COMPOSICIÓN

Cada CÁPSULA contiene: Fosfato de oseltamivir 98.5 mg equivalentes a 75 mg de oseltamivir.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TAMIFLU está indicado para la profilaxis y el tratamiento de la gripe en adultos y niños =1 año de edad. TAMIFLU está indicado para la profilaxis de la gripe en los adultos y los niños = 1 año de edad.

FARMACOCINÉTICA

Absorción: TAMIFLU (fosfato de oseltamivir) se absorbe rápidamente en el tubo digestivo tras su administración oral y se convierte ampliamente en su metabolito activo, el oseltamivir, por acción de las esterasas hepáticas e intestinales. Al menos el 75% de una dosis oral alcanza la circulación general en forma de metabolito activo. Las concentraciones plasmáticas del profármaco y el metabolito activo son proporcionales a la dosis y no varían cuando TAMIFLU se administra junto con alimentos.

Distribución: El volumen medio de distribución en equilibrio (Ve) del metabolito activo se sitúa en torno a los 23 litros en el ser humano. El metabolito activo llega a todos los lugares fundamentales de la infección gripal, según se ha demostrado en los estudios con hurones, ratas y conejos. En estos estudios, se detectaron concentraciones antivíricas del metabolito activo en el tejido pulmonar, el líquido de lavado broncoalveolar, la pituitaria nasal, el oído medio y la tráquea tras la administración oral de fosfato de oseltamivir. El metabolito activo apenas se une a las proteínas plasmáticas humanas (fracción de fijación a las proteínas: aprox. 3%).

Metabolismo: El fosfato de oseltamivir se transforma ampliamente en su metabolito activo por acción de las esterasas localizadas preferentemente en el hígado y la pared intestinal. Ni el oseltamivir ni su metabolito activo son substrato o inhibidores de las principales isoenzimas del sistema citocromo P450. Por lo tanto, son poco probables interacciones con otros fármacos debidas a la competición por estas enzimas (ver Interacciones).

Eliminación: El oseltamivir absorbido se elimina principalmente (> 90%) por biotransformación en su metabolito activo. Éste, por su parte, no se metaboliza, y se elimina con la orina. Las concentraciones plasmáticas máximas del metabolito activo descienden con una semivida de 6 a 10 horas en la mayoría de las personas. El metabolito activo se elimina casi por completo (>90%) por excreción renal. El aclaramiento renal (18,8 l/h) es superior a la filtración glomerular (7,5 l/h), lo cual es indicativo de que, además de la filtración glomerular, interviene también un mecanismo de secreción tubular. Con las heces se elimina menos del 20% de una dosis radiomarcada administrada por vía oral.

FARMACOCINÉTICA EN SITUACIONES CLÍNICAS ESPECIALES

Insuficiencia renal: La administración a pacientes con insuficiencia renal de diverso grado de 100 mg de TAMIFLU dos veces al día, durante cinco días, puso de manifiesto que la exposición al metabolito activo es inversamente proporcional al deterioro de la función renal. Se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min. Dado que no hay datos sobre pacientes con insuficiencia renal y cifras de aclaramiento de creatinina inferiores a 10 ml/min, conviene extremar las precauciones cuando se administre este fármaco a tales pacientes. Insuficiencia hepática: Los estudios in vitro han revelado que, en presencia de insuficiencia hepática, no es de suponer que la exposición al oseltamivir crezca significativamente ni que la exposición al metabolito activo disminuya de manera significativa.

Ancianos: La exposición al metabolito activo en situación de equilibrio estacionario era un 25-33% mayor en los ancianos (edad 65-78 años) que en adultos jóvenes tratados con dosis comparables de TAMIFLU. Los valores de semivida observados en los ancianos eran similares a los registrados en los adultos jóvenes. Considerando los datos sobre exposición farmacológica y tolerabilidad, no es necesario ajustar la dosis para los pacientes ancianos.

Niños: Se ha estudiado la farmacocinética de TAMIFLU en un pequeño grupo de niños y adolescentes, de 5 a 18 años, tras una dosis oral única de 2 mg/kg, administrada en forma de polvo para reconstitución. Los datos farmacocinéticos recogidos pusieron de relieve que en los niños de menor edad era más rápido el aclaramiento del profármaco y del metabolito activo que en los de mayor edad, lo cual significa una exposición más reducida a una dosis dada en mg/kg. la exposición a una dosis de 2 mg/kg en niños de 5 a 8 años equivale a la de una dosis única de una cápsula de 75 mg en adultos (aproximadamente 1 mg/kg). A medida que avanza la edad, la diferencia de exposición

Entre niños y adultos (en mg/kg) disminuye, hasta desaparecer prácticamente después de los 12 años de edad.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al fosfato de oseltamivir o algún otro componente del producto.

