COMPOSICIÓN

Cada ml de EMULSIÓN ESTÉRIL libre de preservantes contiene: Ciclosporina 0,05%, excipientes c.s.

INDICACIONES: RESTASIS está indicado para aumentar la producción lagrimal en pacientes cuya producción lagrimal se supone que es suprimida debido a inflamación ocular asociada con queratoconjuntivitis seca. No se observó producción lagrimal aumentada en pacientes que están recibiendo medicamentos antiinflamatorios tópicos o que están utilizando tapones para ocluir el sistema de drenaje lagrimal.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción: la ciclosporina es un agente inmunosupresor al administrarse sistémicamente.en pacientes cuya producción lagrimal se supone que es suprimida debido a inflamación ocular asociada con queratoconjuntivitis seca, se considera que la emulsión de ciclosporina actúa como un inmunomodulador parcial. Se desconoce el mecanismo de acción exacto. La ciclosporina, además de emplearse para el tratamiento de la artritis reumatoide, de la psoriasis y en la prevención del rechazo en el transplante de órganos, en la superficie ocular, la ciclosporina es un medicamento inmunomodulador poderoso pero selectivo y que a pesar de que ésta afecta a un número de mecanismos inmunes, deja intactas la funciones críticas de inmunidad del huésped. Se describe que la ciclosporina en emulsión tópica no inhibe la capacidad sistémica (tímica) del organismo para responder, mediante proliferación-activación de células t, a estímulos inmunológicos. La evidencia de apoyo para la integridad inmune de la superficie ocular, se demuestra por la ausencia de infecciones oculares oportunistas encontradas en estudios realizados en humanos y animales de experimentación. Restasis logra su actividad inmunomoduladora inhibiendo la activación de nf-kb, que es un factor nuclear involucrado en la regulación de genes en la respuesta inmune y de citoquinas proinflamatorias, tales como tnf, il-1, il-2 e il-8. la supresión de respuesta inmune ocurre en los tejidos de la superficie ocular (conjuntiva y glándulas lagrimales accesorias) debido a que estas citoquinas proinflamatorias específicas, las cuales son esenciales para activar las células t cooperadoras, no pueden sintetizarse o liberarse como normalmente lo efectúan. Las células t cooperadoras identificadas en los tejidos de la superficie ocular y glándulas lagrimales desempeñan un papel importante no sólo para la respuesta inmune, sino también en la respuesta inflamatoria a través de síntesis de citoquinas. en realidad, se conoce que las clases de células t cooperadoras se dividen en dos subtipos, th1 y th2, por el patrón de producción de citoquinas. las citoquinas th1 son citoquinas pro inflamatorias y las citoquinas th2 son antiinflamatorias. la ciclosporina previene la síntesis y/o secresión de varias citoquinas th1 proinflamatorias tales como il-2, il-6, ifn-ã y tnf-á. También se sabe que regula de manera progresiva la secreción de citoquinas anti inflamatorias tipo th2, incluyendo la il-13. Por otra parte, las condiciones inflamatorias pueden dar como resultado apoptosis patológica (muerte celular) de células epiteliales secretorias y pueden facilitar la acumulación de infiltrados linfocíticos en las glándulas lagrimales y epitelio conjuntival. Esto se corrobora histológicamente mediante la pérdida de la estructura glandular normal, dando como resultado disfunción secretoria. Se reporta que la ciclosporina es un inhibidor directo de apotosis patológica de las células epiteliales acinares. En pacientes con ojo seco, el número de células caliciformes se reducen comparativamente a pacientes con ojos normales. Se considera que las células caliciformes son el origen primario para la síntesis y secreción de mucina, que es la capa más profunda en la película lagrimal. La humectación e integridad de la superficie ocular depende de manera importante de la presencia de una suficiente cantidad de mucina. Una serie de pruebas se realizaron para confirmar estas acciones encontrándose que restasis reduce la inflamación y la reactividad inmune mejorando la salud de la superficie ocular así como la película lagrimal en pacientes con síndrome de ojo seco con o sin síndrome de sjögren.

