FÓRMULA CUALICUANTITATIVA

Cada CÁPSULA contiene: Lenalidomida 25 mg.

Excipientes: Lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Inmunomodulador.

CÓDIGO ATC: L04AX04

INDICACIONES Y USO

REVLIMID® (Lenalidomida) está indicado para el tratamiento de pacientes con anemia dependiente de transfusión debido a síndromes mielodisplásicos de riesgo bajo o Intermedio-1 vinculados a una anormalidad citogenética de deleción 5q con o sin anormalidades citogenéticas adicionales.

REVLIMID® (Lenalidomida) en combinación con dexametasona está indicado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido por lo menos una terapia anterior y no han respondido al tratamiento.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de lenalidomida queda por ser completamente descripto. Lenalidomida posee propiedades antineoplásicas, inmunomoduladoras y antiangiogénicas. Lenalidomida inhibió la secreción de citocinas pro-inflamatorias y aumentó la secreción de citocinas antiinflamatorias de células mononucleares de sangre periférica. Lenalidomida inhibió la proliferación celular con efectividad variada (IC50) en algunas pero no en todas las líneas celulares. De las líneas celulares analizadas, lenalidomida fue efectiva para inhibir el crecimiento de células Namalwa (una línea celular de linfoma de célula B humana con deleción de un cromosoma 5) pero fue mucho menos efectiva para inhibir el crecimiento de células KG-1 (línea celular mieloblástica humana, también con deleción de un cromosoma 5) y otras líneas celulares sin deleciones de cromosoma 5. Lenalidomida inhibió el crecimiento de células de mieloma múltiple de pacientes, así como de células MM.1S (una línea celular de mieloma múltiple humano), al inducir la interrupción del ciclo celular y la apoptosis.

Lenalidomida inhibió la expresión de ciclooxigenasa-2 (COX-2), pero no de COX-1 in vitro.

Farmacocinética y metabolismo del fármaco

• Absorción: Lenalidomida, en voluntarios sanos, se absorbe rápidamente luego de la administración oral con concentraciones plasmáticas máximas entre las 0,625 y 1,5 horas post-dosis. La co-administración con alimentos no altera el alcance de la absorción (AUC) pero reduce la concentración plasmática máxima (Cmáx) en un 36%. La disposición farmacocinética de lenalidomida es lineal. Cmáx y AUC aumentan proporcionalmente a los aumentos de la dosis. La dosificación múltiple en el régimen de dosis recomendado no tiene como resultado la acumulación del fármaco.

No se realizó muestreo farmacocinético en pacientes con síndromes mielodisplásicos (MDS). En pacientes con mieloma múltiple, las concentraciones plasmáticas máximas tuvieron lugar entre 0,5 y 4,0 horas post-dosis tanto en el Día 1 como el Día 28. Los valores de AUC y Cmáx aumentan proporcionalmente a la dosis luego de dosis únicas y múltiples. La exposición (AUC) en pacientes con mieloma múltiple es 57% mayor que en voluntarios hombres sanos.

Parámetros farmacocinéticos:

• Distribución: La unión in vitro de (14C)-Lenalidomida a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente un 30%.

• Metabolismo y excreción: No se ha estudiado el perfil metabólico de lenalidomida en humanos. En voluntarios sanos, aproximadamente dos tercios de lenalidomida se elimina inalterada a través de la excreción urinaria. El proceso excede la velocidad de filtración glomerular y, por lo tanto, es parcial o completamente activa. La vida media de eliminación es de aproximadamente 3 horas.

• Poblaciones especiales:

– Pacientes con insuficiencia renal: No se ha determinado la farmacocinética de lenalidomida en pacientes con MDS con disfunción renal. En pacientes con mieloma múltiple, aquellos con deterioro renal leve tuvieron un AUC 56% mayor que aquellos con función renal normal. (ver Precauciones: Deterioro Renal).

– Pacientes con enfermedad hepática: No se ha estudiado la farmacocinética de lenalidomida en pacientes con deterioro hepático.

– Edad: No se han estudiado los efectos de la edad sobre la farmacocinética de lenalidomida.

– Pediátricos: No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes menores de 18 años de edad.

– Género: No se han estudiado los efectos del género sobre la farmacocinética de lenalidomida.

– Raza: No se han estudiado las diferencias farmacocinéticas debido a la raza.

CONTRAINDICACIONES

Embarazo: Categoría X: (Ver Advertencia resaltada)

Debido a sus semejanzas estructurales con talidomida, un teratógeno humano conocido, lenalidomida está contraindicado en mujeres embarazadas y mujeres capaces de quedar embarazadas. (Ver Advertencias resaltadas). Cuando no hay alternativa, las mujeres en edad fértil pueden ser tratadas con lenalidomida siempre que se tomen las precauciones adecuadas para evitar el embarazo. Las mujeres deben comprometerse ya sea a abstenerse de forma continua de tener relaciones sexuales heterosexuales o a usar dos métodos de control de la natalidad confiables, incluyendo por lo menos un método altamente efectivo (es decir, DIU, anticoncepción hormonal, ligadura de trompas, o vasectomía de la pareja) y un método efectivo adicional (por ej., condón de látex, diafragma, o capuchón cervical), comenzando 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con REVLIMID® (Lenalidomida), durante la terapia con REVLIMID® (Lenalidomida), durante el retraso de la terapia, y durante 4 semanas luego de la discontinuación de la terapia de REVLIMID® (Lenalidomida). Si la anticoncepción hormonal o por medio de DIU está médicamente contraindicada, pueden usarse otros dos métodos efectivos o altamente efectivos.

Las mujeres en edad fértil que son tratadas con REVLIMID® (Lenalidomida) deben realizarse pruebas de embarazo (sensibilidad de por lo menos 50 mIU/mL). La primera prueba debe realizarse dentro de los 10-14 días y la segunda prueba dentro de las 24 horas antes de comenzar la terapia de REVLIMID® (Lenalidomida) y luego en forma semanal durante el primer mes de REVLIMID® (Lenalidomida), luego en forma mensual de ahí en adelante en mujeres con ciclos menstruales regulares o cada 2 semanas en mujeres con ciclos menstruales irregulares. Se debe llevar a cabo una prueba de embarazo y asesoramiento si una paciente no tiene su período o si hay alguna anormalidad en el sangrado menstrual. Si ocurre un embarazo, REVLIMID® (Lenalidomida) debe discontinuarse de inmediato. Bajo estas condiciones, la paciente debe ser derivada a un obstetra/ginecólogo experimentado en toxicidad reproductiva para una mayor evaluación y asesoramiento.

REVLIMID® (Lenalidomida) está contraindicado en todo paciente que haya demostrado hipersensibilidad al fármaco o a sus componentes.

EMBARAZO

Embarazo: Categoría X: (Ver Advertencia resaltada” y Contraindicaciones)

Debido a la semejanza estructural con talidomida, un teratógeno humano conocido, y la falta de información suficiente con respecto al potencial teratogénico de lenalidomida, REVLIMID® (Lenalidomida) está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas y que no están usando los dos tipos de control de la natalidad requeridos o que no se están absteniendo de tener relaciones sexuales heterosexuales reproductivas en forma continua. REVLIMID® (Lenalidomida) no debe ser usado por mujeres que están embarazadas o que podrían quedar embarazadas mientras están tomando el medicamento. Si ocurre un embarazo durante el tratamiento, el fármaco debe discontinuarse de inmediato. Bajo estas condiciones, la paciente debe ser derivada a un obstetra/ginecólogo experimentado en toxicidad reproductiva para una mayor evaluación y asesoramiento. Toda sospecha de exposición del feto a REVLIMID® (Lenalidomida)debe ser informada a las Autoridades Sanitarias y al laboratorio farmacéutico.

