aspirina.

En presencia de REOPRO, la heparina está asociada con un aumento de la incidencia de hemorragia. La limitada experiencia con REOPRO en pacientes que han recibido trombolíticos sugiere un aumento del riesgo de hemorragia.

Si bien no se han realizado estudios formales de REOPRO con otras drogas cardiovasculares comúnmente utilizadas, en los estudios clínicos no se han observado reacciones adversas de la droga asociadas con el uso concomitante de otros medicamentos utilizados en el tratamiento de angina, infarto de miocardio o hipertensión ni con los líquidos para infusión intravenosa comunes.

Estos medicamentos incluyen warfarina (antes y después de ACTP pero no durante la misma), bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos, antagonistas de los canales del calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y nitratos intravenosos y orales.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: Sin hallazgos notables.

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USO

Deberá realizarse una evaluación cuidadosa del riesgo-beneficio en cada paciente antes de iniciar el tratamiento con REOPRO. No se ha establecido una relación riesgo-beneficio favorable en pacientes >65 años de bajo riesgo.

Requisitos para los servicios especializados: REOPRO sólo deberá ser administrado junto con una amplia atención médica y de enfermería especializadas. Además, deberá disponerse de pruebas de laboratorio de la función hematológica y equipamiento para la administración de los productos de la sangre.

Tratamiento concomitante con aspirina y heparina: reopro deberá utilizarse como adyuvante del tratamiento con aspirina y heparina.

Aspirina, la aspirina deberá administrarse por vía oral a una dosis diaria de no menos de 300 mg aproximadamente.

Heparina

1. Intervención coronaria percutánea bolo de heparina antes de actp: Si el tiempo de coagulación activado (TCA) de un paciente es inferior a 200 segundos antes del comienzo del procedimiento de actp, deberá administrarse un bolo inicial de heparina al lograr acceder a la arteria de acuerdo con el siguiente algoritmo:

TCA < 150 segundos: administrar 70 u/kg

TCA 150-199 segundos: administrar 50 u/kg.

La dosis inicial de heparina en bolo no deberá superar las 7.000 u.

El TCA deberá ser controlado durante 2 minutos como mínimo después del bolo de heparina. si el tca es < 200 segundos, pueden administrarse bolos de heparina adicionales de 20 u/kg. Si el TCA continúa siendo < 200 segundos, deberán administrarse bolos adicionales de 20 u/kg hasta que se logre un TCA 200 segundos.

En el caso de que se considerara clínicamente necesario administrar dosis superiores de heparina, a pesar de la posibilidad de un mayor riesgo de hemorragia, se recomienda que la heparina sea titulada cuidadosamente utilizando bolos ajustados por peso y que el TCA objetivo no exceda los 300 segundos.

Bolo de heparina durante la actp: durante el procedimiento de actp, el tca deberá ser controlado cada 30 minutos. Si el TCA es < 200 segundos, pueden administrarse bolos de heparina adicionales de 20 u/kg. si el TCA continúa siendo < 200 segundos, pueden administrarse bolos adicionales de 20 u/kg hasta lograr un TCA 200 segundos.

El TCA deberá ser controlado antes y por lo menos 2 minutos después de cada bolo de heparina.

Como alternativa a la administración de bolos adicionales descripta anteriormente, puede iniciarse una perfusión intravenosa continua de heparina luego de que las dosis en bolo iniciales de heparina alcanzaron el tca objetivo de ? 200 segundos a razón de 7 u/kg/hora y continuarse durante el procedimiento.

Perfusión intravenosa de heparina después de actp: se recomienda muy especialmente suspender la heparina inmediatamente después de finalizado el procedimiento, con remoción del catéter arterial dentro de las 6 horas siguientes. si se utiliza tratamiento prolongado con heparina después de actp o luego de retirar el catéter, entonces se recomienda una velocidad de perfusión intravenosa inicial de 7 u/kg/hora (ver "precauciones de hemorragia, remoción del catéter de la arteria femoral"). en todas las circunstancias, la heparina deberá discontinuarse por lo menos 2 horas antes de la remoción del catéter arterial.

2. Estabilización de la angina inestable deberá iniciarse la anticoagulación con heparina hasta alcanzar un tpta (tiempo parcial de tromboplastina activado) objetivo de 60-85 segundos. La perfusión intravenosa de heparina deberá mantenerse durante la perfusión intravenosa de reopro. Luego de la angioplastía, el control de la heparina se describe anteriormente en 1. Intervención coronaria percutánea.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Indicaciones terapéuticas

REOPRO está indicado como adyuvante de la heparina y la aspirina para:

1. intervención coronaria percutánea (actp) prevención de complicaciones cardíacas isquémicas en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (angioplastía por balón, aterectomía y colocación del stent - [pieza para mantener el injerto quirúrgico en el lugar]).

2. Angina inestable reducción a corto plazo (1 mes) del riesgo de infarto de miocardio en pacientes con angina inestable, que no responden al tratamiento convencional completo y que han sido programados para intervención coronaria percutánea.

INSTRUCCIONES DE USO/MANIPULACIÓN

• No agitar los frascos ampolla (viales).

• Para instrucciones de administración remitirse a "posología y método de administración".

• No se deje al alcance de los niños.

• Unicamente para uso hospitalario.

ELI LILLY INTERAMERICA INC. y CIA LTDA.

