COMPOSICIÓN

SPRYCEL 20:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: Dasatinib 20 mg.

SPRYCEL 50:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: Dasatinib 50 mg.

SPRYCEL 70:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: Dasatinib 70 mg.

SPRYCEL 100:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: Dasatinib 100 mg.

INDICACIONES: SPRYCEL está indicado para el tratamiento de adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica, acelerada, o mieloblástica o linfoblástica con resistencia o sin tolerancia a tratamiento previo, incluido imatinib. La efectividad de SPRYCEL se basa en las tasas de respuesta hematológica y citogenética. No hay ensayos controlados que demuestren un beneficio clínico, tal como la mejora de los síntomas relacionados con la enfermedad o un aumento de la supervivencia.

PROPIEDADES

Composición química y propiedades físicas del principio activo: SPRYCEL (dasatinib) es un inhibidor de múltiples tirosina quinasas. El nombre químico de dasatinib es monohidrato de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolecarboxamida. La fórmula molecular es C22H26ClN7O2S •H2O, que corresponde a un peso de la fórmula de 506,02 (monohidrato). La base libre anhidra tiene un peso molecular de 488,01.

Dasatinib es un polvo blanco a casi blanco cuyo punto de fusión es de 280 a 286 °C. El fármaco es insoluble en agua y apenas soluble en etanol y metanol. Las tabletas/comprimidos recubiertos de SPRYCEL son tabletas/comprimidos recubiertos biconvexos de color blanco a casi blanco que contienen dasatinib, con los siguientes ingredientes inactivos: monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hidroxipropil celulosa y estearato de magnesio. El recubrimiento de la tableta/comprimido recubierto consiste de hipromelosa, dióxido de titanio y polietilenglicol.

Acción Farmacológica: Dasatinib, a concentraciones nanomolares, inhibe las siguientes quinasas: BCR-ABL, familia SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, y PDGFRß. Basado en estudios modelo, se predice que dasatinib se une a múltiples conformaciones de la quinasa ABL. In vitro, dasatinib resultó activo en las líneas de células leucémicas lo que representa variantes de la enfermedad sensible y resistente al mesilato de imatinib. Dasatinib inhibió el crecimiento de líneas de células de leucemia mieloide crónica, LMC, y leucemia linfoblástica aguda, LLA, con sobreexpresión de BCR-ABL. Bajo estas condiciones de los ensayos, dasatinib pudo superar la resistencia a imatinib originada a partir de las mutaciones de los dominios BCR-ABL quinasa, activación de vías alternativas de señalización con participación de las quinasas de la familia SRC (LYN, HCK), y sobreexpresión de genes de resistencia a fármacos múltiples.

Farmacocinética:

• Absorción: Se observan concentraciones máximas en plasma (Cmáx) de dasatinib entre 0,5 y 6 horas (Tmáx) después de la administración oral. Dasatinib muestra aumentos proporcionales a la dosis en el área bajo la curva (Area Under Curve, AUC) y características de eliminación lineal en el rango de dosis de 15 mg a 240 mg/día. La vida media terminal promedio general de dasatinib es de 3 a 5 horas. Los datos de un estudio de 54 sujetos sanos que recibieron una dosis única de 100 mg de dasatinib 30 minutos después del consumo de un alimento con alto contenido de grasa mostraron un aumento del 14% en la AUC promedio de dasatinib. Los efectos alimentarios observados no fueron clínicamente relevantes.

• Distribución: En los pacientes, dasatinib tiene un volumen de distribución aparente de 2505 L, lo que sugiere que el fármaco se distribuye extensamente en el espacio extravascular. La unión de dasatinib y su metabolito activo a las proteínas plasmáticas humanas in vitro fue de aproximadamente el 96% y 93%, respectivamente, independientemente de la concentración en el rango de 100 a 500 ng/mL.

• Metabolismo: Dasatinib se metaboliza extensamente en seres humanos, principalmente por la enzima 3A4 del citocromo P450. CYP3A4 fue la enzima primaria responsable de la formación del metabolito activo. Las enzimas uridina difosfato-glucuronosiltransferasa (UGT) y monooxigenasa 3 (FMO-3) que contiene flavina también participan de la formación de los metabolitos de dasatinib. En los microsomas de hígado humano, dasatinib fue un inhibidor débil dependiente del tiempo de CYP3A4. La exposición del metabolito activo, que es equipotente a dasatinib, representa aproximadamente el 5% de la AUC de dasatinib. Esto indica que el metabolito activo de dasatinib probablemente no desempeñe un papel importante en la farmacología observada del fármaco. Dasatinib también presentó varios metabolitos oxidativos inactivos. Dasatinib es un inhibidor dependiente del tiempo de CYP3A4. A concentraciones clínicamente relevantes, dasatinib no inhibe CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, o 2E1. Dasatinib no es un inductor de enzimas CYP humanas.