Uso en mujeres en período de lactancia: Se desconoce si el fármaco se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en leche humana y debido al potencial de reacciones adversas en lactantes por lenalidomida, debe tomarse una decisión en cuanto a discontinuar la lactancia o discontinuar el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

Uso pediátrico: No se ha establecido la efectividad y seguridad en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad.

Uso geriátrico: REVLIMID® (Lenalidomida) ha sido usado en estudios clínicos de MDS relacionado con deleciòn 5q en pacientes de hasta 95 años de edad.

De los 148 pacientes con MDS relacionado con deleción 5q reclutados en el estudio principal, 38% tenían 65 años o más, mientras que el 33% tenía 75 años o más. Aunque la frecuencia global de eventos adversos (100%) fue la misma en pacientes mayores de 65 años de edad que en pacientes más jóvenes, la frecuencia de eventos adversos graves fue mayor en pacientes mayores de 65 años de edad que en pacientes más jóvenes (54% vs. 33%). Una mayor proporción de pacientes de más de 65 años de edad discontinuaron los estudios clínicos debido a eventos adversos en comparación con la proporción de pacientes más jóvenes (27% vs. 16%). No se observaron diferencias en cuanto a la eficacia entre los pacientes mayores de 65 años de edad y los pacientes más jóvenes.

REVLIMID® (Lenalidomida) ha sido utilizado en estudios clínicos de mieloma múltiple (MM) en pacientes de hasta 86 años de edad.

De los 692 pacientes con MM reclutados en los Estudios 1 y 2, 45% tenían 65 años o más, mientras que el 12% de los pacientes tenían 75 años o más. El porcentaje de pacientes de 65 años o más no fue significativamente diferente entre los grupos con REVLIMID® (Lenalidomida)/dexametasona y placebo/ dexametasona. De los 346 pacientes que recibieron REVLIMID® (Lenalidomida)/dexametasona, el 46% tenía 65 años o más. En ambos estudios, los pacientes >65 años de edad fueron más propensos que los pacientes =65 años a experimentar diarrea, fatiga, embolia pulmonar, y síncope luego del uso de REVLIMID® (Lenalidomida). No se observaron diferencias en cuanto a la eficacia entre los pacientes mayores de 65 años de edad y los pacientes más jóvenes.

Se sabe que este fármaco es excretado sustancialmente mediante el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este fármaco puede ser mayor en pacientes con función renal deteriorada. Debido a que los pacientes ancianos son más propensos a tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de la dosis, y sería prudente monitorear la función renal.

Deterioro renal: Se sabe que este fármaco es excretado sustancialmente mediante el riñón, y se espera que el riesgo de reacciones tóxicas a este fármaco sea mayor en pacientes con función renal deteriorada. Los pacientes con insuficiencia renal fueron excluidos de los estudios clínicos, y a aquellos que manifestaron insuficiencia renal durante los estudios clínicos se les interrumpió el fármaco. Se debe tener cuidado en la selección de la dosis, y sería prudente monitorear la función renal.

REACCIONES ADVERSAS

Síndromes mielodisplásicos: Un total de 148 pacientes recibieron por lo menos 1 dosis de 10 mg de lenalidomida en el estudio clínico de MDS relacionado con deleciòn 5q. Por lo menos un evento adverso se informó en todos los 148 pacientes que fueron tratados con la dosis inicial de 10 mg de REVLIMID® (Lenalidomida). Los eventos adversos informados con mayor frecuencia estuvieron relacionados con trastornos del sistema linfático y de la sangre, trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo, trastornos gastrointestinales, y trastornos generales y patologías del sitio de administración. (Ver Precauciones).

Los eventos adversos observados informados con mayor frecuencia fueron trombocitopenia (61,5%; 91/148) y neutropenia (58,8%; 87/148). Los siguientes eventos adversos observados más comunes fueron diarrea (48,6%; 72/148), prurito (41,9%; 62/148), salpullido (35,8%; 53/148) y fatiga (31,1%; 46/148). El Cuadro 4 resume los eventos adversos que fueron informados en =5% de los pacientes tratados con REVLIMID® (Lenalidomida)en el estudio clínico de MDS relacionado con del 5q. El Cuadro 5 resume las reacciones adversas Grado 3 y Grado 4 observadas con mayor frecuencia independientemente de la relación con el tratamiento con REVLIMID® (Lenalidomida). En los estudios de rama única realizados, a menudo no es posible distinguir eventos adversos que están relacionados con el fármaco y aquellos que reflejan la enfermedad subyacente del paciente.

Cuadro 4: Resumen de eventos adversos informados en =5% de los pacientes tratados con REVLIMID® (Lenalidomida) en el estudio clínico de MDS relacionado con del 5q.

Un paciente con ocurrencias múltiples de un EA se cuenta sólo una vez en la categoría de EA.

Cuadro 5: Eventos adversos Grado 3 y 4 observados con mayor frecuencia [1] independientemente de la relación con el tratamiento del estudio

En otros estudios clínicos de REVLIMID® (Lenalidomida) en pacientes con MDS, se informaron los siguientes eventos adversos graves (independientemente de la relación con el tratamiento del estudio) no descriptos en el Cuadro 4 ó 5:

Trastornos del sistema linfático y de la sangre: Anemia hemolítica tipo caliente, infarto esplénico, depresión de la médula ósea NOS, coagulopatía, hemólisis NOS, anemia hemolítica NOS, anemia refractaria.

Trastornos cardíacos: Insuficiencia cardiaca congestiva, fibrilación auricular, angina de pecho, paro cardiaco, insuficiencia cardiaca NOS, paro cardiorrespiratorio, cardiomiopatía NOS, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, fibrilación auricular agravada, bradicardia NOS, colapso cardiaco, edema pulmonar NOS, arritmia supraventricular NOS, taquiarritmia, disfunción ventricular.

Trastornos del oído y del laberinto: Vértigo.

Trastornos endocrinos: Enfermedad de Basedow.

Trastornos gastrointestinales: Hemorragia gastrointestinal NOS, colitis isquémica, perforación intestinal NOS, hemorragia rectal, pólipos del colon, diverticulitis NOS, disfagia, gastritis NOS, gastroenteritis NOS, enfermedad de reflujo gastroesofágico, hernia inguinal obstructiva, síndrome de intestino irritable, melena, pancreatitis por obstrucción biliar, pancreatitis NOS, absceso perirrectal, obstrucción del intestino delgado NOS, hemorragia gastrointestinal superior.

Trastornos generales y patologías del sitio de administración: Progresión de la enfermedad NOS, caída, marcha anormal, pirexia intermitente, nódulo, escalofríos, muerte súbita.

Trastornos hepatobiliares: Hiperbilirrubinemia, colecistitis aguda NOS, colecistitis NOS, insuficiencia hepática.

Trastornos del sistema inmune: Hipersensibilidad NOS.

Infecciones e infestaciones: Infección NOS, bacteremia, infección de línea central, infección por Clostridium NOS, infección de oído NOS, sepsis por Enterobacter, infección por hongos NOS, infección viral por herpes NOS, gripe, infección del riñón NOS, sepsis por Klebsiella, neumonía lobar NOS, infección localizada, infección oral, infección por Pseudomonas NOS, shock séptico, sinusitis aguda NOS, sinusitis NOS, infección estafilocócica, urosepsis.

Lesión, envenenamiento y complicaciones de procedimiento: Fractura de fémur, reacción a la transfusión, fractura de vértebra cervical, fractura de cuello femoral, pelvis fracturada NOS, fractura de cadera, sobredosis NOS, hemorragia post-procedimiento, fractura de costilla, accidente de tráfico, fractura con compresión de médula espinal.

Investigaciones: Aumento de creatinina en sangre, cultivo NOS negativo, disminución de hemoglobina, pruebas de función hepática NOS anormales, aumento de troponina I.

