COMPOSICIÓN CUALICUANTITATIVA

Cada COMPRIMIDO contiene: 2 mg de estriol (como succinato). Para excipientes, ver 6.1.

CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS

Listado de excipientes: Comprimidos de 2 mg: Almidón de maíz; estearato de magnesio, lactosa monohidrato,amilopectina.

Incompatibilidades: No aplicable.

Período de estabilidad: 3 años.

Precauciones especiales de almacenamiento: SINAPAUSE® Comprimidos deberá ser almacenado a una temperatura de 2 - 25 °C, protegido de la luz y la humedad.

Naturaleza y contenido del envase: SINAPAUSE® comprimidos se presenta en blisters de PVC con lámina de aluminio en la parte posterior, con una cubierta termosellada en la cara que está en contacto con los comprimidos. Los blisters están envasados en cajas de cartulina impresa RA 1700 OS S3 (REF 3.0).

MERCK SHARP & DOHME I.A. CORP.

Sanchez Fontecilla 310 P. 8 Comuna Las Condes Telf.: 350-0100
Email: cristobal_bravo@merck.com

www.msdchile.cl

FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido. Comprimidos redondos, biconvexos, de color blanco a blanquecino. Todos los comprimidos tienen la marca “Organon” en una cara y un código en la otra (DB/3).

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas: Código ATC: G03C A04 SINAPAUSE® contiene la hormona femenina natural estriol (como succinato). El estriol repone la pérdida de producción de estrógeno en mujeres posmenopáusicas y alivia los síntomas menopáusicos. El estriol es particularmente eficaz en el tratamiento de los síntomas urogenitales. En el caso de atrofia del tracto urogenital inferior el estriol induce la normalización del epitelio urogenital y ayuda a restaurar la microflora normal y el pH fisiológico en la vagina. Como resultado de ello, aumenta la resistencia de las células epiteliales urogenitales a la infección y la inflamación reduciendo síntomas vaginales como dispareunia, sequedad, prurito, infecciones vaginales y urinarias, trastornos miccionales e incontinencia urinaria leve. A diferencia de otros estrógenos, la acción del estriol es corta debido a que sólo tiene un breve tiempo de retención en los núcleos de las células endometriales. Por lo tanto, no se espera proliferación endometrial cuando se toma de una vez la dosis diaria recomendada total. Por consiguiente, no es necesaria la administración cíclica de un progestágeno, y no se producen sangrados posmenopáusicos por deprivación. Además, se demostró que el estriol no aumenta la densidad mamográfica.

Información de los estudios clínicos: El alivio de los síntomas menopáusicos se logra durante las primeras semanas de tratamiento. Sólo en raras ocasiones se ha informado sangrado vaginal después del tratamiento con SINAPAUSE®.

Propiedades farmacocinéticas: Luego de la administración oral, el estriol succinato se absorbe rápidamente y casi por completo en el tracto gastrointestinal. En el intestino e hígado el estriol succinato se hidroliza en su metabolito farmacológicamente activo, el estriol. Casi la totalidad del estriol (90%), se une a albúmina en el plasma y a diferencia de otros estrógenos, una proporción muy pequeña de estriol se une a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). El metabolismo del estriol consiste principalmente en conjugación y desconjugación durante la circulación enterohepática. Como el estriol es un producto metabólico final, se excreta principalmente a través de la orina en la forma conjugada. Sólo una pequeña parte (b 2%) se excreta en las heces, principalmente como estriol no conjugado.

Datos preclínicos de seguridad: Sin características especiales.

EMBARAZO Y LACTANCIA

SINAPAUSE® no está indicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el uso de SINAPAUSE®, el tratamiento deberá ser suspendido inmediatamente. Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta el presente no indican efectos teratogénicos ni fetotóxicos. SINAPAUSE® no está indicado durante la lactancia. El estriol se excreta en la leche materna y puede reducir la producción de leche.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR VEHÍCULOS Y OPERAR MAQUINARIA: Hasta donde se sabe, SINAPAUSE® no tiene efecto sobre el estado de alerta y la concentración.