En conclusión, la queratitis conjuntival seca en pacientes con o sin síndrome de sjögren se considera una enfermedad inflamatoria de base inmunológica en la superficie ocular.

CONTRAINDICACIONES: RESTASIS está contraindicado en pacientes con infecciones oculares activas y en pacientes con hipersensibilidad conocida o sospechable a cualquiera de los ingredientes en la formulación.

REACCIONES ADVERSAS: El efecto adverso más común después del uso de restasis fue ardor ocular (17%). Otros efectos reportados en 1% a 5% de los pacientes incluyeron hiperemia conjuntival, secresión ocular, epifora, dolor ocular, sensación de cuerpo extraño, prurito, picazón y alteración visual (más frecuentemente visión borrosa).

ADVERTENCIAS: RESTASIS no se ha estudiado en pacientes con una historia de queratitis herpética.

PRECAUCIONES

General: Sólo para uso oftálmico.

Información para pacientes: la emulsión de un vial para usarse una sola vez deberá utilizarse inmediatamente después de abrir, para su administración en uno o ambos ojos y el contenido restante debe desecharse inmediatamente después de la administración. No deje que la punta del envase toque el ojo o cualquier otra superficie, ya que esto puede contaminar la emulsión. RESTASIS no debe administrarse al traer puestos lentes de contacto. por lo general, los pacientes con producción lagrimal disminuida no deben utilizar lentes de contacto. Si utilizan lentes de contacto, éstos deben retirarse antes de la administración de la emulsión. Los lentes pueden colocarse nuevamente 15 minutos después de la administración de restasis.

Interacciones con otros medicamentos: no fueron realizados estudios formales de interacciones entre otros medicamentos y la ciclosporina en emulsión oftálmica a 0,05%. Las concentraciones plasmáticas muy bajas observadas después de la administración tópica ocular, tornan las posibilidades de interacciones significativas de la ciclosporina interfiriendo en la actividad de otras substancias, de hecho, muy pequeñas. La acción de la ciclosporina oftálmica puede sufrir interferencia por el uso de otras substancias de administración sistémica, pero tal hecho no fue especificamente comprobado en los estudios clínicos pues la administración concomitante con otras substancias, excepto lágrimas artificiales, no fue permitida.

Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad: se realizaron estudios de carcinogenicidad sistémica en ratones y ratas macho y hembra.

En un estudio sobre la administración oral (dieta) en ratones durante 78 semanas con dosis de 1, 4 y 16 mg/kg/día, se encontró evidencia de una tendencia estadísticamente significativa para linfomas linfocíticos en hembras y la incidencia de carcinomas hepatocelulares en machos a dosis intermedias excedió considerablemente el valor control. En un estudio sobre la administración oral (dieta) en ratas durante e 24 meses, con dosis de 0,5, 2 y 8 mg/kg/día, los adenomas celulares de islote pancreático excedieron considerablemente el índice de control en el nivel de bajas dosis.

Los carcinomas hepatocelulares y los adenomas celulares de islote pancreático no se relacionaron con la dosis. Las bajas dosis en ratones y ratas son aproximadamente 1000 y 500 veces mayores, respectivamente, que la dosis diaria en humanos de una gota (28 ml) de restasis al 0,05% dos veces al día en cada ojo de una persona de 60 kg (0,001 mg/kg/día), asumiendo que se absorba la dosis completa. La ciclosporina no ha sido mutagénica/genotóxica en la prueba ames, la prueba v79-hgprt, la prueba de micronúcleo en ratones y hámsteres chinos, las pruebas de aberración cromosómica en médula ósea de hámsteres chinos, el ensayo letal dominante en ratones y prueba de reparación de adn en esperma de ratones tratados. Un estudio que analizó la inducción del intercambio de cromátides hermanas (sce) por ciclosporina utilizando linfocitos humanos in vitro proporcionó indicación de un efecto positivo (i.e., inducción de sce). No se demostró deterioro de la fertilidad en estudios en ratas macho y hembra que recibían dosis orales de ciclosporina hasta 15 mg/kg/día (aproximadamente 15.000 veces la dosis diaria en humanos de 0,001 mg/kg/día) por 9 semanas (macho y 2 semanas (hembra) antes de aparearse.