Trastornos de metabolismo y nutrición: Deshidratación, gota, hipernatremia, hipoglucemia NOS.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Artritis NOS, artritis NOS agravada, artritis gotosa, dolor de cuello, pirofosfato condrocalcinosis.

Tumores benignos, malignos y no especificados: Leucemia aguda NOS, leucemia mieloide aguda NOS, carcinoma broncoalveolar, cáncer metastásico de pulmón, linfoma NOS, cáncer metastásico de próstata.

Trastornos del sistema nervioso: Accidente cerebrovascular, afasia, infarto cerebeloso, infarto cerebral, disminución del nivel de conciencia, disartria, migraña NOS, compresión de médula espinal NOS, hemorragia subaracnoidea NOS, accidente isquémico tansitorio.

Trastornos psiquiátricos: Estado de confusión.

Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal NOS, hematuria, insuficiencia renal aguda, azotemia, cálculos uretrales, masa renal NOS.

Trastornos del sistema reproductivo y mamarios: Dolor pélvico NOS.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Bronquitis NOS, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias exacerbada, insuficiencia respiratoria, disnea exacerbada, enfermedad pulmonar intersticial, infiltración pulmonar NOS, sibilancia.

Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo: Dermatosis neutrofílica febril aguda.

Trastornos del sistema vascular: Trombosis venosa profunda, hipotensión NOS, trastorno de la arteria aorta, isquemia NOS, tromboflebitis superficial, trombosis.

Mieloma múltiple: Se evaluaron datos de 691 pacientes en dos estudios, quienes recibieron por lo menos una dosis de REVLIMID® (Lenalidomida)/dexametasona (346 pacientes) o placebo/dexametasona (345 pacientes).

En el grupo de tratamiento REVLIMID® (Lenalidomida)/dexametasona, 151 pacientes (45%) tuvieron por lo menos una interrupción de la dosis con o sin una reducción de la dosis de REVLIMID® (Lenalidomida)en comparación con el 21% en el grupo de tratamiento placebo/dexametasona. De estos pacientes que tuvieron una interrupción de la dosis con o sin una reducción de la dosis, el 50% del grupo de tratamiento REVLIMID® (Lenalidomida)/dexametasona tuvo por lo menos una interrupción adicional de la dosis con o sin una reducción de la dosis en comparación con 21% en el grupo de tratamiento placebo/dexametasona.

La mayoría de los eventos adversos y eventos adversos Grado 3/4 fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron la combinación de REVLIMID® (Lenalidomida)/dexametasona en comparación con placebo/dexametasona.

El Cuadro 6 resume el número y porcentaje de pacientes con eventos adversos Grado 1-4 que fueron informados en =10% de los pacientes en cualquier de los grupos de tratamiento en los Estudios 1 y 2.

Cuadro 6: Número de pacientes con eventos adversos informados en por lo menos 10% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento en los Estudios 1 y 2 (población de seguridad)

El Cuadro 7 resume los eventos adversos Grado 3/4 que fueron informados en =2% de los pacientes en cualquier de los grupos de tratamiento en los Estudios 1 y 2.

Cuadro 7: Eventos adversos con Grados 3 y 4 de NCI CTC informados en al menos 2% de los pacientes por término preferencial y grupo de tratamiento - (Población de seguridad)

Eventos trombóticos (Ver Advertencias):

En los análisis combinados, los eventos trombóticos o tromboembólicos, incluyendo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis, y trombosis intracraneal de senos venosos, fueron informados con mayor frecuencia en los pacientes tratados con la combinación REVLIMID® (Lenalidomida)/dexametasona. El número de pacientes que experimentó un evento trombótico en la rama de combinación fue 43/346 (12%) en comparación con 14/345 (4%) en la rama placebo/dexametasona.

En este y otros estudios clínicos de REVLIMID® (Lenalidomida) en pacientes con mieloma múltiple, se informaron los siguientes eventos adversos graves (considerados como relacionados con el tratamiento del estudio) no descriptos en el Cuadro 7:

• Trastornos del sistema linfático y de la sangre: Pancitopenia, anemia NOS agravada.

• Trastornos cardiacos: Insuficiencia cardiaca congestiva, flúter auricular, edema pulmonar.

• Trastornos endocrinos: Insuficiencia adrenal NOS, hipotiroidismo adquirido.

• Trastornos oculares: Ceguera.

• Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal NOS, colitis pseudomembranosa, gastritis NOS, hemorragia gastrointestinal NOS, hemorragia por úlcera péptica, hemorragia gastrointestinal superior.

• Trastornos generales y patologías del sitio de administración: Emperoramiento del “performance status”.

• Trastornos hepatobiliares: Insuficiencia hepática, hepatitis tóxica.

• Infecciones e infestaciones: Bronconeumonía NOS, celulitis, neumonía por Pneumocystis carinii, sepsis NOS, bursitis infecciosa NOS, celulitis estafilocócica, bacteremia por Enterobacter, sepsis por Escherichia, infección gastrointestinal NOS, herpes zóster, herpes zóster oftálmico, infección NOS, infección pulmonar NOS, sepsis neutropénica, neumonía bacterial NOS, neumonía por citomegalovirus, neumonía neumocócica, neumonía primaria atípica, neumonía estafilocócica, shock séptico, sepsis estreptocócica, endocarditis subaguda, infección del tracto urinario NOS.

• Investigaciones: Aumento de la Proporción Normalizada Internacional, disminución de peso, aumento de creatinina en sangre, aumento de temperatura corporal, aumento de la proteína C reactiva, disminución de hemoglobina, disminución del recuento de glóbulos blancos.

• Trastornos de metabolismo y nutrición: Deshidratación, diabetes mellitus NOS, diabetes con hiperosmolaridad, cetoacidosis diabética.

• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Miopatía esteroide, dolor de espalda, miopatía.

• Trastornos del sistema nervioso: Mareos, deterioro de la memoria, edema cerebral, infarto cerebral, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, encefalitis NOS, hemorragia intracraneal NOS, trombosis intracraneal de senos venosos NOS, leucoencefalopatía, somnolencia, temblor.

• Trastornos psiquiátricos: Cambios en el estado mental, delirio, delusión NOS, insomnio, trastorno psicótico NOS.

• Trastornos urinarios y renales: Síndrome de Fanconi adquirido, hematuria, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal NOS, necrosis tubular renal, retención urinaria.

• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Bronconeumopatía, hipoxia.

• Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo: Sarpullido NOS, descamación cutánea NOS.

• Trastornos del sistema vascular: Flebitis NOS, trombosis venosa NOS de las extremidades, colapso circulatorio, hipertensión NOS, hipotensión NOS, hipotensión ortostática, isquemia periférico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Los resultados de estudios de metabolismo in vitro humanos y estudios no clínicos muestran que REVLIMID® (Lenalidomida) no es metabolizado por la ruta citocromo P450, ni la inhibe o induce, indicando que no es probable que lenalidomida cause o esté sujeta a interacciones medicamentosas metabólicas basadas en P450 en el hombre.

La co-administración de dosis múltiples de 10 mg de lenalidomida no tuvo efecto sobre la farmacocinética de dosis única de R- y S-warfarina. La co-administración de dosis única de 25 mg de warfarina no tuvo efecto sobre la farmacocinética de lenalidomida total. Se observaron cambios esperados en las evaluaciones de laboratorio de tiempo de protrombina (PT) y rango internacional normalizado (INR) luego de la administración de warfarina, pero estos cambios no se vieron afectados por la administración concomitante de lenalidomida.

Al co-administrar digoxina con lenalidomida, la AUC de digoxina no fue significativamente diferente; sin embargo, la Cmáx de digoxina se incrementó en un 14%. Se recomienda el monitoreo periódico de los niveles plasmáticos de digoxina, de acuerdo con el criterio clínico y basándose en la práctica clínica estándar en pacientes que reciben este medicamento, durante la administración de lenalidomida).