• Eliminación: La eliminación se produce principalmente por la materia fecal. Después de una dosis oral única de dasatinib marcado con [14 C], aproximadamente el 4% y 85% de la radiactividad administrada se recuperó en la orina y la materia fecal, respectivamente, dentro de los 10 días. El dasatinib sin alteraciones representó el 0,1% y el 19% de la dosis administrada en la orina y materia fecal, respectivamente, y el resto de la dosis consistió en metabolitos.

• Efectos de la Edad y el Sexo: Los análisis farmacocinéticos de los datos demográficos indican que no hay efectos clínicamente relevantes de edad y sexo en la farmacocinética de dasatinib.

CONTRAINDICACIONES: No se conocen.

EFECTOS COLATERALES: Los más frecuentes son: derrame pleural, diarrea, náuseas, dolor abdominal, vómitos, eventos hemorrágicos, neutropenia, trombocitopenia, neumonía, disnea, anemia e insuficiencia cardíaca.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Fármacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de dasatinib:

• Inhibidores de CYP3A4: Dasatinib es un sustrato de CYP3A4. En un estudio de 18 pacientes con tumores sólidos, 20 mg de SPRYCEL una vez al día, coadministrados con 200 mg de ketoconazol dos veces al día aumentaron la Cmáx y AUC de dasatinib en cuatro y cinco veces, respectivamente. El uso concomitante de SPRYCEL y los fármacos que inhiben CYP3A4 puede aumentar la exposición a dasatinib y debería evitarse. En pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL, se debe considerar la monitorización meticulosa para detectar toxicidad y una reducción de la dosis de SPRYCEL si no puede evitarse una administración sistémica de un potente inhibidor de CYP3A4.

Fármacos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de dasatinib:

• Inductores de CYP3A4: Cuando se administró una única dosis matutina de SPRYCEL después de 8 días de administración nocturna continua de 600 mg de rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, la Cmáx y AUC promedio de dasatinib disminuyeron en un 81% y 82%, respectivamente. Se deben considerar agentes alternativos con menor potencial de inducción enzimática. Si debe administrarse SPRYCEL con un inductor CYP3A4, debe considerarse un aumento de la dosis de SPRYCEL Antiácidos: Los datos no clínicos demuestran que la solubilidad de dasatinib depende del pH. En un estudio de 24 sujetos sanos, la administración de 30 mL de hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio 2 horas antes de una dosis única de 50 mg de SPRYCEL se asoció con la ausencia de cambio relevante en la AUC de dasatinib; sin embargo, la Cmáx de dasatinib aumentó un 26%. Cuando se administró 30 mL de hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio a los mismos sujetos concomitantemente con una dosis de 50 mg de SPRYCEL, se observó una reducción en la AUC de dasatinib del 55% y una reducción de la Cmáx del 58%. La administración simultánea de SPRYCEL con antiácidos debe evitarse. Si se requiere terapia con antiácidos, la dosis de antiácidos debe administrarse al menos 2 horas antes o 2 horas después de la dosis de SPRYCEL.

• Antagonistas H2/Inhibidores de la Bomba de Protones: La supresión a largo plazo de la secreción de ácido gástrico por antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones (por ej., famotidina y omeprazol) probablemente reduzca la exposición de dasatinib. En un estudio de 24 sujetos sanos, la administración de una única dosis de 50 mg de SPRYCEL 10 horas después de la famotidina redujo la AUC y Cmáx de dasatinib en un 61% y 63%, respectivamente. No se recomienda el uso concomitante de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones con SPRYCEL. Se debe considerar el uso de antiácidos en lugar de los antagonistas H2 o los inhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciben tratamiento con SPRYCEL.

Fármacos cuyas concentraciones plasmáticas pueden ser alteradas por dasatinib: Sustratos de CYP3A4: Los datos de una dosis única de un estudio de 54 sujetos sanos indican que la Cmáx y AUC promedio de simvastatina, un sustrato de CYP3A4, aumentaron en un 37% y 20%, respectivamente, al administrar simvastatina en combinación con una dosis única de 100 mg de SPRYCEL. Por lo tanto, los sustratos de CYP3A4 que tienen un índice terapéutico estrecho como alfentanil, astemizol, terfenadina, cisaprida, ciclosporina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus, o alcaloides de la ergotamina (ergotamina, dihidroergotamina) deben ser administrados con cuidado en pacientes que reciben SPRYCEL.