Embarazo:

• Efectos teratogénicos: no se observó ninguna evidencia de teratogenicidad en ratas o conejos que recibieron dosis orales de ciclosporina hasta 300 mg/kg/día durante la organogénesis. Estas dosis en ratas y conejos son aproximadamente 300.000 veces mayores que la dosis diaria en humanos de una gota (28 ml) de RESTASIS al 0,05% dos veces al día en cada ojo de una persona de 60 kg (0,001 mg/kg/día), asumiendo que se absorba la dosis completa.

• Efectos no teratogénicos: Se observaron efectos adversos en estudios de reproducción en ratas y conejos sólo a niveles de dosis tóxicas para las madres de las crías. A dosis tóxicas (ratas tratadas con 30 mg/kg/día y conejos tratados a 100 mg/kg/día), la solución oral de ciclosporina, usp, fue embriotóxica y fetotóxica como se indicó mediante la mortalidad aumentada pre y posnatal y el peso fetal reducido, junto con retrasos esqueleto-relacionados. Estas dosis son 30,000 y 100.000 veces mayores, respectivamente, que la dosis diaria en humanos de una gota (28 ml) de restasis al 0,05% dos veces al día en cada ojo de una persona de 60 kg (0,001 mg/kg/día), asumiendo que se absorba la dosis completa. No se observó evidencia de toxicidad embriofetal en ratas o conejos que recibieron ciclosporina a dosis orales de hasta 17 mg/kg/día ó 30 mg/kg/día, respectivamente, durante la organogénesis. Estas dosis en ratas y conejos son aproximadamente 17.000 y 30.000 veces mayores, respectivamente, que la dosis diaria en humanos. La progenie de ratas que recibieron una dosis oral de ciclosporina de 45 mg/kg/día desde el día 15 de embarazo hasta el día 21 posparto, un nivel maternalmente tóxico, mostraron un aumento en la mortalidad postnatal; esta dosis es 45,000 veces mayor que la dosis tópica diaria en humanos, 0,001 mg/kg/día, asumiendo que se absorba la dosis completa. no se observaron eventos adversos a dosis orales hasta 15 mg/kg/día (15,000 veces mayor que la dosis diaria en humanos).No existen estudios adecuados y bien controlados de restasis en mujeres embarazadas. RESTASIS debe administrarse a una mujer embarazada sólo si es evidentemente necesario.

Madres en período de lactancia: se sabe que la ciclosporina es excretada en la leche humana después de su administración sistémica, pero no se ha investigado la excreción en la leche humana después del tratamiento tópico.

A pesar de que las concentraciones sanguíneas no son detectables después de la administración tópica de restasis, debe tenerse precaución al administrar restasis a una mujer en período de lactancia.

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de restasis no se ha establecido en pacientes pediátricos menores de 16 años.

Uso geriátrico: No se ha observado ninguna diferencia general en la seguridad y efectividad entre pacientes ancianos y más jóvenes.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: Invertir el vial de dosis unitaria varias veces para obtener una emulsión uniforme, blanca y opaca antes de utilizar. Instilar una gota de restasis dos veces al día en cada ojo aproximadamente con 12 horas de diferencia. RESTASIS puede utilizarse concomitantemente con lágrimas artificiales, permitiendo un intervalo de 15 minutos entre productos. desechar el vial inmediatamente después de utilizar.

Venta bajo receta médica.

SOBREDOSIS: No existe ninguna experiencia con sobredosis en humanos que utilizan ciclosporina emulsión oftálmica. No debería esperarse que el uso tópico excesivo de ciclosporina emulsión oftálmica contribuya a alguna toxicidad ocular. Debido a las bajas concentraciones sistémicas de ciclosporina después del tratamiento tópico con emulsión oftálmica, es remota la posibilidad de intoxicación sistémica por sobredosis tópica.

PRESENTACIÓN: Caja con 30 viales unidosis de 0,4 ml.

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