Carmencita 25, Of. 91 Las Condes

Telf.: 462-3200 • Fax: 462-3201

tobarcv@lilly.com

www.lilly.com

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN

REOPRO se administra por vía intravenosa (I.V.) en adultos.

Adultos: La dosis recomendada de REOPRO es un bolo intravenoso de 0,25 mg/kg seguido inmediatamente de una perfusión intravenosa continua de 0,125 µg/kg/min (hasta 10 µg/min como máximo).

Para la estabilización de los pacientes con angina inestable, la dosis en bolo seguida de la perfusión intravenosa deberá comenzar hasta 24 horas antes de la posible intervención y finalizar 12 horas después de la misma.

Para la prevención de complicaciones cardíacas isquémicas en pacientes que son sometidos a intervención coronaria percutánea y que no reciben en ese momento una perfusión intravenosa de reopro, el bolo deberá administrarse 10 a 60 minutos antes de la intervención seguido de la perfusión intravenosa durante 12 horas.

REACCIONES ALÉRGICAS: (ver Instrucciones para la administración).

Trombocitopenia, para evaluar la posibilidad de trombocitopenia, deberán controlarse los recuentos plaquetarios antes del tratamiento, 2 a 4 horas luego de la dosis en bolo de REOPRO y a las 24 horas. Si un paciente experimenta una disminución plaquetaria aguda, deberán efectuarse recuentos plaquetarios adicionales. Estos recuentos deberán llevarse a cabo en tres tubos individuales que contengan ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA), citrato y heparina, respectivamente, para descartar pseudotromobocitopenia por interacción anticoagulante in vitro.

Si se comprueba una trombocitopenia real, deberá discontinuarse REOPRO de inmediato, controlar y tratar adecuadamente el trastorno. Se deberá efectuar un recuento plaquetario diario hasta que el mismo se normalice. Si el recuento plaquetario de un paciente disminuye a 60.000 células/µl, deberá suspenderse el uso de heparina y aspirina. Si el recuento plaquetario de un paciente disminuye a menos de 50.000 células/µl, deberá considerarse la perfusión intravenosa de plaquetas, especialmente si el paciente está sangrando y/o están planificados o en curso procedimientos invasivos. Si el recuento plaquetario cae por debajo de 20.000 células/?l, deben transfundirse plaquetas. La decisión de transfundir plaquetas deberá realizarse de forma individualizada y en base al juicio clínico.

Hemorragia no controlada (en párrafos anteriores, bajo el título ‘precauciones de hemorragia, sitio de acceso a la arteria femoral' se dan recomendaciones específicas para hemorragia en el sitio de acceso).

Cuando se considera la necesidad de transfundir al paciente, deberá evaluarse el volumen intravascular del mismo.

Si está hipovolémico, el volumen intravascular deberá ser restaurado adecuadamente con cristaloides.

En los pacientes asintomáticos, la anemia normovolémica (hemoglobina 7-10 g/dl) puede ser bien tolerada; no está indicada la transfusión a menos que se observe deterioro en los signos vitales o a menos que el paciente presente signos y síntomas.

En los pacientes sintomáticos (por ej. síncope, disnea, hipotensión postural, taquicardia), deberán utilizarse cristaloides para reponer el volumen intravascular. Si los síntomas persisten, el paciente deberá recibir

Transfusiones con glóbulos rojos concentrados o sangre entera de a una unidad por vez para aliviar los síntomas; una unidad puede ser suficiente.

En estudios con animales se ha demostrado que la transfusión de plaquetas de donantes restaura la función plaquetaria luego de la administración de REOPRO y se han efectuado empíricamente transfusiones de plaquetas frescas de donantes aleatorios para restaurar la función plaquetaria en humanos.

En el caso de hemorragia severa no controlada o de necesidad de cirugía de emergencia, REOPRO deberá discontinuarse.

En la mayoría de los pacientes, el tiempo de sangría vuelve a ser normal en 12 horas. Si el tiempo de la hemorragia es prolongado y/o existe una marcada inhibición de la función plaquetaria y/o se requiere una hemostasia rápida y /o en caso(s) en los que la hemostasia no se restaura adecuadamente, se recomienda consultar con un hematólogo experto en el diagnóstico y tratamiento de desórdenes hemorrágicos.

Si se requiere una rápida hemostasia, pueden administrarse dosis terapéuticas de plaquetas (al menos 5,5 x 1011 plaquetas). Puede producirse la redistribución del REOPRO desde los receptores plaquetarios endógenos a las plaquetas que han sido transfundidas.

Una sola transfusión puede ser suficiente para reducir el bloqueo de los receptores hasta 60% a 70%, nivel en el cual se restaura la función plaquetaria. Puede ser necesario repetir las transfusiones plaquetarias para mantener la hemostasia.

SOBREDOSIS

No se han registrado casos de efectos adversos asociados con sobredosis. Sin embargo, en el caso de reacciones alérgicas agudas, trombocitopenia o hemorragia no controlada deberá suspenderse inmediatamente la administración de REOPRO.

En el caso de trombocitopenia o de hemorragia no controlada, se recomienda la transfusión plaquetaria.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE

REOPRO se presenta en frascos ampolla de vidrio x 5 ml (10 mg) con tapones de goma y sellos de aluminio protegidos con una tapa plástica.

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO

REOPRO deberá ser conservado a una temperatura entre 2 y 8° C. no congelar.