ESTUDIOS CLÍNICOS

Síndromes mielodisplásicos (MDS) con anormalidad citogenética de deleción 5q.

Se evaluó la eficacia y seguridad de REVLIMID® (Lenalidomida) en pacientes con anemia dependiente de transfusión en MDS de riesgo Bajo o Intermedio-1 con una anormalidad citogenética de 5q (q31-33) en aislamiento o con anormalidades citogenéticas adicionales, en una dosis de 10 mg una vez por día o 10 mg una vez por día durante 21 días cada 28 días en un estudio abierto, de rama única, con múltiples centros. El estudio principal no fue diseñado ni tenía la potencia estadística para comparar de forma prospectiva la eficacia de los dos regimenes de dosis. Se permitieron reducciones secuenciales de dosis a 5 mg diarios y 5 mg día de por medio, así como retrasos de dosis, por toxicidad.

Este estudio principal reclutó a 148 pacientes que tenían anemia dependiente de transfusión de glóbulos rojos. La dependencia de la transfusión de glóbulos rojos se definió como haber recibido =2 unidades de glóbulos rojos dentro de las 8 semanas anteriores al tratamiento del estudio. El estudio incorporó pacientes con recuentos absolutos de neutrófilos (ANC) =500 células/mm3, recuentos plaquetarios = 50.000/mm3, creatinina sérica = 2,5 mg/dL, SGOT/AST o SGPT/ALT séricos = 3,0 x límite superior del normal (ULN), y bilirrubina directa sérica = 2,0 mg/dL. Se permitió el factor estimulante de colonias de granulocitos para los pacientes que manifestaron neutropenia o fiebre asociada a neutropenia. Las características basales de los pacientes y relacionadas con la enfermedad se resumen en el Cuadro 1.

Cuadro 1: Características basales demográficas y relacionadas con la enfermedad

a. Categoría de riesgo IPSS: Bajo (puntaje combinado = 0), Intermedio-1 (puntaje combinado = 0,5 a 1,0), Intermedio-2 (puntaje combinado = 1,5 a 2,0), Alto (puntaje combinado =2,5); Puntaje combinado = (puntaje de blastos en médula + puntaje cariotipo + puntaje citopenia).

b. Clasificación francesa-norteamericana-británica (FAB) de MDS.

La frecuencia de independencia de transfusión de glóbulos rojos se modificó a partir de los criterios de respuesta del Grupo de Trabajo Internacional (IWG, por sus siglas en inglés) para MDS. La independencia de transfusión de glóbulos rojos se definió como la ausencia de toda transfusión de glóbulos rojos durante 56 días (8 semanas) consecutivos “sucesivos” durante el período de tratamiento.

La independencia de transfusión se observó en 99/148 (67%) pacientes (IC 95% [59, 74]). La mediana de la duración desde la fecha cuando se declaró por primera vez la independencia de transfusión de glóbulos rojos (es decir, el último día del período de 56 días libre de transfusión) hasta la fecha cuando se recibió una transfusión adicional luego del período de 56 días libre de transfusión entre los 99 respondedores fue de 44 semanas (rango de 0 a >67 semanas).

El 90% de los pacientes que lograron un beneficio en sus transfusiones, lo hicieron al completar tres meses en el estudio.

Las tasas de independencia de transfusión de glóbulos rojos no se vieron afectadas por la edad o el género.

La dosis de REVLIMID® (Lenalidomida) se redujo o se interrumpió por lo menos una vez debido a un evento adverso en 118 (79,7%) de los 148 pacientes; la mediana de tiempo hasta la primer reducción o interrupción de dosis fue de 21 días (media, 35,1 días; rango, 2-253 días), y la mediana de la duración de la primera interrupción de dosis fue de 22 días (media, 28,5 días; rango, 2-265 días). Una segunda reducción o interrupción de dosis debido a eventos adversos fue necesaria en 50 (33,8%) de los 148 pacientes. La mediana del intervalo entre la primera y la segunda reducción o interrupción de dosis fue de 51 días (media, 59,7 días; rango, 15-205 días) y la mediana de la duración de la segunda interrupción de dosis fue de 21 días (media, 26 días; rango, 2-148 días).

Se permitieron los factores estimulantes de colonias de granulocitos para los pacientes que manifestaron neutropenia o fiebre asociada a la neutropenia.

Mieloma múltiple: Se realizaron dos estudios randomizados (Estudios 1 y 2) para evaluar la eficacia y seguridad de REVLIMID® (Lenalidomida). Estos estudios de centros múltiples, multinacionales, a doble-ciego, controlados con placebo compararon REVLIMID® (Lenalidomida) más terapia de dexametasona en dosis alta de pulso oral con la terapia de dexametasona sola, en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido por lo menos un tratamiento anterior.

En ambos estudios, los pacientes en el grupo REVLIMID® (Lenalidomida)/dexametasona tomaron 25 mg de REVLIMID® (Lenalidomida) en forma oral una vez por día en los Días 1 a 21 y una cápsula de placebo similar una vez por día en los Días 22 a 28 de cada ciclo de 28 días. Los pacientes en el grupo placebo/dexametasona tomaron 1 cápsula de placebo en los Días 1 a 28 de cada ciclo de 28 días. Los pacientes en ambos grupos de tratamiento tomaron 40 mg de dexametasona en forma oral una vez por día en los Días 1 a 4, 9 a 12, y 17 a 20 de cada ciclo de 28 días por los primeros 4 ciclos de terapia.

La dosis de dexametasona se redujo a 40 mg en forma oral una vez por día en los Días 1 a 4 de cada ciclo de 28 días después de los primeros 4 ciclos de terapia. En ambos estudios, el tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad.

En ambos estudios, se permitieron ajustes de dosis en base a hallazgos clínicos y de laboratorio. Se permitieron reducciones secuenciales de dosis a 15 mg diarios, 10 mg diarios y 5 mg diarios, por toxicidad. (Ver Dosificación y administración)

El Cuadro 2 resume las características basales del paciente y de la enfermedad en los dos estudios. En ambos estudios, las características basales demográficas y relacionadas con la enfermedad fueron comparables entre los grupos REVLIMID® (Lenalidomida)/dexametasona y placebo/dexametasona.

Cuadro 2: características basales demográficas y relacionadas con la enfermedad - estudios 1 y 2-

El objetivo primario de eficacia en ambos estudios fue el tiempo hasta la progresión (TTP). TTP se definió como el tiempo desde la randomización hasta la primera ocurrencia de enfermedad progresiva o muerte por enfermedad progresiva.

Los interin análisis provisorios pre-planificados de ambos estudios mostraron que la combinación de REVLIMID® (Lenalidomida)/dexametasona fue significativamente superior a dexametasona sola para TTP. Los estudios fueron abiertos para permitir a los pacientes del grupo placebo/dexametasona recibir tratamiento con la combinación REVLIMID® (Lenalidomida)/dexametasona.

El Cuadro 3 resume el TTP y las tasas de respuesta en base a las evaluaciones de la mejor respuesta para los estudios 1 y 2.

Cuadro 3. Resumen del análisis de eficacia - estudios 1 y 2

Las Figuras 1 y 2 describen los valores estimados de TPP según el método Kaplan-Meier en los Estudios 1 y 2, respectivamente.

• Figura1: Valor estimado según Kaplan-Meier del tiempo hasta la progresión - Estudio 1.

Tiempo hasta la progresión (TTP), Estudio 1 - REVLIMID/Dex vs. Placebo/Dex.

Proporción de pacientes.

Tiempo hasta la progresión (semanas).

Fecha de corte de datos: 15 de julio, 2004

*valor p del test de log rank.

La mediana de la duración del seguimiento del Estudio 1 fue de 20,1 semanas

• Figura 2: Valor estimado según Kaplan-Meier del tiempo hasta la progresión - Estudio 2.