EFECTOS NO DESEADOS: En ocasiones puede ocurrir tensión o dolor en las mamas, náuseas, manchado sanguíneo genital, retención de líquidos e hipersecreción cervical. Estas reacciones adversas usualmente son transitorias, pero también pueden ser indicio de una dosis demasiado elevada. Se han informado otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento con estrógeno-progestágeno.

En ausencia de datos, se desconoce si SINAPAUSE® es diferente en este sentido. Neoplasias estrógeno-dependientes benignas y malignas, por ej., cáncer de endometrio y cáncer de mama. Para más información ver Puntos “4.3 Contraindicaciones” y “4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso”.

La tromboembolia venosa, es decir trombosis de venas profundas en miembros inferiores y en pelvis, y embolia pulmonar, es más frecuente en usuarias de TH que en no usuarias. En ausencia de datos, se desconoce si SINAPAUSE® es diferente en este sentido. Para más información ver los Puntos “4.3 Contraindicaciones” y “4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso” Infarto de miocardio y AVE. Enfermedad de la vesícula biliar. Trastornos cutáneos y subcutáneos: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular. Demencia probable (ver Punto 4.4).

INTERACCIONES CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

No se han informado casos de interacciones entre SINAPAUSE® y otros medicamentos en la práctica clínica. El metabolismo de los estrógenos puede ser aumentado por el uso concomitante de sustancias conocidas por inducir enzimas metabolizadoras de drogas, específicamente enzimas del citocromo P450, como los anticonvulsivantes (por ej., fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) y antiinfecciosos (por ej., rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Por el contrario, el ritonavir y el nelfinavir, si bien son conocidos como inhibidores potentes, presentan propiedades inductoras cuando se los utiliza en forma concomitante con hormonas esteroides. Los preparados sobre la base de hierbas que contienen Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo de los estrógenos. Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos puede provocar una disminución del efecto y cambios en el perfil de sangrado uterino.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO

Para el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, sólo se deberá iniciar la TH para síntomas que afectan adversamente la calidad de vida. En todos los casos, se deberá realizar una evaluación cuidadosa de los riesgos y los beneficios por lo menos una vez al año y se deberá continuar con la TH sólo en la medida en que el beneficio sea superior al riesgo.

Examen médico/seguimiento:

Antes de iniciar o reinstituir la TH, se deberá confeccionar una historia clínica personal y familiar completa. El examen físico (incluyendo ginecológico y mamario) deberá estar orientado por dichos antecedentes y por las contraindicaciones y las advertencias de uso. Durante el tratamiento, se recomiendan controles periódicos, cuya frecuencia y naturaleza se adaptarán a cada mujer. Se deberá informar a la paciente acerca de qué cambios en la mama deberán ser informados a su médico o matrona (ver ‘Cáncer de mama’ más adelante). Las pruebas, incluyendo mamografía, se deberán realizar de acuerdo con las prácticas de tamizaje (screening) actualmente aceptadas, modificadas según las necesidades clínicas de la paciente.

Condiciones que requieren supervisión:

Si cualquiera de las siguientes condiciones aparece, ha ocurrido anteriormente, y/o se ha agravado durante el embarazo o un tratamiento hormonal anterior, la paciente deberá ser supervisada cuidadosamente. Se deberá tener en cuenta que estas condiciones pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con SINAPAUSE®, en particular: Leiomioma (fibromiomas o miomas uterinos) o endometriosis. Antecedentes de trastornos tromboembólicos o factores de riesgo para los mismos (ver más adelante). Factores de riesgo para tumores estrógeno-dependientes, por ej., familiar en primer grado con cáncer de mama. Hipertensión. Trastornos hepáticos (por ej., adenoma hepático). Diabetes mellitus con o sin compromiso vascular. Colelitiasis. Migraña o cefalea (severa). Lupus eritematoso sistémico (LES). Antecedentes de hiperplasia endometrial (ver más adelante). Epilepsia. Asma. Otoesclerosis

Razones para la interrupción inmediata del tratamiento: El tratamiento deberá ser discontinuado si se descubre una contraindicación y en las siguientes situaciones:

• Ictericia o deterioro de la función hepática.

