COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de liberación prolongada contiene: 6,25 o 12,5 mg de tartrato de zolpidem y excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, hipromelosa, tartrato ácido de potasio, almidón glicolato de sodio, estearato de magnesio, dióxido de titanio, macrogol 3350, sílica anhidra coloidal, óxido de hierro(E172) rojo* , óxido de hierro amarillo** ; indigotina (E132)- laca de aluminio**, c.s. *sólo en comprimidos 6,25 mg.

**sólo en comprimidos 12,5 mg

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

La dosis de STILNOX CR debe ser individual.

STILNOX CR está disponible como comprimidos recubiertos de liberación prolongada que contienen 6,25 o 12,5 mg de tartrato de zolpidem para administración oral. Los comprimidos de STILNOX CR deben ser tragados enteros, sin dividirse, fraccionar o chupar. El efecto de STILNOX CR puede ser retrasado por la ingestión con o inmediatamente después de una comida.

La dosis recomendada para adultos de STILNOX CR es de 12,5 mg inmediatamente antes de acostarse o una vez en la cama.

Los ancianos o pacientes debilitados pueden ser especialmente sensibles a los efectos del zolpidem. Pacientes con insuficiencia hepática no eliminan la droga tan rápido como sujetos normales. En estos pacientes la dosis recomendada de STILNOX CR es 6,25 mg inmediatamente antes de acostarse.

Al igual que con todos los hipnóticos, no se recomienda el uso prolongado de zolpidem y un periodo de tratamiento no debería exceder las cuatro semanas. En ciertos casos la extensión más allá del periodo máximo de tratamiento puede ser necesaria; si ello sucede, se debe reevaluar la condición del paciente.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

STILNOX CR está indicado para el tratamiento del insomnio caracterizado por dificultad en conciliar y/o mantener el sueño (medido como despertares luego de conciliado el sueño)(ver Farmacología clínica: estudios clínicos avalando seguridad y eficacia).

Ambos estudios clínicos realizados para avalar seguridad y eficacia, fueron de 3 semanas de duración sin embargo, la evaluación final formal de latencia y mantención del sueño fue realizada después de 2 semanas de tratamiento.

FARMACOLÓGIA CLÍNICA

Farmacodinamia: Se ha hecho la hipótesis de que la sub unidad de modulación del receptor GABAA del complejo macromolecular del canal del cloro es responsable de las propiedades sedantes, anticonvulsivantes, ansiolíticas y miorelajantes de la droga. El principal sitio modulador del complejo receptor GABAA se encuentra en su sub unidad alfa(a) y es referido como el receptor benzodiazepínico(BZ). Zolpidem la parte activa de tartrato de zolpidem, es un agente hipnótico con una estructura química no relacionada a benzodiazepinas, barbituratos, pirrolopirazinas, pirazolopimidinas, u otras drogas con propiedades hipnóticas. En contraste con las benzodiazepinas, que se unen no selectivamente y activan los subtipos de los receptores BZ, zolpidem in vitro se une preferentemente al receptor BZ1 con alta tasa de afinidad por las sub unidades alfa1/alfa5. El receptor BZ1 se encuentra principalmente en la Lamina IV de las regiones corticales sensomotoras, sustancia nigra (pars reticulata), capa molecular del cerebelo, bulbo olfatorio, complejo ventral talámico, puente, coliculus inferior y globus palidus. Esta unión selectiva de zolpidem al receptor BZ1 no es absoluta, pero puede explicar la ausencia relativa de efectos miorelajantes y anticonvulsivantes en estudios en animales como también la permanencia del sueño profundo (estados 3 y 4) en estudios en humanos con zolpidem a dosis hipnóticas.

Farmacocinética: STILNOX CR presenta características de absorción bifásica, que resulta en rápida absorción inicial desde el tracto gastrointestinal similar a tartrato de zolpidem de liberación inmediata, luego entrega concentraciones plasmáticas prolongadas más allá de tres horas después de la administración. Se realizó un estudio en 24 hombres sanos para comparar promedios de perfiles plasmáticos concentración-tiempo obtenidos luego de administración oral única de STILNOX CR(12,5 mg) y el de una formulación de zolpidem de liberación inmediata (10 mg). La vida media de eliminación observada con STILNOX CR(12,5 mg) fue similar a la obtenida con la formulación de zolpidem de liberación inmediata (10 mg). En pacientes adultos y ancianos tratados con STILNOX CR, no hubo evidencia de acumulación luego de la administración de dosis repetidas una vez al día por hasta dos semanas.