Tiempo hasta la progresión (TTP), Estudio 2 - REVLIMID/Dex vs. Placebo/Dex.

Proporción de pacientes.

Tiempo hasta la progresión (semanas).

Fecha de corte de datos: 15 de septiembre, 2004

*valor p del test de log rank

La mediana de la duración del seguimiento del Estudio 2 fue de 22,3 semanas

ADVERTENCIAS

Embarazo: Categoría X: (Ver Advertencia resaltada y Contraindicaciones).

REVLIMID® (Lenalidomida) es un análogo de talidomida. Talidomida es un conocido teratógeno humano que provoca graves daños de nacimiento con riesgo de muerte. REVLIMID® (Lenalidomida) puede provocar daños al feto si se administra a una mujer embarazada. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten los embarazos mientras estén bajo tratamiento con REVLIMID® (Lenalidomida). Deben usarse dos métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento, durante las interrupciones del tratamiento y por al menos 4 semanas después de finalizar el tratamiento.

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

Debido a esta potencial toxicidad y para evitar exponer el feto a REVLIMID® (Lenalidomida), REVLIMID® (Lenalidomida) sólo está disponible bajo un programa de distribución especial restringido. Este programa se llama Programa de Minimización de Riesgo.

Lenalidomida ha demostrado tener un efecto dañino en embriones de conejos a una dosis de 50 mg/kg (aproximadamente 120 veces la dosis humana de 10 mg en base al área de la superficie corporal).

Un estudio de desarrollo embrio-fetal en ratas reveló que no hay efectos teratogénicos en la dosis más alta de 500 mg/kg (aproximadamente 600 veces la dosis humana de 10 mg en base al área de superficie corporal). En 100, 300 ó 500 mg/kg/día hubo toxicidad maternal mínima que incluyó una ligera reducción pasajera en el aumento medio de peso corporal y en el consumo de alimentos. No obstante, este modelo animal puede no abordar adecuadamente todo el espectro de los efectos potenciales de lenalidomida de desarrollo embrio-fetal.

Un estudio de desarrollo pre- y post-natal en ratas reveló pocos efectos adversos sobre la descendencia de ratas hembra tratadas con lenalidomida en dosis de hasta 500 mg/kg (aproximadamente 600 veces la dosis humana de 10 mg en base al área de superficie corporal). La descendencia macho mostró una madurez sexual ligeramente retrasada y la descendencia hembra tuvo aumentos de peso corporal levemente menores durante la gestación al engendrar descendencia macho.

No se han evaluado detalladamente los efectos reproductivos de lenalidomida. La semejanza estructural de lenalidomida con talidomida, un teratógeno humano conocido, indica un riesgo potencial para el feto en desarrollo.

PRECAUCIONES

Generales: No se han realizado estudios formales en pacientes con deterioro renal. Se sabe que este fármaco se excreta por medio del riñón, y el riesgo de reacciones adversas a este fármaco puede ser mayor en pacientes con función renal deteriorada.

Información para los pacientes: Los pacientes deben ser asesorados acerca del riesgo potencial de teratogenicidad de lenalidomida debido a su semejanza estructural con talidomida. Los pacientes sólo pueden obtener una prescripción para terapia de REVLIMID® (Lenalidomida) a través de un programa de distribución controlada (Programa de Minimización de Riesgo) por medio de las farmacias contratadas. Las pacientes femeninas en edad fértil serán instruidas y asesoradas acerca de los requisitos del Programa de Minimización de Riesgo y las precauciones a tomar para evitar la exposición del feto a REVLIMID® (Lenalidomida). Los pacientes deben familiarizarse con los materiales educativos del Programa de Minimización de Riesgo sobre REVLIMID® (Lenalidomida), la Guía para el Paciente sobre el Medicamento, y realizar cualquier pregunta a su médico o farmacéutico antes de comenzar la terapia de REVLIMID® (Lenalidomida).

Pruebas de laboratorio: El estudio clínico de MDS reclutò pacientes con recuentos absolutos de neutrófilos (ANC) =500 células/mm3, recuentos plaquetarios = 50.000/mm3, creatinina sérica = 2,5 mg/dL, SGOT/AST o SGPT/ALT séricos = 3,0 x límite superior del normal (ULN), y bilirrubina directa sérica = 2,0 mg/dL. Debe realizarse un hemograma completo (CBC, por sus siglas en inglés), incluyendo recuento de glóbulos blancos con recuento plaquetario diferencial, hemoglobina, y hematocrito de forma semanal por las primeras 8 semanas de tratamiento de REVLIMID® (Lenalidomida)y mensual de ahí en adelante para monitorear en cuanto a la presencia de citopenia.

Los estudios 1 y 2 sobre mieloma múltiple inscribió pacientes con recuentos absolutos de neutrófilos (ANC) =1.000 células/mm3, recuentos plaquetarios = 75.000/mm3, creatinina sérica = 2,5 mg/dL, SGOT/AST o SGPT/ALT séricos = 3,0 x límite superior del normal (ULN), y bilirrubina directa sérica = 2,0 mg/dL. Debe realizarse un hemograma completo cada dos semanas durante los primeros tres meses y por lo menos de forma mensual de ahí en adelante para monitorear la presencia de citopenia.

ADVERTENCIA: POTENCIAL DE DEFECTOS CONGENITOS

Lenalidomida es un análogo de talidomida. Talidomida es un conocido teratógeno humano que provoca graves daños congenitos con riesgo de muerte. Si se toma lenalidomida durante el embarazo, puede provocar defectos congenitos o causar la muerte del feto. Se debe aconsejar a las mujeres que eviten los embarazos mientras estén bajo tratamiento con lenalidomida.

Todos los pacientes

• El paciente comprende que puede haber defectos congénitos con el uso de REVLIMID® (Lenalidomida).

• El paciente ha sido advertido por su médico que un feto puede tener defectos congénitos e incluso puede morir, si una mujer está embarazada o queda embarazada mientras toma REVLIMID® (Lenalidomida).

• REVLIMID® (Lenalidomida) será prescripto SÓLO para el paciente y NO debe ser compartido con NADIE, incluso con alguien que presenta síntomas similares.

• REVLIMID® (Lenalidomida) debe conservarse fuera del alcance de los niños y NUNCA debe ser dado a mujeres capaces de tener hijos.

• El paciente no puede donar sangre mientras toma REVLIMID® (Lenalidomida).

• El paciente ha leído el folleto para el paciente de REVLIMID® (Lenalidomida) y comprende los contenidos, incluyendo otros posibles problemas de salud por REVLIMID® (Lenalidomida), “efectos colaterales”.

• El médico del paciente ha respondido a todas las preguntas que realizó el paciente.

• El paciente debe participar en una encuesta telefónica y en el registro de pacientes, mientras toma REVLIMID® (Lenalidomida).

Pacientes femeninas con capacidad para concebir

• La paciente no debe tomar REVLIMID® (Lenalidomida) si está embarazada, amamantando un bebé, o es capaz de quedar embarazada y no está usando los dos métodos requeridos de control de natalidad.

• La paciente confirma que no está embarazada ahora, ni intentará quedar embarazada durante la terapia con REVLIMID® (Lenalidomida), durante la interrupción de la terapia y por al menos 4 semanas después de haber finalizado completamente de tomar REVLIMID® (Lenalidomida).

• Si la paciente es capaz de quedar embarazada, debe usar por lo menos un método altamente efectivo y un método efectivo adicional de control de la natalidad (anticonceptivo) AL MISMO TIEMPO:

– Por lo menos un método altamente efectivo:

– DIU.

– Hormonal (píldoras anticonceptivas, inyecciones, parches o implantes).

– Ligadura de las trompas.

– Vasectomía de la pareja.

– Un método efectivo adicional:

– Condón de látex.

– Diafragma.

– Capuchón cervical.