• Aumento significativo de la presión arterial.

• Aparición de cefalea tipo migrañosa.

• Embarazo.

• Hiperplasia endometrial.

• Con el fin de prevenir la estimulación endometrial, la dosis diaria no deberá exceder los 12 mg ni se deberá utilizar esta dosis máxima durante más allá de algunas semanas.

• Un estudio epidemiológico ha mostrado que el tratamiento con estriol oral puede aumentar el riesgo de cáncer de endometrio. El riesgo aumentaba con la duración del tratamiento y desaparecía dentro del año posterior a la interrupción del mismo. El aumento del riesgo principalmente incluyó tumores menos invasivos y altamente diferenciados. Siempre se deberá investigar un sangrado vaginal que aparece durante el uso del medicamento. Se deberá indicar a la paciente que se comunique con el médico si se produce sangrado vaginal.

Cáncer de mama: Un estudio aleatorizado controlado con placebo, el estudio Iniciativa de Salud para las Mujeres (WHI), y estudios epidemiológicos, incluyendo el Estudio del Millón de Mujeres (MWS), han informado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que usan durante varios años estrógenos, combinaciones de estrógeno-progestágeno o tibolona para TH (ver Punto 4.8). Para todas las TH, el exceso de riesgo se torna evidente a los pocos años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, pero vuelve a los valores basales pocos años (como máximo 5) después de interrumpir el tratamiento.

En el MWS, el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos conjugados equinos (ECE) o estradiol (E2) fue mayor cuando se agregó un progestágeno, ya sea de manera secuencial o continua, e independientemente del tipo de progestágeno. No se demostró diferencia en el riesgo entre las diferentes vías de administración. • En el estudio WHI, el producto que contenía estrógenos conjugados equinos y acetato de medroxiprogesterona (ECE + AMP) combinados continuos utilizado estuvo asociado con cánceres de mama ligeramente más grandes y con metástasis en ganglios linfáticos locales más frecuentes en comparación con un placebo.

Se desconoce si SINAPAUSE® conlleva el mismo riesgo. Por lo tanto, es importante que el riesgo de aparición de un cáncer de mama sea discutido con la paciente y considerado frente a los beneficios conocidos de la TH.

Tromboembolia venosa: La TH está asociada con un mayor riesgo relativo de tromboembolia venosa (TEV), es decir trombosis de venas profundas o embolia pulmonar. Un estudio aleatorizado controlado y estudios epidemiológicos hallaron un riesgo 2-3 veces mayor para las usuarias en comparación con las no usuarias. Para las no usuarias se estima que la cantidad de casos de TEV que ocurrirán en un período de 5 años es de alrededor de 3 de cada 1.000 mujeres entre 50-59 años de edad y de 8 de cada 1.000 mujeres entre 60-69 años de edad. Se estima que en las mujeres sanas que utilizan TH durante 5 años, la cantidad de casos adicionales de TEV en un período de 5 años será de 2 a 6 (mejor estimado =4) de cada 1.000 mujeres entre 50-59 años de edad y de 5 a 15 (mejor estimado =9) de cada 1.000 mujeres entre 60-69 años de edad. La aparición de dicho evento es más probable durante el primer año de la TH que con posterioridad. Como se desconoce si SINAPAUSE® conlleva el mismo riesgo, se recomienda tener precaución con las pacientes que presenten factores de riesgo.

Los factores de riesgo generalmente reconocidos para la TEV incluyen antecedentes personales o familiares, obesidad severa (Índice de Masa Corporal >30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existe consenso acerca del papel de las venas varicosas en la TEV.