Absorción: Luego de la administración de STILNOX CR 12,5 mg como dosis única en hombres adultos voluntarios sanos, la concentración peak promedio(Cmax)de zolpidem fue 134 ng/ml( rango: 68.9 a 197 ng/ml) y ocurre a un tiempo promedio (Tmax) de 1,5 horas.. El ABC de zolpidem fue 740 ng.h/ml (rango: 295 a 1359 ng.h/ml). Un estudio del efecto de los alimentos en 45 voluntarios sanos comparó la farmacocinética de STILNOX CR 12,5 mg cuando se administra en ayunas o 30 minutos después de una comida. Los resultados demostraron que con la comida, el ABC promedio y Cmax disminuyen en 23% y 30% respectivamente, mientras que la media de Tmax aumentó de 2 a 4 horas. La vida media no sufre cambios. Estos resultados sugieren que, para un rápido inicio del sueño, Ambien MR no debe administrase con o inmediatamente después de una comida.

Distribución: La unión total a proteínas fue de 92.5 ± 0.1% y permaneció constante, independiente de la concentración entre 40 y 790 ng/ml.

Metabolismo: Zolpidem es convertido a metabolitos inactivos que son eliminados principalmente por excreción renal.

Eliminación: Cuando STILNOX CR fue administrado como dosis única de 12,5 mg en sujetos hombres sanos adultos, la vida media de eliminación de zolpidem fue 2.8 h( rango:1.62 a 4.05 h).

CONTRAINDICACIONES

STILNOX CR está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al tartrato de zolpidem u otros componentes de la fórmula, insuficiencia hepática grave, insuficiencia respiratoria aguda y/o grave.

REACCIONES ADVERSAS Los eventos adversos informados con STILNOX CR con incidencia mayor que el grupo placebo, se registraron usando el diccionario MedDRA y se clasificaron de acuerdo con el rango de frecuencia CIOMS: muy común:>10%; común: >1 y <10%; poco común: >0,1 y <1%; raro: > 0,01 y <1%; muy raro: < 0,01%. No hay adecuada información: no pude ser estimado sobre la base de información disponible.

• Infecciones e infestaciones

– Común: influenza Poco común: gastroenteritis; laberintitis; Infección tracto respiratorio inferior, otitis externa; Infección tracto respiratorio superior.

• Trastornos del metabolismo y nutrición:

– Poco común: desórdenes del apetito

• Trastornos psiquiátricos

– Común: ansiedad; retado psicomotor; desorientación Poco común: depresión; alucinaciones; apatía; trasgresión alimenticia; estado de confusión; despersonalización; ánimo depresivo; desinhibición; euforia; alucinación visual; alucinación hipnagógica; variaciones de ánimo; pesadillas; síntomas de stress. No hay adecuada información: caminar dormido( ver Precauciones: sonambulismo y comportamientos asociados)

• Trastornos del sistema nervioso

– Muy común: cefalea; somnolencia Común: mareos; trastornos de la memoria (deterioro de la memoria, amnesia, amnesia anterógrada); cambios en la atención Poco común: trastornos del equilibrio; hipoestesia; parestesia; ataxia; sensación de quemazón; mareo postural; disgenesia; contracción muscular involuntaria; temblor.

• Trastornos oculares:

– Común: trastornos visuales Poco común: ojos rojos; visión borrosa; percepción de profundidad visual alterada; astenopia

• Trastornos auditivos y laberínticos:

– Poco común: vértigo; tinnitus.

• Trastornos cardiacos:

– Poco común: palpitaciones.

• Trastornos respiratorios y mediastínicos:

– Poco común: tos; sequedad de garganta; irritación de garganta.

• Trastornos gastrointestinales:

– Común: náuseas; constipación.

– Poco común: vómitos; malestar abdominal; flatulencia; movimientos intestinales frecuentes; enfermedad de reflujo gastro esofágico.

• Trastornos de piel y tejido subcutáneo:

– Poco común: Rash; urticaria; dermatitis de contacto; envejecimiento de la piel.

• Trastornos músculo esquelético y tejido conectivo

– Común: mialgia; calambres musculares; dolor de cuello; dolor de espalda.

– Poco común: artralgia.

• Trastornos renales y urinarios:

– Poco común: disuria.

• Trastornos del sistema reproductivo y mamas:

– Poco común: dismenorrea; menorragia; sequedad vulvovaginal.