PROPIEDADES Y EFECTOS

El fosfato de oseltamivir es el profármaco del metabolito activo. El metabolito activo, oseltamivir, es un inhibidor potente y selectivo de las neuroaminidasas de los virus de la gripe, enzimas constituidas por glucoproteínas de la superficie del virión. La actividad neuraminidásica es esencial para que las partículas víricas recién formadas abandonen las células infectadas y prosiga la diseminación de virus infecciosos en el organismo. El metabolito activo inhibe las neuraminidasas de los virus de la gripe de ambos tipos: A y B. In vitro, TAMIFLU bloquea asimismo el crecimiento de los virus de la gripe, e in vivo inhibe su replicación y patogenicidad. TAMIFLU reduce también la eliminación de los virus de la gripe A y B por medio de un mecanismo inhibidor de la liberación de virus infecciosos de las células infectadas. En los ensayos clínicos de fase III, se administró TAMIFLU por espacio de hasta 60 horas después de notificada la instauración de síntomas gripales. Con este tratamiento, se acortó significativamente en hasta 45 horas la duración de signos y síntomas clínicamente relevantes. En pacientes con gripe confirmada, la gravedad de ésta disminuyó igualmente con TAMIFLU en aproximadamente un 40% en comparación con la evolución de los que habían recibido placebo. Además, la incidencia de complicaciones asociadas a la gripe que requieren tratamiento antibiótico experimentó con TAMIFLU un descenso del 50% en adultos jóvenes y, por lo demás, sanos, y el 75% en pacientes ancianos. Estas complicaciones son bronquitis, neumonía y sinusitis. En estudios sobre la gripe natural y experimental, el tratamiento con TAMIFLU no afectó a la respuesta inmunitaria humoral a la infección. No se espera tampoco que la toma de TAMIFLU influya en la respuesta de los anticuerpos a las vacunas inactivadas. Se ha investigado exhaustivamente el potencial de resistencia vírica. La incidencia de resistencia vírica en muestras de cepas aisladas en clínica oscila en torno al 2%, según el subtipo de virus. En los pacientes portadores de virus resistentes (con menor sensibilidad), el aclaramiento vírico de la circulación sanguínea fue normal y no comportó deterioro clínico. La virulencia de todos los genotipos resistentes es menor y, por consiguiente, la probabilidad de contagio para el ser humano es probablemente también más baja.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES GENERALES: Durante la administración de TAMIFLU a pacientes con gripe, niños y adolescentes predominantemente, se han descrito convulsiones y delirio. En raras ocasiones, estos acontecimientos adversos condujeron a una lesión accidental. No se sabe en qué medida contribuye TAMIFLU a estos acontecimientos adversos, descritos también en pacientes con gripe no tratados con TAMIFLU. Se vigilará estrechamente a los pacientes, sobre todo niños y adolescentes, para detectar si se presentan signos de comportamiento anómalo. La eficacia de TAMIFLU se ha demostrado únicamente en la gripe causada por los virus de la gripe de tipo A y B. Para el tratamiento y la prevención de la gripe se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con cifras de aclaramiento de creatinina de 10 a 30 ml/min. No existen recomendaciones posológicas especiales para los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ni para los pacientes con un aclaramiento de creatinina = 10 ml/min.

Advertencia: Este medicamento no reemplaza a la Vacuna contra la Influenza.

Eventos neuropsiquiátricos: Hubo reportes postcomercialización (principalmente de Japón) de auto-agresión y confusión asociados al uso de oseltamivir en pacientes con influenza. Los reportes eran principalmente en pacientes pediátricos. Se desconoce si estos efectos están relacionados con el fármaco. Los pacientes con influenza a lo largo del período del tratamiento, deberán ser estrechamente vigilados para detectar cualquier síntoma anormal. TAMIFLU no debe administrarse a niños que no hayan cumplido 1 año de edad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No procede.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: De la información proporcionada por los estudios de farmacología y farmacocinética del fosfato de oseltamivir se deduce que no es probable que se produzcan interacciones medicamentosas clínicamente importantes. El fosfato de oseltamivir se convierte ampliamente en su metabolito activo por acción de las esterasas localizadas preferentemente en el hígado. Apenas se han publicado interacciones farmacológicas debidas a la competición por las esterasas. Dada la escasa unión del oseltamivir y su metabolito activo a las proteínas plasmáticas, no son de esperar tampoco interacciones por desplazamiento farmacológico. Los estudios in vitro demostraron que ni el fosfato de oseltamivir ni su metabolito activo son sustratos propicios para las oxidasas de función mixta del citocromo P450 ni para las glucuroniltransferasas. De acuerdo con el mecanismo de acción, tampoco hay fundamentos para suponer interacciones con los anticonceptivos orales. La cimetidina, inhibidor inespecífico de las isoenzimas del sistema P450 y competidor por la secreción tubular renal de los fármacos básicos o catiónicos, no altera las concentraciones plasmáticas del oseltamivir ni de su metabolito activo. Teniendo en cuenta el margen de seguridad de la mayoría de estos fármacos, las características de la eliminación del metabolito activo (filtración glomerular y secreción tubular aniónica) y la capacidad de excreción por estas vías, no es probable que se den interacciones medicamentosas clínicamente importantes. La coadministración de probenecida aumenta al doble, aproximadamente, la exposición al metabolito activo, como consecuencia de un descenso de su secreción tubular activa en el riñón. Sin embargo, dado el amplio margen de seguridad del metabolito activo, no es necesario ningún ajuste de la dosis cuando el fosfato de oseltamivir se administre simultáneamente con probenecida. La coadministración de amoxicilina no modifica las concentraciones plasmáticas de ninguno de ambos fármacos, lo cual indica que no compiten apenas por la vía de secreción aniónica. La coadministración de paracetamol no altera las concentraciones plasmáticas de oseltamivir, su metabolito activo ni paracetamol. No se han observado interacciones farmacocinéticas entre el oseltamivir o su metabolito principal cuando TAMIFLU se ha administrado con paracetamol, ácido acetilsalicílico, cimetidina o antiácidos (hidróxidos de magnesio y aluminio y carbonatos de calcio). En los ensayos clínicos de tratamiento y de profilaxis de fase III, TAMIFLU se ha administrado junto a fármacos de uso frecuente, como IECA (enalapril, captopril), diuréticos tiacídicos (bendrofluacida), antibióticos (penicilina, cefalosporinas, acitromicina, eritromicina y doxiciclina), antihistamínicos H2 (ranitidina, cimetidina), bloqueantes ß (propranolol), xantinas (teofilina), simpaticomiméticos (seudo-efedrina), opioides (codeína), corticoesteroides, broncodilatadores inhalados y analgésicos (ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, paracetamol). No se observaron cambios ni en el tipo ni en la frecuencia de los acontecimientos adversos.