Las pacientes con antecedentes de TEV recurrente o estados trombofílicos conocidos tienen mayor riesgo de TEV. La TH puede contribuir a este riesgo. Los antecedentes personales o los antecedentes familiares fuertes de tromboembolia o aborto espontáneo recurrente deberán ser investigados para excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se haya realizado una evaluación minuciosa de los factores trombofílicos o se haya iniciado tratamiento anticoagulante, el uso de TH en estas pacientes deberá considerarse contraindicado. Las mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante requieren consideración cuidadosa de la relación beneficio/riesgo del uso de TH.

El riesgo de TEV puede aumentar transitoriamente con la inmovilización prolongada, un traumatismo importante o cirugía mayor. Como en todos los pacientes posoperatorios, se deberá prestar rigurosa atención a las medidas profilácticas para prevenir la TEV luego de una cirugía. Cuando la inmovilización prolongada es probable después de una cirugía electiva, en especial cirugía abdominal o cirugía ortopédica de los miembros inferiores, se deberá considerar suspender temporalmente la TH cuatro a seis semanas antes, si es posible. Si se utiliza SINAPAUSE® para la indicación ‘tratamiento pre y posoperatorio’ se deberá considerar un tratamiento profiláctico antitrombótico.

Si se desarrolla TEV después de iniciar el tratamiento con SINAPAUSE®, el fármaco deberá ser discontinuado. Se deberá indicar a las pacientes que se comuniquen con sus médicos inmediatamente cuando perciban un posible síntoma tromboembólico (por ej., edematización dolorosa de una pierna, dolor torácico repentino, disnea).

Arteriopatía coronaria (AC): En los estudios aleatorizados controlados no se ha demostrado beneficio cardiovascular con el uso de estrógenos conjugados equinos y acetato de medroxiprogesterona (AMP) combinados continuos. Dos estudios clínicos amplios (WHI y HERS, es decir Estudio de Corazón y Reposición de Estrógeno/Progestina) demostraron un posible aumento del riesgo de morbilidad cardiovascular durante el primer año de uso y ningún beneficio general. Para otros productos de TH sólo existen datos limitados de estudios aleatorizados controlados que evaluaron los efectos sobre la morbilidad o la letalidad por causas cardiovasculares. Como es incierto si estos hallazgos también son extensivos a otros productos de TH, se recomienda tener precaución con las pacientes que presenten factores de riesgo.

Accidente Vascular Encefálico -AVE-. Un amplio estudio clínico aleatorizado (estudio WHI) halló, como resultado secundario, un aumento del riesgo de accidente vascular encefálico (AVE) isquémico en mujeres sanas durante el tratamiento combinados continuo con estrógenos conjugados equinos y AMP. Para las mujeres que no usan TH, se estima que la cantidad de casos de AVE que ocurrirán en un período de 5 años es de alrededor de 3 de cada 1.000 mujeres entre 50-59 años de edad y de 11 de cada 1.000 mujeres entre 60-69 años de edad. Se estima que para las mujeres que usan estrógenos conjugados equinos y AMP durante 5 años, la cantidad de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimado = 1) de cada 1.000 usuarias entre 50-59 años de edad y de 1 a 9 (mejor estimado = 4) de cada 1.000 usuarias entre 60-69 años de edad. Como se desconoce si el aumento del riesgo también es extensivo a otros productos de TH, se recomienda tener precaución con las pacientes que presenten factores de riesgo.

Cáncer de ovario: En algunos estudios epidemiológicos, el uso a largo plazo (por lo menos 5-10 años) de productos de TH con estrógeno solo en mujeres histerectomizadas estuvo asociado con un aumento del riesgo de cáncer de ovario. Es incierto si el uso a largo plazo de TH combinada o estrógenos de baja potencia (como SINAPAUSE®) confiere un riesgo diferente al de los productos con estrógeno solo.

Otras condiciones:

Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, y por lo tanto las pacientes con disfunción cardíaca o renal deberán ser observadas cuidadosamente. Las pacientes con insuficiencia renal terminal deberán ser monitoreadas minuciosamente, debido a que se espera un aumento en el nivel de los compuestos activos circulantes de SINAPAUSE®.