• Trastornos generales y en el sitio de administración:

– Común: Fatiga.

– Poco común: Astenia; malestar al pecho; sensación de ebriedad; enfermedad tipo influenza; letargia; dolor; pirexia.

• Investigación:

– Poco común: aumento de la presión; aumento de temperatura; aumento de la frecuencia cardiaca.

• Trastornos del sistema inmune: No hay adecuada información: Edema angioneurótico.

• Heridas, complicaciones de procedimientos:

– Poco común: Contusión.

• Procedimientos medico-quirúrgicos:

– Poco común: reparación dental Circunstancias sociales.

– Poco común: exposición a plantas venenosas.

Eventos adversos relacionados a dosis: En estudios de comparación de dosis existe evidencia que sugieren para muchos de los eventos adversos asociados con el uso de zolpidem, una relación con la dosis particularmente algunos eventos adversos a nivel del SNC y gastrointestinales.

Otros eventos adversos observados durante la evaluación pre comercialización de STILNOX CR: Otros eventos adversos emergentes del tratamiento asociados con estudios con la participación de STILNOX CR( reportados con frecuencia <1%) no fueron diferentes en naturaleza o frecuencia de aquellos observados con tartrato de zolpidem de liberación inmediata.

Eventos adversos asociados con discontinuación del tratamiento: En estudios clínicos con STILNOX CR, 3,5% de 201 pacientes que recibieron STILNOX CR 6,25 mg o 12,5 mg discontinuaron el tratamiento debido a eventos adversos. Los eventos asociados mas comúnmente con la discontinuación fueron somnolencia (1 %) y mareos (1%).

Incidencia en estudios clínicos: Eventos adversos más comúnmente observados en estudios controlados: durante el tratamiento con STILNOX CR en adultos y ancianos a dosis diarias de 12,5 y 6,5 mg, respectivamente, cada una por tres semanas, los eventos adversos más frecuentemente observados con el uso de STILNOX CR fueron cefalea, somnolencia y mareos.

INTERACCIONES

Alcohol: La ingesta concomitante con alcohol no se recomienda. El efecto sedante se puede aumentar cuando el producto se usa combinado con alcohol. Esto afecta la capacidad para conducir o usar maquinarias.

Depresores del SNC: Con el uso concomitante de antipsicóticos (neurolépticos), ansiolíticos /sedantes, antidepresivos, analgésicos narcóticos, antiepilépticos, anestésicos, antihistamínicos sedantes puede ocurrir un aumento del efecto depresor central. Sin embargo en el caso de agentes antidepresivos IRSS (fluoxetina y sertralina), no se ha observado interacción farmacocinética o farmacodinámica, clínicamente significativa. Con imipramina se ha observado una reducción del 20% de la Cmax para imipramina y un efecto aditivo de la disminución del estado realerta. En el caso de analgésicos narcóticos puede ocurrir aumento de euforia desencadenando aumento de la dependencia psicológica. Debido a que evaluaciones sistemáticas de STILNOX CR en combinación con otras drogas activas a nivel de SNC ha sido limitada, se debe considerar cuidadosamente la farmacología de cualesquier droga activa a nivel del SNC cuando sea usada con zolpidem. Cualquier droga con efectos depresores sobre el SNC podría potencialmente realzar los efectos depresores sobre el SNC de zolpidem.

Inhibidores del citocromo P450: Compuestos que inhiben el citocromo P450 pueden aumentar la actividad de algunos hipnóticos como zolpidem. Zolpidem es metabolizado por varias enzimas hepáticas del STILNOX®CR Foll.

Citocromo P450, siendo la principal enzima CYP3A4 con contribución de CYP1A2. El efecto farmacodinámico de zolpidem disminuye cuando es administrado con rifampicina (un inductor del CYP3A4). Un estudio de interacción randomizado doble ciego, cruzado en 10 voluntarios sanos, entre itraconazol (200 mg 1g/día por 4 días) y una dosis única de 10 mg de zolpidem de liberación convencional, administrada 5 horas después de la ultima dosis de itraconazol produjo un aumento del 34% en la ABC de zolpidem. No se reportó efectos farmacodinámicos significativos sobre la somnolencia subjetiva, o en el aspecto psicomotor. La relevancia clínica de estos resultados no ha sido establecida.