PAUTAS POSOLÓGICAS ESPECIALES

Pacientes con insuficiencia renal:

Tratamiento de la gripe: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 30 ml/min. En los pacientes cuyo aclaramiento de la creatinina sea de 10-30 ml/min, se recomienda reducir la dosis a 75 mg de TAMIFLU una vez al día durante 5 días. No existen recomendaciones posológicas especiales para pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ni para pacientes con un aclaramiento de creatinina = 10 ml/min.

Profilaxis de la gripe: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 30 ml/min. En los pacientes con cifras de aclaramiento de creatinina de 10 a 30 ml/min se recomienda disminuir la dosis de TAMIFLU a una cápsula de 75 mg cada dos días. No existen recomendaciones posológicas especiales para pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ni para pacientes con un aclaramiento de creatinina = 10 ml/min.

Insuficiencia hepática: Ni el tratamiento ni la profilaxis de la gripe con TAMIFLU requieren ajustes posológicos en pacientes con una disfunción hepática leve o moderada. No se ha estudiado la seguridad ni la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Ancianos: Ni el tratamiento ni la profilaxis de la gripe con TAMIFLU requieren ajustes posológicos en los pacientes ancianos.

Niños: No se ha determinado la inocuidad y la eficacia de TAMIFLU en niños menores de 1 año de edad. No se debe utilizarse TAMIFLU en niños menores de 1 año.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: TAMIFLU puede tomarse con o sin alimentos. Ahora bien, en algunos pacientes puede mejorar su tolerabilidad si se toma con alimentos.

Dosis habitual tratamiento de la gripe: El tratamiento debe iniciarse dentro de los dos días siguientes al comienzo de los síntomas gripales. Adultos y adolescentes La dosis oral recomendada de TAMIFLU en los adultos y los adolescentes = 13 años es de 75 mg dos veces al día, durante 5 días. Niños Los niños que pesen al menos 40 kg y puedan deglutir las cápsulas también pueden recibir una cápsula de 75 mg dos veces al día, como alternativa a la dosis recomendada de TAMIFLU en suspensión.

Profilaxis de la gripe:

Adultos y adolescentes La dosis oral recomendada de TAMIFLU para la profilaxis de la gripe tras el contacto estrecho con una persona infectada es de 75 mg una vez al día, durante 10 días. El tratamiento debe iniciarse dentro de los dos días siguientes a la exposición. La dosis recomendada para la profilaxis durante un brote comunitario de gripe es de 75 mg una vez al día. La seguridad y la eficacia están demostradas para un período de hasta seis semanas. La protección se mantiene tanto tiempo como dure la administración.

Niños: Los niños con un peso > 40 kg que puedan deglutir las cápsulas también pueden recibir profilácticamente una cápsula diaria de 75 mg como alternativa a la dosis recomendada de TAMIFLU en suspensión.

SOBREDOSIFICACIÓN

Aunque hasta la fecha no se conoce ningún caso de sobredosificación, cabe prever que los síntomas de una sobredosis aguda consistirían en náuseas, con o sin vómitos. Dosis únicas de hasta 1.000 mg de TAMIFLU se han tolerado bien.

PRESENTACIÓN

Envase blíster con 10 cápsulas de 75 mg de TAMIFLU.

ROCHE CHILE LTDA.

Av. Quilín 3750 - Macul Telf.: 441-3200 Fax: 221-0148

E-mail: yanina.escobar@roche.com

www.roche.cl

CONSERVACIÓN: TAMIFLU no debe almacenarse a temperatura superior a 30 °C.