• Estos métodos anticonceptivos deben ser utilizados por al menos 4 semanas antes del comienzo de la terapia de REVLIMID® (Lenalidomida), durante la terapia de REVLIMID® (Lenalidomida), durante la interrupción de la terapia y por 4 semanas luego de la discontinuación de la terapia de REVLIMID® (Lenalidomida).

• La paciente debe usar estos métodos anticonceptivos salvo que ella se abstenga por completo del contacto sexual heterosexual.

• Si un método hormonal (píldoras anticonceptivas, inyecciones, parches o implantes) o el DIU no es médicamente posible para la paciente, puede usar otro método altamente efectivo o dos métodos barrera de anticoncepción AL MISMO TIEMPO.

• La paciente debe tener una prueba de embarazo realizada por su médico dentro de los primeros 10-14 días y 24 horas antes del inicio de la terapia con REVLIMID® (Lenalidomida), luego de forma semanal durante las primeras 4 semanas de la terapia de REVLIMID® (Lenalidomida).

• De ahí en adelante, la paciente debe realizarse una prueba de embarazo cada 4 semanas si tiene ciclos menstruales regulares, o cada 2 semanas si sus ciclos son irregulares mientras está tomando REVLIMID® (Lenalidomida).

• La paciente debe dejar de tomar REVLIMID® (Lenalidomida) inmediatamente e informar a su médico:

– Si queda embarazada mientras toma el fármaco.

– Si pierde su período menstrual, o experimenta sangrado menstrual inusual.

– Si deja de usar control de la natalidad.

– Si piensa POR CUALQUIER MOTIVO que puede estar embarazada.

– La paciente comprende que si su médico no está disponible, debe consultar para información sobre anticonceptivos de emergencia.

Pacientes femeninas sin capacidad para concebir

• La paciente certifica que no está embarazada ahora, no tiene capacidad para concebir ya que ha estado posmenopáusica naturalmente por al menos 24 meses; o se ha realizado una histerectomía u ooforectomía bilateral.

• El padre o tutor certifica que una niña prepúber no está embarazada ahora, no tiene capacidad para concebir ya que no ha comenzado la menstruación aún, y/o que la niña no tendrá contacto sexual heterosexual por al menos 4 semanas antes de la terapia de REVLIMID® (Lenalidomida), durante la terapia de REVLIMID® (Lenalidomida), durante la interrupción de la terapia y por al menos 4 semanas después de dejar la terapia.

Pacientes masculinos

• El paciente ha sido informado por su médico que NUNCA debe tener contacto sexual sin protección con una mujer que puede quedar embarazada.

• Debido a que se desconoce si REVLIMID® (Lenalidomida) está presente en el semen, su médico le ha explicado que debe ya sea abstenerse completamente del contacto sexual con mujeres que están embarazadas o capaces de quedar embarazadas, o debe usar un condón de látex CADA VEZ que tiene contacto sexual con mujeres que están embarazadas o que pueden quedar embarazadas mientras él está tomando REVLIMID® (Lenalidomida) y por 4 semanas después de dejar de tomar el fármaco, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.

El paciente debe informar a su médico:

• Si ha tenido contacto sexual sin protección con una mujer que puede quedar embarazada.

• Si piensa POR CUALQUIER MOTIVO que su pareja sexual puede estar embarazada.

• El paciente comprende que si su médico no está disponible, debe consultar para información sobre anticonceptivos de emergencia.

• El paciente no puede donar semen o esperma mientras está tomando REVLIMID® (Lenalidomida).

TOXICIDAD HEMATOLÓGICA (NEUTROPENIA Y TROMBOCITOPENIA): Este fármaco está significativamente asociado a la neutropenia y trombocitopenia.

Ochenta por ciento de los pacientes con síndromes mielodisplásicos con deleción 5q necesitaron un retraso o una reducción de la dosis durante el estudio principal para la indicación. Treinta y cuatro por ciento de los pacientes necesitaron un segundo retraso/reducción de la dosis. Se observó toxicidad hematológica de grado 3 ó 4 en 80% de los pacientes inscriptos en el estudio. En el 48% de los pacientes que manifestaron neutropenia Grado 3 ó 4, la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 42 días (rango, 14 - 411 días), y la mediana del tiempo hasta la recuperación documentada fue de 17 días (rango, 2 - 170 días). En el 54% de los pacientes que manifestaron trombocitopenia Grado 3 ó 4, la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 28 días (rango, 8 - 290 días), y la mediana del tiempo hasta la recuperación documentada fue de 22 días (rango, 5 - 224 días). Los pacientes bajo terapia para los síndromes mielodisplásicos con deleción 5q deben tener un monitoreo de hemograma completo semanalmente durante las primeras 8 semanas de terapia y por lo menos de forma mensual de ahí en adelante. Los pacientes pueden necesitar una interrupción y/o reducción de la dosis. Los pacientes pueden necesitar el uso de un producto de soporte sanguíneo y/o factores de crecimiento (Ver Dosificación y administración).

En los estudios combinados de mieloma múltiple, las toxicidades hematológicas de Grado 3 ó 4 fueron más frecuentes en los pacientes tratados con la combinación de REVLIMID® (Lenalidomida) y dexametasona que en los pacientes tratados con dexametasona sola (Ver Reacciones adversas Cuadro 7). Los pacientes bajo tratamiento deben tener un monitoreo de hemograma completo cada 2 semanas durante las primeras 12 semanas y luego de forma mensual de ahí en adelante. Los pacientes pueden necesitar interrupción y/o reducción de la dosis (Ver Dosificación y administración).

TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA Y EMBOLIA PULMONAR: Este fármaco ha demostrado un riesgo significativamente mayor de TVP y EP en pacientes con mieloma múltiple que fueron tratados con terapia de combinación de REVLIMID® (Lenalidomida). Se aconseja a los pacientes y a los médicos prestar atención a los signos y síntomas de tromboembolismo. Se les debe dar instrucciones a los pacientes de buscar asistencia médica si manifiestan síntomas tales como respiración entrecortada, dolor en el tórax, o hinchazón en el brazo o en la pierna. Se desconoce si la anti-coagulación profiláctica o la terapia antiplaquetaria prescriptas en conjunto con REVLIMID® (Lenalidomida) pueden disminuir el potencial para eventos tromboembólicos venosos. La decisión de tomar medidas profilácticas debe realizarse cuidadosamente luego de una evaluación de los factores de riesgo subyacentes de un paciente particular (Ver Reacciones adversas cuadro 7).

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Síndromes mielodisplásicos: La dosis inicial recomendada de REVLIMID® (Lenalidomida) es 10 mg diarios con agua. Los pacientes no deben romper, masticar o abrir las cápsulas. La dosis se continúa o se modifica en base a hallazgos clínicos y de laboratorio.

Se sabe que este fármaco se excreta considerablemente por medio del riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este fármaco puede ser mayor en pacientes con función renal deteriorada. Debido a que los pacientes ancianos son más propensos a tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de la dosis, y sería prudente monitorear la función renal.

Ajustes de dosis durante el tratamiento:

Los pacientes que reciben una dosis inicial de 10 mg y que experimentan trombocitopenia deben tener un ajuste de dosis de la siguiente manera:

• Si se manifiesta trombocitopenia DENTRO de las 4 semanas de iniciar el tratamiento en 10 mg diarios:

– Si basal =100.000/mcL

– Cuando las plaquetas: Acción recomendada: Caen a <50.000/mcL Interrumpir tratamiento con REVLIMID®

– Regresan a =50.000/mcL reanudar REVLIMID® en 5 mg diarios.

– Si basal <100.000/mcL

– Cuando las plaquetas: Acción recomendada:

– Caen a 50% del valor basal Interrumpir tratamiento con REVLIMID®

– Si basal =60.000/mcL y regresa a =50.000/mcL reanudar REVLIMID® en 5 mg diarios.