La co administración de zolpidem con ketoconazol (200 mg dos veces al día), potente inhibidor del CYP3A4, prolongó la vida media de eliminación de zolpidem, aumentó el ABC total, y disminuyó el clearence oral aparente al comparar zolpidem más placebo. El ABC total de zolpidem aumento modestamente, cuando fue co administrado con ketoconazol, aumentó en un factor 1,83 al compararlo con zolpidem solo. No se considera necesario un ajuste rutinario de dosis de zolpidem, pero los pacientes deben ser advertidos que el uso de zolpidem con ketoconazol puede aumentar los efectos sedantes.

Otras drogas: Cuando zolpidem fue administrado con warfarina, digoxina, ranitidina o cimetidina no se observó interacción significativa sobre la farmacocinética de zolpidem. El efecto sedante/hipnótico de zolpidem fue revertido por flumazenil; sin embargo, no se encontraron cambios significativos en la farmacocinética de zolpidem.

Interacción con pruebas de laboratorio: Se sabe que zolpidem no interfiere con las pruebas comúnmente usadas en laboratorio clínico. Además información clínica en dos pruebas estándares de screening en orina, señalan que zolpidem no reacciona en forma cruzada con benzodiazepinas, opiáceos, barbituratos, cocaína, canabinoides, o anfetaminas.

Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. STILNOX CR sólo debería usarse durante el embarazo si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo para el feto.

Efectos no teratogénicos: No se han realizado estudios para evaluar los efectos en niños cuyas madres tomaron zolpidem durante el embarazo. Sin embargo, niños nacidos de madres que tomaron drogas sedantes/ hipnóticas pueden estar en riesgo de síntomas de abstinencia de la droga durante el periodo post natal. Además se ha informado flaccidez neonatal en recién nacidos de madres que recibieron sedantes/hipnóticos durante el embarazo.

Parto y alumbramiento: No se ha establecido el uso de STILNOX CR durante el parto y alumbramiento.

Lactancia: No se recomienda el uso de STILNOX CR en mujeres que estén amamantando.

Uso pediátrico: La seguridad y efectividad de uso en pacientes menores de 18 años no ha sido establecida.

Uso en ancianos: En un estudio controlado con placebo, de 3 semanas de duración un total de 99 ancianos (= 65 años o más) recibieron dosis diarias de 6,25 mg de STILNOX CR. El perfil de eventos adversos de STILNOX CR 6,25 mg en esta población fue similar al con STILNOX CR 12,5 mg en adultos más jóvenes ( =64 años de edad). En un 8% de los pacientes tratados con STILNOX CR se reportó mareos comparado con un 3% en los tratados con placebo.

Manejo de vehículos u otras actividades riesgosas: Los conductores de vehículos y operadores de maquinarias, deben ser advertidos, que existe la posibilidad de somnolencia en la mañana posterior a la terapia. Para minimizar este riesgo se recomienda tener una noche de sueño completa (7-8 horas).

ADVERTENCIAS

EL empeoramiento del insomnio o surgimiento de nueva forma de pensar o comportamiento anormal pueden ser consecuencia de trastornos psiquiátricos o físicos no reconocidos. Estos hallazgos han aparecido durante el curso del tratamiento con drogas sedantes/ hipnóticas, incluyendo zolpidem.

Debido a que algunos de estos importantes eventos adversos de zolpidem aparecen como dosis relacionados (ver Precauciones y Dosis y administración), es importante usar la menor dosis efectiva posible, especialmente en los ancianos.

Se ha reportado, en asociación con el tratamiento con drogas sedantes/ hipnóticas, una variedad de cambios conductuales y pensamientos anormales. Algunos de estos cambios pueden ser caracterizados por disminución en las inhibiciones (ej. agresividad y extroversión que parecen no corresponder al carácter), efectos similares a los producidos por el alcohol y otros depresores del SNC.

Se han reportado alucinaciones visuales y auditivas como también cambios del comportamiento como conducta extraña, agitación, y despersonalización. Amnesia, ansiedad y otros síntomas neuropsiquiátricos pueden ocurrir de manera impredecible. En pacientes con depresión primaria, se ha informado en asociación al uso de sedantes/ hipnóticos, empeoramiento de la depresión, incluyendo pensamientos suicidas.

Rara vez puede ser determinado con certeza si una instancia particular de comportamiento anormal de las mencionadas anteriormente, es inducida por droga, de origen espontáneo, o resulta de un trastorno psiquiátrico o físico subyacente. Sin embargo, la aparición de cualesquier nuevo signo conductual o síntoma de preocupación requiere evaluación cuidadosa e inmediata.