ADVERTENCIAS: No administrar en casos de embarazo ni lactancia materna.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Mielosupresión: El tratamiento con SPRYCEL está asociado a trombocitopenia, neutropenia y anemia graves (NCI CTC Grado 3 ó 4). Su frecuencia es mayor en pacientes con LMC en fase avanzada o LLA Ph+ que en la LMC en fase crónica. Los recuentos completos de sangre deben realizarse semanalmente durante los primeros dos meses y mensualmente de allí en adelante, o según esté clínicamente indicado. La mielosupresión generalmente fue reversible y habitualmente manejada suspendiendo SPRYCEL temporalmente o reduciendo la dosis. En un estudio de optimización de la dosis de Fase III en pacientes con LMC (leucemia mieloide crónica) en fase crónica, se informó mielosupresión de Grado 3 ó 4 con menos frecuencia en pacientes tratados con 100 mg una vez por día que en pacientes tratados con 70 mg dos veces por día.

Eventos Relacionados con Sangrado: Además de causar trombocitopenia en sujetos humanos, dasatinib generó disfunción plaquetaria in vitro. En todos los estudios clínicos, ocurrieron hemorragias graves en el sistema nervioso central (SNC) que incluye la muerte, en <1% de los pacientes que recibieron SPRYCEL. Se presentó hemorragia gastrointestinal grave en el 4% de los pacientes y generalmente requirieron interrumpir el tratamiento y transfusiones. Otros casos de hemorragia grave ocurrieron en el 2% de los pacientes. La mayoría de los eventos de sangrado se relacionaron con trombocitopenia grave. Se excluyó a los pacientes de participar en los estudios clínicos de SPRYCEL si tomaban medicamentos inhibidores de la función plaquetaria o anticoagulantes. En algunos estudios, el uso de anticoagulantes, aspirina y fármacos antiinflamatorios no esteroides (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) se admitió en forma concurrente con SPRYCEL si el número de plaquetas fue >50.000. Debe manejarse con cuidado si los pacientes deben tomar medicamentos inhibidores de la función plaquetaria o anticoagulantes.

Retención de Líquido: SPRYCEL se asocia con la retención de líquido. En todos los estudios clínicos, se informó retención de líquido que fue grave en el 8% de los pacientes, que incluye el derrame pleural y pericárdico informado en el 5% y 1% de los pacientes, respectivamente. Se informaron casos de ascitis grave y edema generalizado en <1% de los pacientes. Se informó edema pulmonar grave en el 1% de los pacientes. Los pacientes que desarrollan síntomas sugestivos de derrame pleural como disnea o tos seca deben ser evaluados mediante radiografía de tórax. El derrame pleural grave puede requerir toracocentesis y terapia de oxígeno. Los eventos de retención de líquido generalmente se manejaron mediante medidas de sostén que incluye diuréticos o esquemas cortos de esteroides. En el estudio de optimización de la dosis de Fase III en pacientes con LMC en fase crónica, se informaron eventos de retención de líquido con menos frecuencia en pacientes tratados con 100 mg una vez por día que en pacientes tratados con 70 mg dos veces por día.

Prolongación del QT: Los datos in vitro sugieren que dasatinib tiene el potencial de prolongar la repolarización ventricular (intervalo QT). En los estudios clínicos de segmento único en pacientes con leucemia tratados con SPRYCEL, los cambios del intervalo QTc promedio con respecto a los valores iniciales mediante el método de Fridericia (QTcF) fueron 3 a 6 mseg; los intervalos de confianza superiores al 95% para todos los cambios promedio con respecto a los valores iniciales fueron de <8 mseg. Nueve pacientes tuvieron prolongación del QTc informada como evento adverso. Tres pacientes (<1%) experimentaron una QTcF >500 mseg. SPRYCEL debe administrarse con precaución a pacientes que tienen o pueden desarrollar prolongación del QTc. Estos incluyen a los pacientes con hipocalemia o hipomagnesemia, pacientes con síndrome de QT largo congénito, pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos u otros productos medicinales que provoquen prolongación del QT, y terapia con antraciclina con dosis acumulativa alta.