– Si basal <60.000/mcL y regresa a =30.000/mcL- reanudar REVLIMID® en 5 mg diarios

• Si se manifiesta trombocitopenia DESPUÉS de 4 semanas de iniciar el tratamiento en 10 mg diarios:

– Cuando las plaquetas: Acción recomendada:

– <30.000/mcL ó <50.000/mcL y transfusiones plaquetarias Interrumpir tratamiento con REVLIMID®

– Regresan a =30.000/mcL (sin insuficiencia hemostática) reanudar REVLIMID®en 5 mg diarios-

Los pacientes que experimentan trombocitopenia en 5 mg diarios deben tener un ajuste de dosis de la siguiente manera:

• Si se manifiesta trombocitopenia durante el tratamiento con 5 mg diarios:

– Cuando las plaquetas: Acción recomendada:

– <30.000/mcL ó <50.000/mcL y transfusiones plaquetarias interrumpir tratamiento con REVLIMID®

– Regresan a =30.000/mcL (sin insuficiencia hemostática) reanudar REVLIMID® (Lenalidomida) en 5 mg día de por medio.

Los pacientes que reciben una dosis inicial de 10 mg y que experimentan neutropenia deben tener un ajuste de dosis de la siguiente manera:

• Recuento de neutrófilos (ANC)+

Si se manifiesta neutropenia DENTRO de las 4 semanas de iniciar el tratamiento en 10 mg diarios:

– Si ANC basal =1.000/mcL

– Cuando los neutrófilos: Acción recomendada:

– Caen a <750/mcL interrumpir tratamiento con REVLIMID®

– Regresan a =1.000/mcL reanudar REVLIMID® en 5 mg diarios

– Si ANC basal <1.000/mcL

– Cuando los neutrófilos: Acción recomendada:-

– Caen a <500/mcL interrumpir tratamiento con REVLIMID®

– Regresan a =500/mcL reanudar REVLIMID® en 5 mg diarios

• Si se manifiesta neutropenia DESPUÉS de 4 semanas de iniciar tratamiento en 10 mg

– Cuando los neutrófilos: Acción recomendada:

– <500/mcL por =7 días ó <500/mcL asociado con fiebre (=38,5 ºC)interrumpir tratamiento con REVLIMID®

– Regresan a =500/mcL reanudar REVLIMID® en 5 mg diarios

Los pacientes que experimentan neutropenia en 5 mg diarios deben tener un ajuste de dosis de la siguiente manera:

• Si se manifiesta neutropenia durante el tratamiento con 5 mg diarios:

– Cuando los neutrófilos: Acción recomendada:

– <500/mcL por =7 días ó <500/mcL asociado con fiebre (=38,5ºC) interrumpir tratamiento con REVLIMID®

– Regresan a =500/mcL reanudar REVLIMID® en 5 mg día de por medio

– +Recuento absoluto de neutrófilos.

Mieloma múltiple:

La dosis inicial recomendada de REVLIMID® (Lenalidomida) es 25 mg/día con agua administrada de forma oral como una única cápsula de 25 mg en los Días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días. Los pacientes no deben romper, masticar o abrir las cápsulas. La dosis recomendada de dexametasona es 40 mg/día en los Días 1-4, 9-12, y 17-20 de cada ciclo de 28 días por los primeros 4 ciclos de terapia y luego 40 mg/día de forma oral en los Días 1-4 cada 28 días. La dosis se continúa o se modifica en base a hallazgos clínicos y de laboratorio.

Se desconoce el efecto de la sustitución de potencias menores de REVLIMID® (Lenalidomida) para lograr una dosis de cápsula de 25 mg.

Ajustes de dosis durante el tratamiento:

Se recomiendan los lineamientos de modificación de dosis, tal como se resumen a continuación, para manejar la neutropenia o trombocitopenia Grado 3 ó 4 u otra toxicidad Grado 3 ó 4 que se considere en relación con lenalidomida.

• Recuentos plaquetarios

Trombocitopenia

– Cuando las plaquetas: Acción recomendada:

– Caen a <30.000/mcL interrumpir tratamiento con REVLIMID®, seguir un CBC semanal

– Regresan a =30.000/mcL reiniciar REVLIMID® en 15 mg diarios.

– Para cada caída posterior <30.000/mcL Interrumpir tratamiento con REVLIMID®

– Regresan a =30.000/mcL reanudar REVLIMID® en 5 mg menos que la dosis anterior. No dosificar por debajo de 5 mg diarios.

• Recuento de neutrófilos (ANC).

Neutropenia.

– Cuando los neutrófilos: Acción recomendada:

– Caen a <1.000mcL interrumpir tratamiento con REVLIMID®, agregar G-CSF, seguir un CBC semanal

– Regresan a =1.000/mcL y neutropenia es la única toxicidad reanudar REVLIMID® en 25 mg diarios

– Regresan a =1.000/mcL y hay otra toxicidad reanudar REVLIMID® en 15 mg diarios

– Para cada caída posterior debajo de <1.000/mcL interrumpir tratamiento con REVLIMID®

– Regresan a =1.000/mcL reanudar REVLIMID® en 5 mg menos que la dosis anterior. No dosificar por debajo de 5 mg diarios.

Otras toxicidades Grado 3/4: Para otras toxicidades Grado 3/4 que se consideren como relacionadas con lenalidomida, interrumpir el tratamiento y reiniciar en el siguiente nivel de dosis inferior cuando la toxicidad se haya resuelto a = Grado 2.

Cómo se suministra: Las cápsulas de REVLIMID® (Lenalidomida) de 25 mg se suministrarán bajo las condiciones del Programa de Minimización de Riesgo. (Ver Información para pacientes)

SOBREDOSIS: No se han informado casos de sobredosis durante los estudios clínicos.

DESCRIPCIÓN

REVLIMID® (Lenalidomida), un análogo de talidomida, es un agente inmunomodulador con propiedades antiangiogénicas y antineoplásicas. El nombre químico es 3-(4-amino-1-oxo 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-yl) piperidina-2,6-diona y tiene la siguiente estructura química:

Estructura química de lenalidomida: 3-(4-amino-1-oxo 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-yl) piperidina-2,6-diona

La fórmula empírica para lenalidomida es C13H13N3O3, y el peso molecular en gramos es 259,3.

Lenalidomida es un polvo sólido de color blancuzco a amarillo pálido. Es soluble en mezclas de solvente orgánico/agua, y solventes acuosos buffer. Lenalidomida es más soluble en solventes orgánicos y soluciones de pH bajo. La solubilidad fue significativamente menor en buffers menos ácidos, variando entre 0,4 y 0,5 mg/mL. Lenalidomida tiene un átomo de carbono asimétrico y puede existir como las formas óptimamente activas S(-) y R(+), y se produce como una mezcla racémica con una rotación óptica neta de cero.

REVLIMID® (Lenalidomida) está disponible en cápsulas de 25 mg para administración oral. Cada cápsula contiene lenalidomida como ingrediente activo y los siguientes ingredientes inactivos: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, y estearato de magnesio. La carcasa de la cápsula de 25 mg contiene gelatina, dióxido de titanio (E171) y tinta negra.