Se ha informado que luego de una rápida disminución de la dosis o discontinuación abrupta de sedantes/hipnóticos, aparecen síntomas similares a aquellos asociados con retiro de otras drogas depresoras del SNC (ver abuso y dependencia).

Zolpidem, como otras drogas sedantes/hipnóticas, tiene efectos depresores del SNC. Debido al rápido inicio de acción, STILNOX CR sólo debería tomarse inmediatamente antes de acostarse. Los pacientes deben ser advertidos de no realizar tareas peligrosas que requieran de completa alerta mental o coordinación motora como operar maquinarias o manejo de vehículos luego de tomar el producto, incluyendo la realización de dichas tareas al día siguiente de haber tomado STILNOX CR.

Zolpidem ha mostrado efectos aditivos cuando se usa combinado con alcohol por lo que no se debe administrar con alcohol. Los pacientes también deben ser advertidos sobre posibles efectos combinados con otras drogas depresoras del SNC. Pueden ser necesarios ajustes de dosis cuando STILNOX CR se administra con dichos agentes debido a efectos aditivos. Zolpi dem debe ser usado con cautela en pacientes con síndrome de apnea del sueño, y miastenia gravis.

Insuficiencia respiratoria: Debido a que los hipnóticos tienen la capacidad de deprimir la vía aérea, se deben tomar precauciones si es que zolpidem es indicado a pacientes con compromiso de la función respiratoria.

Insuficiencia hepática: Ver recomendaciones de dosis.

PRECAUCIONES

Debido a que los trastornos del sueño pueden ser la manifestación de un trastorno físico y/o psiquiátrico, el tratamiento sintomático del insomnio debe iniciarse sólo luego de una cuidadosa evaluación del paciente. El fracaso en la remisión del insomnio luego de 7 a 14 días de tratamiento puede indicar la presencia de enfermedad psiquiatrita primaria y/o otra enfermedad que debería ser evaluada.

Ancianos y/o pacientes debilitados: ver Recomendaciones de dosis. Enfermedad psicótica: hipnóticos como zolpidem no se recomiendan como tratamiento primario de enfermedad psicótica. Amnesia: Los agentes hipnóticos/sedantes como zolpidem pueden inducir amnesia anterógrada. Esta condición se presenta más a menudo varias horas después de la administración del producto, por lo tanto, para reducir el riesgo de los pacientes se debe asegurar que ellos serán capaces de tener un sueño ininterrumpido de 7-8 horas. Depresión: drogas sedantes/hipnóticas deben ser administradas con precaución en pacientes que presenten signos o síntomas de depresión. En estos pacientes se pueden presentar tendencias suicidas y ser necesarias mediadas de protección. En este grupo de pacientes, es más común una sobredosis intencional; por lo tanto, para estos pacientes se debe prescribir la menor cantidad de droga posible. Una depresión preexistente puede ser desenmascarada durante el uso de zolpidem. Debido que el insomnio puede ser un síntoma de depresión, el paciente debe ser reevaluado si el insomnio persiste.

Otras reacciones psiquiatritas y “paradojales”: cuando se usan agentes hipnóticos/sedantes como zolpidem se sabe que pueden aparecer reacciones como inquietud, exacerbación del insomnio, agitación, irritabilidad, agresión, desilusión, pesadillas, alucinaciones, comportamiento anormal y otros efectos adversos sobre la conducta. Si esto ocurriera, el uso de zolpidem debe discontinuarse. Estas reacciones son más probables que ocurran en los ancianos.

Sonambulismo y comportamientos asociados: Se ha reportado en pacientes que han tomado zolpidem y que no estaban completamente despiertos caminar dormido y otros comportamientos asociados como” manejar dormido”, preparar y comer alimentos, hacer llamadas telefónicas o tener sexo, con amnesia para el evento. El uso de alcohol y otros depresores del SNC con zolpidem parece aumentar el riesgo de dichos comportamientos, como lo hace zolpidem a dosis que exceden la dosis máxima recomendada. Se debe considerar seriamente discontinuar el tratamiento en pacientes que informen de tal comportamiento.(Ver Interacciones: alcohol y reacciones adveras; trastornos psiquiátricos).

Tolerancia: Se puede desarrollar alguna pérdida de la eficacia a los efectos hipnóticos, después del uso repetido durante varias semanas, de agentes hipnóticos/sedantes como zolpidem.