Poblaciones especiales:

• Embarazo: Embarazo (Categoría D): SPRYCEL puede ocasionar daño al feto al ser administrado a una mujer embarazada. En estudios no clínicos, a concentraciones plasmáticas inferiores a las observadas en seres humanos que reciben dosis terapéuticas de dasatinib, se observó toxicidad fetal en ratas y conejos. En las ratas se observó muerte fetal. Tanto en ratas como en conejos, las dosis más bajas de dasatinib probadas (rata: 2,5 mg/kg/día [15 mg/m2/día] y conejo: 0,5 mg/kg/día [6 mg/m2/día]) generaron toxicidad embrio-fetal. Estas dosis produjeron AUC materna de 105 ng•h/mL (0,3 veces la AUC humana en hembras a una dosis de 70 mg dos veces al día) y 44 ng•h/mL (0,1 veces la AUC humana) en ratas y conejos, respectivamente. La toxicidad embrio-fetal incluyó malformaciones esqueléticas en múltiples sitios (omóplato, húmero, fémur, radio, costillas, clavícula), osificación reducida (esternón; vértebras torácicas, lumbares y sacras; falanges de las extremidades delanteras; pelvis y hueso hioide), edema, y microhepatía. Se debe advertir a las mujeres que existe un riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas. Si se usa SPRYCEL durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras está tomando SPRYCEL, la paciente debe ser advertida respecto del riesgo potencial para el feto.

• Uso Geriátrico: De los 2182 pacientes incluidos en los estudios clínicos de SPRYCEL, 547 (25%) tenían 65 años de edad o más, mientras que 105 (5%) tenían 75 años de edad o más. Aunque el perfil de seguridad de SPRYCEL en la población geriátrica fue similar al de la población de los más jóvenes, los pacientes de 65 años de edad o más tienen más probabilidad de presentar eventos de retención de líquido y deben ser supervisados de cerca. No se observaron diferencias en la eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes. Sin embargo, en los dos estudios aleatorizados en pacientes con LMC en fase crónica, las tasas de respuesta citogenética mayor (major cytogenetic response, MCyR) fueron inferiores entre los pacientes de 65 o más años de edad.

• Disfunción Hepática: Actualmente no hay estudios clínicos realizados con SPRYCEL en pacientes con disfunción hepática (los estudios clínicos han excluido a los pacientes con ALT o AST >2,5 veces el límite superior del rango normal o bilirrubina total >2 veces el límite superior del rango normal). La metabolización de dasatinib es principalmente hepática. Se recomienda tener precaución en pacientes con disfunción hepática.

• Disfunción Renal: Actualmente no hay estudios clínicos con SPRYCEL en pacientes con disfunción renal Menos del 4% de dasatinib y sus metabolitos se excretan por el riñón.

Información para pacientes:

• Hemorragias: Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que se produzcan hemorragias serias y que deben informar de inmediato todo signo o síntoma que pueda indicar hemorragia (sangrado inusual o fácil formación de hematomas).

• Mielosupresión: Se debe advertir a los pacientes la posibilidad de que desarrollen bajo recuento de células sanguíneas y se les debe indicar que informen inmediatamente la aparición de fiebre, particularmente si parece estar asociada con cualquier posible infección.

• Retención de líquido: Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que desarrollen retención de líquido (inflamación, aumento de peso o disnea) y que deben buscar atención médica si tales síntomas se presentan.

• Embarazo: Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que dasatinib puede causar daños al feto cuando se lo administra a mujeres embarazadas. Se debe advertir a las mujeres que existe un riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas. Si se usa SPRYCEL durante el embarazo, o bien si la paciente queda embarazada mientras es tratada con SPRYCEL, se debe informar a la paciente la posibilidad del potencial peligro para el feto.

• Trastornos gastrointestinales: Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten náuseas, vómitos o diarrea con SPRYCEL. Si estos síntomas son de importancia, deben buscar atención médica.

• Dolor: Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presenten dolores de cabeza o dolores musculoesqueléticos con SPRYCEL. Si estos síntomas son de importancia, deben buscar atención médica.

• Fatiga: Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que sientan fatiga con SPRYCEL. Si este síntoma es de importancia, deben buscar atención médica.

• Sarpullido: Se debe informar a los pacientes la posibilidad de que se presente erupción cutánea con SPRYCEL. Si este síntoma es de importancia, deben buscar atención médica.

• Lactosa: Se debe informar a los pacientes que SPRYCEL contiene lactosa.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: La dosis inicial recomendada de SPRYCEL (dasatinib) para leucemia mieloide crónica (LMC) es de 100 mg administrado oralmente una vez al día (QD), ya sea en la mañana o en la noche. La dosis inicial recomendada de SPRYCEL para leucemia mieloide crónica (LMC) en fase acelerada, leucemia mieloide crónica (LMC) en fase mieloblástica o linfoblástica, o LLA Ph+ es de 140 mg/día administrado oralmente en dos dosis divididas (70 mg dos veces al día [BID]), una a la mañana y una a la noche. No se deben partir o triturar las tabletas/comprimidos recubiertos; se deben tomar enteros. SPRYCEL puede tomarse con o sin alimento. En los estudios clínicos, se continuó el estudio con SPRYCEL hasta que se observó una progresión de la enfermedad o hasta que ya no era tolerado por el paciente. No se ha investigado el efecto de suspender el tratamiento después de lograr una respuesta citogenética completa (complete cytogenetic response, CCyR).