DESCRIPCIÓN DEL PROGRAMA DE MINIMIZACIÓN DE RIESGO:

Prescriptores: REVLIMID® (Lenalidomida) puede ser prescrito sólo por médicos habilitados que estén registrados en el Programa de Minimización de Riesgos y comprendan el riesgo potencial de teratogenicidad si se utiliza lenalidomida durante el embarazo.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos por al menos 4 semanas antes de comenzar la terapia de REVLIMID® (Lenalidomida), durante la terapia de REVLIMID® (Lenalidomida), durante las interrupciones de la dosis y por 4 semanas luego de la discontinuación de la terapia de REVLIMID® (Lenalidomida). Se indican anticonceptivos confiables incluso si han habido antecedentes de infertilidad, salvo que la misma se deba a histerectomía o porque la paciente ha estado posmenopáusica de forma natural por al menos 24 meses consecutivos. Se deben utilizar dos formas anticonceptivas confiables en forma simultánea, salvo que el método elegido sea abstinencia continua de contacto sexual heterosexual. Las mujeres en edad fértil deben ser derivadas a un especialista en métodos anticonceptivos, si es necesario. Las mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, no se les ha realizado una ooforectomía bilateral o que no han estado posmenopáusicas de forma natural por al menos 24 meses consecutivos (es decir, que han tenido menstruaciones alguna vez en los 24 meses consecutivos anteriores) se consideran mujeres en edad fértil.

Antes de prescribir REVLIMID® (Lenalidomida): las mujeres en edad fértil deben tener 2 pruebas de embarazo negativas (sensibilidad de por lo menos 50 mIU/mL). La primera prueba debe realizarse dentro de los 10 - 14 días, y la segunda prueba dentro de las 24 horas antes de prescribir REVLIMID® (Lenalidomida). El médico no debe prescribir REVLIMID® (Lenalidomida) a una mujer en edad fértil hasta que haya verificado las pruebas de embarazo negativas.

Pacientes masculinos: Se desconoce si lenalidomida está presente en el semen de pacientes que reciben el fármaco. Por lo tanto, los hombres que reciben REVLIMID® (Lenalidomida) deben usar siempre un condón de látex durante cualquier contacto sexual con mujeres en edad fértil incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa.

Una vez que ha comenzado el tratamiento y durante las interrupciones de las dosis, deben realizarse pruebas de embarazo para las mujeres en edad fértil de forma semanal durante las primeras 4 semanas de uso; luego, las pruebas de embarazo deben repetirse cada 4 semanas en las mujeres con ciclos menstruales regulares. Si los ciclos menstruales son irregulares, la prueba de embarazo debe realizarse cada 2 semanas. Debe llevarse a cabo una prueba de embarazo y asesoramiento si una paciente no tiene su período o si hay alguna anormalidad en su prueba de embarazo o en su sangrado menstrual. Debe discontinuarse el tratamiento de REVLIMID® (Lenalidomida) durante esta evaluación.

Los resultados de la prueba de embarazo deben ser verificados por el médico y el farmacéutico antes de dispensar cualquier prescripción.

Si ocurre un embarazo durante el tratamiento de REVLIMID® (Lenalidomida), debe discontinuarse de inmediato el tratamiento.

Toda sospecha de exposición del feto a REVLIMID® (Lenalidomida) debe ser informada a la Autoridad Sanitaria y al laboratorio farmacéutico. El paciente debe ser referido a un obstetra/ginecólogo experimentado en toxicidad reproductiva para una posterior evaluación y asesoramiento.

Pacientes femeninas: REVLIMID® (Lenalidomida)debe utilizarse en mujeres en edad fértil sólo cuando la paciente reune todas las condiciones siguientes (es decir, no puede quedar embarazada mientras se encuentra bajo tratamiento de lenalidomida):

• Comprende y puede llevar a cabo instrucciones con seguridad.

• Es capaz de cumplir con las medidas anticonceptivas obligatorias, pruebas de embarazo, registro de pacientes, y encuesta para pacientes tal como se describe en el Programa de Minimización de Riesgo.

• Ha recibido y comprende las advertencias tanto verbales como escritas de los riesgos potenciales de tomar lenalidomida durante el embarazo y de exponer el feto al fármaco.

• Ha recibido las advertencias tanto verbales como escritas del riesgo de posible falla del método anticonceptivo y de la necesidad de usar dos formas anticonceptivas confiables simultáneamente, salvo que el método elegido sea abstinencia continua de contacto sexual heterosexual. Las mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han estado posmenopáusicas por al menos 24 meses consecutivos (es decir, que han tenido menstruaciones alguna vez en los 24 meses consecutivos anteriores), o no se les ha realizado una ooforectomía bilateral, son consideradas mujeres en edad fértil.

• Reconoce, por escrito, su comprensión de estas advertencias y de la necesidad de utilizar dos métodos confiables anticonceptivos por 4 semanas antes de comenzar la terapia de lenalidomida, durante la terapia de lenalidomida, durante las interrupciones de la dosis y por 4 semanas luego de la discontinuación de la terapia de lenalidomida.

• Ha tenido dos pruebas de embarazo negativas con una sensibilidad de por lo menos 50 mIU/mL, dentro de 10 – 14 días y 24 horas antes de comenzar la terapia.

• Si la paciente tiene entre 12 y 18 años de edad, su padre o tutor legal debe haber leído el material educativo y haber acordado asegurar el cumplimiento de lo expuesto arriba.

Pacientes masculinos: REVLIMID® (Lenalidomida) debe utilizarse en hombres sexualmente activos cuando el paciente reúne todas las condiciones siguientes:

• Comprende y puede llevar a cabo instrucciones con seguridad.

• Es capaz de cumplir con las medidas anticonceptivas obligatorias apropiadas para hombres, registro de pacientes, y encuesta para pacientes tal como se describe en el Programa de Minimización de Riesgo.

• Ha recibido y comprende las advertencias tanto verbales como escritas de los riesgos potenciales de tomar lenalidomida y exponer el feto al fármaco.

• Ha recibido las advertencias tanto verbales como escritas del riesgo de posible falla del método anticonceptivo y de que se desconoce si lenalidomida está presente en el semen. Se le ha indicado que siempre debe usar un condón de látex durante cualquier contacto sexual con mujeres en edad fértil, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa. Se considera mujeres en edad fértil a las mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, no se les ha realizado una ooforectomía bilateral o que no han estado posmenopáusicas por al menos 24 meses consecutivos (es decir, que han tenido menstruaciones alguna vez en los 24 meses consecutivos anteriores).

• Si el paciente tiene entre 12 y 18 años de edad, su padre o tutor legal debe haber leído el material educativo y haber acordado asegurar el cumplimiento de lo expuesto arriba.

PRESENTACIONES

REVLIMID® (Lenalidomida) se suministra como:

Envases conteniendo 21 cápsulas de 25 mg opacas blancas que tienen impreso en tinta negra “REV” en una mitad y “25 mg” en la otra mitad.

CONSERVACIÓN: Almacene REVLIMID® a temperatura no más de 25 ºC.

TECNOFARMA S.A.

Las Violetas 2169, Providencia

Telf.: 594-9201 Fax: 274-9942

Email: tecnofar@tecnofarma.cl

www.tecnofarma.cl

ADVERTENCIAS:

1. Potencial de defectos congenitos.

2. Toxicidad hematológica (neutropenia y trombocitopenia)

3. Trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.

Advertencia: Potencial de defectos congenitos.

Lenalidomida es un análogo de talidomida. Talidomida es un conocido teratógeno humano que provoca graves daños de congénitos con riesgo de muerte. Si se toma lenalidomida durante el embarazo, puede provocar defectos congénitos o la muerte del feto. Se debe aconsejar a las mujeres que eviten los embarazos mientras estén bajo tratamiento con REVLIMID® (Lenalidomida).

Requisitos especiales para la prescripción: Debido a esta potencial toxicidad y para evitar exponer el feto a REVLIMID® (Lenalidomida), REVLIMID® (Lenalidomida) sólo está disponible bajo un programa de distribución especial restringido. Este programa de minimización de riesgo determina que sólo los médicos y farmacéuticos registrados dentro del programa pueden prescribir y dispensar el producto. Además, REVLIMID® (Lenalidomida) sólo debe ser dispensado a pacientes que estén registrados y que satisfagan todas las condiciones del programa de minimización de riesgo.

Ver la información a continuación para médicos, pacientes femeninas y pacientes masculinos, acerca del programa de distribución restringido.