Dependencia: El uso de agentes sedantes/hipnóticos como zolpidem puede llevar al desarrollo de dependencia física y psicológica. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis, la duración del tratamiento; es mayor también en pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos y/o abuso de alcohol o drogas. Estos pacientes deben ser cuidadosamente vigilados cuando reciben hipnóticos. En caso de dependencia física la suspensión abrupta del tratamiento puede ser acompañada por síntomas de privación tales como: insomnio, cefalea, dolor muscular, ansiedad, tensión, agitación, confusión e irritabilidad. En casos graves se pueden presentar los siguientes síntomas: desconexión de la realidad, despersonalización, hiperacusia, entumecimiento y hormigueo de las extremidades, hipersensibilidad a la luz, ruido y a todo contacto físico, alucinaciones y crisis convulsivas.

Insomnio de rebote: La suspensión de un tratamiento hipnótico puede llevar a un síndrome transitorio, en que reaparece de manera exagerada el insomnio que motivó el tratamiento con hipnóticos/sedantes. Se puede acompañar de otros síntomas como alteración del humor, ansiedad y agitación. Es importante informar al paciente de la posibilidad de aparición del fenómeno de robote, por lo tanto minimizar la ansiedad sobre aquellos síntomas que pueden ocurrir al discontinuar el producto. En el caso de hipnóticos/sedantes de corta duración, el fenómeno de suspensión se puede manifestar en el intervalo de dosis

Uso en pacientes con enfermedades concomitantes: Existe experiencia clínica limitada sobre el uso de zolpidem en pacientes con enfermedades sistémicas concomitantes. Se recomienda precaución al usar STILNOX CR en pacientes con enfermedades o condiciones que puedan afectar el metabolismo o respuesta hemodinámica.Información en pacientes con insuficiencia renal terminal que recibieron dosis repetidas de tartrato de zolpidem de liberación inmediata, no demostraron acumulación de la droga o alteraciones en parámetros farmacocinéticos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, estos pacientes deberían ser estrechamente monitoreados (ver Farmacocinética). Como el clearence y el metabolismo de zolpidem, están diminuidos en la insuficiencia hepática, se debe tener precaución en estos pacientes; por lo tanto, el tratamiento con STILNOX CR debe iniciarse con 6.25 mg en pacientes con compromiso hepático, con especial precaución en los pacientes acianos. Información para los pacientes: el medico debe discutir con sus pacientes información sobre su tratamiento.

Pruebas de laboratorio: No hay recomendación de pruebas específicas de laboratorio.

ABUSO Y DEPENDENCIA

Sustancia controlada: Tartrato de zolpidem es sustancia sujeta a control de productos psicotrópicos.

Abuso y dependencia: Estudios de abuso en pacientes abusadores potenciales previos de drogas, encontraron que una dosis única de 40 mg de tartrato de zolpidem de liberación inmediata fue similar, pero no idéntica, a diazepam 20 mg, mientras que 10 mg de tartrato de zolpidem fue difícil de distinguir del placebo. Luego de la discontinuación abrupta de hipnóticos/sedantes se han producido síntomas de abstinencia. Estos reportes variaron entre disforia leve e insomnio a síndrome de abstinencia que puede incluir calambres abdominales y musculares, vómitos, sudoración, temblores y convulsiones. La experiencia de estudios clínicos en USA con zolpidem no revela clara evidencia de síndrome de abstinencia. Sin embrago, los siguientes eventos adversos incluidos en el criterio DSM-III-R para retiro de sedantes/hipnóticos, no complicados fueron informados durante estudios clínicos en USA luego de sustitución con placebo después de 48 horas del ultimo tratamiento con zolpidem: fatiga, nauseas, bochornos, aturdimiento, llanto incontrolable, emesis, calambres estomacales, ataque de pánico, nerviosismo, malestar abdominal. Estos eventos adversos ocurrieron con incidencia de 1% o menos. Sin embargo, los datos disponibles no pueden entregar información confiable para estimar la incidencia de dependencia, si es que la hay, durante el tratamiento a las dosis recomendadas. Rara vez se han recibido reportes post comercialización, de abuso, dependencia y abstinencia. Debido a que personas con antecedentes de adicción a, o abuso de drogas, alcohol se encuentran en riesgo de mal uso, abuso o adicción a zolpidem, deben ser cuidadosamente evaluados si reciben zolpidem o cualesquier otro hipnótico.