El estriol es un inhibidor débil de las gonadotropinas, sin otros efectos significativos sobre el sistema endocrino.

No se ha demostrado concluyentemente mejoría de la función cognitiva. Existe cierta evidencia del estudio WHI de un aumento del riesgo de demencia probable en mujeres que comienzan a utilizar ECE y AMP combinados continuos después de los 65 años de edad. Se desconoce si los hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes o a otros productos de TH.

En el caso de infecciones vaginales, se recomienda un tratamiento específico concomitante.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Indicaciones terapéuticas:

• Terapia hormonal (TH) para los síntomas de deficiencia estrogénica en mujeres posmenopáusicas, tales como bochornos y sudor nocturno.

• Infertilidad debida a hostilidad cervical

• Tratamiento pre y posoperatorio en mujeres posmenopáusicas sometidas a cirugía vaginal.

• Ayuda diagnóstica en el caso de un frotis cervical atrófico dudoso.

Posología y modo de administración:

• Para el tratamiento de los síntomas de deficiencia estrogénica: 8-12 mg por día durante las primeras semanas, seguida por una reducción gradual. Para la terapia de mantenimiento se deberá utilizar la dosis mínima eficaz.

• Para infertilidad debida a hostilidad cervical: Por lo general 2-4 mg por día los días 6-15 del ciclo menstrual. Sin embargo, en algunas pacientes las dosis de sólo 1 mg por día son suficientes, mientras que otras pueden necesitar hasta 12 mg por día. Por lo tanto, la dosis deberá ser aumentada cada mes hasta lograr un efecto óptimo sobre el moco cervical.

• Como tratamiento pre y posoperatorio en mujeres posmenopáusicas sometidas a cirugía vaginal: 8-12 mg por día durante las 2 semanas previas a la cirugía; 2-4 mg por día durante las 2 semanas posteriores a la cirugía.

• Como ayuda diagnóstica en el caso de un frotis cervical atrófico dudoso: 4-8 mg administrados día por medio durante 7 días antes de la obtención del próximo frotis. Una dosis que se olvide deberá ser administrada tan pronto se recuerde, a menos que hayan transcurrido más de 12 horas. En este último caso, deberá saltarse la dosis olvidada y administrarse la próxima dosis a la hora normal. Los comprimidos deberán ser ingeridos con agua u otra bebida, preferentemente a la misma hora del día. Es importante que la dosis diaria total se ingiera en una sola toma. Para iniciar y continuar el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, se deberá utilizar la dosis mínima eficaz durante el período más corto (ver también Punto 4.4). En mujeres que no reciben TH o en mujeres que cambian de un producto de TH combinado continuo, el tratamiento con SINAPAUSE® puede ser iniciado cualquier día. Las mujeres que cambian de un régimen cíclico de TH deberán comenzar el tratamiento con SINAPAUSE® una semana después de finalizado el ciclo.

Contraindicaciones:

• Conocimiento, antecedentes o sospecha de cáncer de mama.

• Conocimiento o sospecha de tumores malignos estrógeno-dependientes (por ej., cáncer de endometrio).

• Sangrado genital sin un diagnóstico causal.

• Hiperplasia endometrial no tratada.

• Antecedentes de tromboembolia venosa (trombosis de venas profundas, embolia pulmonar) idiopática o presencia de tromboembolia venosa.

• Enfermedad tromboembólica arterial (por ej., angina, infarto de miocardio) activa o reciente.

• Enfermedad hepática aguda, o antecedentes de enfermedad hepática mientras no se normalicen las pruebas de la función hepática.

• Hipersensibilidad conocida a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes.

• Porfiria.

• Embarazo y Lactancia

SOBREDOSIS

La toxicidad aguda del estriol en animales es muy baja. Por lo tanto, no se esperan síntomas tóxicos si se ingieren simultáneamente varios comprimidos. En los casos de sobredosis aguda se pueden desarrollar náuseas, vómitos y hemorragia por deprivación en animales hembras. No se conoce antídoto específico. De ser necesario, se deberá administrar tratamiento sintomático.