Modificación de la Dosis:

• Inductores concomitantes potentes de CYP3A4: El uso de inductores concomitantes potentes de CYP3A4 puede reducir las concentraciones plasmáticas de dasatinib y su uso debe evitarse (por ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina y fenobarbital). La hierba de San Juan (St. John's Wort) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de dasatinib de forma impredecible y su uso debe evitarse. De acuerdo con los estudios farmacocinéticos, en caso que se deba coadministrar un inhibidor potente de CYP3A4, se debe considerar un aumento de la dosis de SPRYCEL. Si se aumenta la dosis de SPRYCEL, debe monitorizarse cuidadosamente al paciente para detectar toxicidad.

• Inhibidores concomitantes potentes de CYP3A4: Los inhibidores de CYP3A4 (por ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de dasatinib. El jugo de pomelo también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de dasatinib y su uso debe evitarse. Si se debe administrar SPRYCEL con un inhibidor de CYP3A4 potente, se debe considerar una disminución de la dosis hasta 20 mg diarios. Si no se toleran 20 mg/día, el uso de inhibidores potentes de CYP3A4 debe interrumpirse, o bien SPRYCEL debe suspenderse hasta que el tratamiento con el inhibidor haya terminado. Cuando se interrumpa el uso de los inhibidores potentes, debe permitirse un período de reposo farmacológico de aproximadamente 1 semana antes de aumentar la dosis de SPRYCEL.

Incremento Gradual de la Dosis: En los estudios clínicos de pacientes adultos con LMC y LLA Ph+ , se permitió el incremento gradual a 140 mg una vez al día (LMC en fase crónica) o 100 mg dos veces al día (LMC en fase avanzada y LLA Ph+) en pacientes que no habían alcanzado una respuesta hematológica o citogenética a la dosis inicial recomendada.

Ajuste de la Dosis para Reacciones Adversas:

• Mielosupresión: En los estudios clínicos, se controló la mielosupresión mediante la interrupción o reducción de la dosis o la descontinuación de la terapia del estudio. Se ha usado el factor de crecimiento hematopoyético en pacientes con mielosupresión resistente. Las normas para las modificaciones de la dosis están resumidas en la Tabla 1.

tabla 1: ajustes de las dosis para neutropenia y trombocitopenia

• Reacciones adversas no-hematológicas: Si se desarrolla una reacción adversa grave no hematológica con el uso de SPRYCEL, se debe suspender el tratamiento hasta que se haya resuelto o mejorado el evento. A partir de ese momento, se puede recomenzar el tratamiento de la manera apropiada con una dosis reducida que depende de la gravedad inicial del evento.

PRESENTACIONES

SPRYCEL 20: Envase conteniendo 60 comprimidos recubiertos.

SPRYCEL 50: Envase conteniendo 60 comprimidos recubiertos.

SPRYCEL 70: Envase conteniendo 60 comprimidos recubiertos.

SPRYCEL 100 mg: Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos

BRISTOL - MYERS SQUIBB DE CHILE

Avda. Pdte. Balmaceda 2174 - Santiago
Teléfono 798 9200 / Fax 672 0440
Email: bms.chile@bms.com
www.bms.com

ALMACENAMIENTO: Las tabletas/comprimidos recubiertos de SPRYCEL deben conservarse a temperatura ambiente no mayor a 30° C.

Manipulación y Eliminación: Se deben considerar los procedimientos para la manipulación y eliminación apropiada de los fármacos anticancerígenos. Se han publicado varias normas sobre este tema. Las tabletas/comprimidos recubiertos de SPRYCEL consisten en una tableta/comprimido central (que contiene la sustancia activa del fármaco), rodeada por un recubrimiento para evitar la exposición del personal clínico y de la farmacia a la sustancia activa del fármaco. Sin embargo, si las tabletas/comprimidos recubiertos se parten o trituran, el personal clínico y de la farmacia debe usar guantes de quimioterapia descartables. Las integrantes del personal que estén embarazadas deben evitar la exposición a las tabletas/comprimidos recubiertos partidos o triturados.