POBLACIONES ESPECIALES

Ancianos: En 24 ancianos (=65 años) sanos se administró una dosis única de STILNOX CR 6,5 mg, la concentración peak promedio(Cmax)de zolpidem fue 70.6ng/ml (rango: 35.0 a 161) y ocurre a un tiempo promedio (Tmax) de 2.0 horas . El ABC de zolpidem fue 413 ng.h/ml (rango: 124 a 1190 ng.h/ml y la vida media de eliminación fue 2,9 h(rango: 1.59 a 5.5 h).).

Insuficiencia hepática: STILNOX CR no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. La farmacocinética de una formulación de tartrato de zolpidem de liberación inmediata fue comparada en 8 pacientes con insuficiencia hepática crónica con los resultados en sujetos sanos. Luego de una dosis oral única de 20 mg de tartrato de zolpidem, se encontró que en pacientes con compromiso hepático Cmax y ABC son dos veces (250 vs 499 ng/ml) y cinco veces (788 vs 4203ng.h/ml) respectivamente más elevadas. Tmax no cambió. La vida media en pacientes cirróticos de 9.9 h( rango: 4.1 a 25.8 h) fue mayor que la observada en pacientes normales de 2.2 h(rango:1.6 a 2.4 h). Por consiguiente, la dosificación debe ser modificada en pacientes con insuficiencia hepática (Ver Precauciones y dosis y administración).

Insuficiencia renal: STILNOX CR no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal. La farmacocinética de una formulación de tartrato de zolpidem de liberación inmediata fue estudiada en 11 pacientes con insuficiencia renal terminal (ClCr promedio =6.5 ±1.5 ml/min) en hemodiálisis tres veces a la semana, que recibieron 10 mg de tartrato de zolpidem oral cada día por 14 o 21 días. Cuando se hicieron los ajustes basales de concentración no se observaron diferencias estadísticamente significativas en Cmax, Tmax, vida media y ABC entre el primer y último día de la administración. El día 1, Cmax fue 172 ± 29 ng/ml(rango: 46 a 344 ng/ml). Luego de dosis repetidas por 14 o 21 días, Cmax fue 203 ± 32 ng/ml(rango :28 a 316 ng/ml). El día 1,Tmax fue 1.7 ± 0.3h(rango:0.5 a 3.0 h), luego de dosis repetidas Tmax fue 0.8 ± 0.2h(rango:0.5 a 2.0 h). Esta variación responde a que la última toma de muestra de suero comenzó 10 horas después que la dosis previa, más que 24 horas después. Esto resultó en concentraciones de droga residual y un periodo más corto para alcanzar la concentración sérica máxima. El día 1 T1/2 fue 2.4 ± 0.4h(rango:0.4 a 5.1 h).Luego de dosis repetidas, T1/2 fue 2.5 ± 0.4h(rango:0.7 a 4.2 h). ABC fue 796 ± 159 ng.h/ml luego de la primera dosis y 818 ± 170 ng.h/ml luego de dosis repetidas. Zolpidem no fue hemodializable. Luego de 14 o 21 días no hubo aparición de droga acumulada inalterada. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la farmacocinética de zolpidem en pacientes con insuficiencia renal. No se requieren ajustes de dosis en pacientes con compromiso de la función renal. sin embrago, como precaución general, estos pacientes deben ser estrechamente vigilados.

Estudios clínicos que avalan seguridad y eficacia STILNOX CR fue evaluado en dos estudios con control con placebo, para el tratamiento de pacientes con insomnio primario crónico. Se evaluaron pacientes ambulatorios adultos (18-64 años) con insomnio primario(N=212), en un estudio doble ciego, randomizado de grupos paralelos, de tres semanas comparando STILNOX CR12,5 mg y placebo. STILNOX CR12,5 mg disminuyó el numero de despertares luego de conciliado el sueño (WASO) por las primeras 7 horas durante las 2 primeras noches y por 5 horas luego de 2 semanas de tratamiento. STILNOX CR 12, 5 mg fue superior a placebo en medidas objetivas(registros polisomnográficos) de inducción del sueño( por disminución de la latencia a permanecer despierto [LPS])durante las 2 primeras noches de tratamiento y luego de 2 semanas de tratamiento. STILNOX CR 12, 5 mg fue superior a placebo en la impresión global informada por el paciente, en relación con la ayuda para dormir después de las primeras 2 noches y luego de 3 semanas de tratamiento. Se evaluaron pacientes ambulatorios ancianos (=65 años) con insomnio primario(N=205) en un estudio doble ciego, randomizado, de grupos paralelos, de tres semanas comparando STILNOX CR 6,25 mg y placebo. STILNOX CR 6,25 mg disminuyó el numero de despertares luego de conciliado el sueño (WASO) por las primeras 6 horas durante las 2 primeras noches y por 4 horas luego de 2 semanas de tratamiento. STILNOX CR 6,25 mg fue superior a placebo en medidas objetivas (registros polisomnográficos) de inducción del sueño( por disminución de la latencia a permanecer despierto [LPS])durante las 2 primeras noches de tratamiento y luego de 2 semanas de tratamiento. STILNOX CR 6,25 mg fue superior a placebo en la impresión global informada por el paciente, en relación con la ayuda para dormir después de las primeras 2 noches y luego de 3 semanas de tratamiento. En ambos estudios, en los pacientes tratados con STILNOX CR, la polisomnografía mostró aumento del desvelo al final de la noche en comparación con los tratados con placebo.

Estudios pertinentes a temas de seguridad para drogas hipnóticas/sedantes:

Efecto residual del día siguiente: en cinco estudios clínicos; tres estudios controlados en adultos(18- 64 años) se administró STILNOX CR 12,5 mg y en dos estudios controlados en ancianos(=65 años) se administró STILNOX CR 6,25 mg o 12,5 mg, se evaluó el efecto de STILNOX CR en la alerta, memoria, o función motora usando pruebas neurocognitivas. En estos estudios, no se observó disminución significativa en el rendimiento ocho horas después de una dosis nocturna. Además, no hubo evidencia de efecto residual del día siguiente con STILNOX CR 12,5 mg y 6,25 mg usando auto escala de sedación. Se reportó somnolencia del día siguiente en 15% de los pacientes adultos que recibieron STILNOX CR 12,5 mg versus 2% en el grupo con placebo. Se reportó somnolencia del día siguiente en 6% de los pacientes adultos que recibieron STILNOX CR 6,25 mg versus 5% en el grupo con placebo.(ver Reacciones adversas) Efecto de rebote: insomnio de rebote, definido como empeoramiento en los parámetros de sueño (latencia, eficiencia del sueño, y número de despertares) dosis-dependiente comparado con el basal luego de discontinuar el tratamiento, se observa con hipnóticos de acción intermedia y de corta duración. En los dos estudios con control con placebo, en pacientes con insomnio primario, se observó efecto rebote solamente en la primera noche luego de interrupción abrupta de STILNOX CR. En la segunda noche, no hubo empeoramiento comparado con el basal en el grupo con STILNOX CR.

SOBREDOSIS

Signos y síntomas: Informes post comercialización de sobredosis con la formulación de liberación inmediata de tartrato de zolpidem solo, se manifiestan por una alteración de la conciencia que puede ir desde la somnolencia a coma. Hubo un caso de compromiso cardiovascular y uno respiratorio. Sobredosis con zolpidem incluyendo múltiples agentes depresores del SNC (incluyendo alcohol), han resultado en sintomatología más grave, incluyendo resultados fatales.

Tratamiento recomendado: Se deben tomar las medidas generales sintomáticas y de soporte junto con lavado gástrico inmediato cuando sea apropiado. Se administrará soluciones intravenosas cuando sea necesario. La administración de flumazenil puede ser considerada cuando se observen síntomas graves. Sin embargo, la administración de flumazenil puede contribuir a la aparición de síntomas neurológicos( convulsiones). Como en todos los casos de sobredosis, es conveniente tomar las medidas habituales de precaución: vigilancia de los parámetros cardio respiratorios, y monitoreo de otros signos si es necesario. Hipotensión y depresión del SNC deben ser monitoreados y tratados médicamente. Luego de una sobredosis con tartrato de zolpidem, se deben retirar otras drogas sedantes aún cuando ocurra excitación. Zolpidem no es dializable.

Como en el manejo de todas las sobredosis, el médico debe considerar la posibilidad de la ingestión de múltiples drogas.

Se debe considerar contactar centros especializados en toxicología.

PRESENTACIONES

STILNOX CR 12,5: Estuche con 14 comprimidos STILNOX CR 62,5: Estuche con 7 comprimidos.

Venta bajo receta médica retenida.

SANOFI - AVENTIS DE CHILE S.A.

Presidente Riesco 5435 piso 17-18 Las condes

Teléf.: 366-7000 Fax: 366-7003

Email: sanofi@sanofi.com