COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada COMPRIMIDO contiene: 700 mg de fosamprenavir en forma de fosamprenavir de calcio. Para los excipientes vea Lista de Excipientes.

LISTA DE EXCIPIENTES: Hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina, óxido de hierro rojo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, polividona K30, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TELZIR está indicado en combinación con otros agentes anti-retrovirales para el tratamiento de pacientes infectados por el Virus de Inmunodeficiencia Humana tipo 1 (VIH-1).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida al fosamprenavir, amprenavir o cualquiera de los excipientes contenidos en la formulación.

No se debe administrar fosamprenavir concomitantemente con productos medicinales con ventanas terapéuticas estrechas que sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). La co-administración puede causar una inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y crear un potencial de eventos adversos graves o potencialmente mortales, o ambos, como arritmia cardiaca (por ejemplo: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ejemplo: triazolam, midazolam) o vasoespasmo periférico e isquemia (por ejemplo: ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (Vea Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción).

Si se co-administra TELZIR con ritonavir, están contraindicados los agentes antiarrítmicos flecainida y propafenona. Por favor refiérase a la información completa para prescribir de ritonavir por otras interacciones farmacológicas.

No se debe administrar la formulación de TELZIR concomitantemente con rifampicina por las grandes disminuciones esperadas en las concentraciones plasmáticas de amprenavir (Vea Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción).

La administración de TELZIR con ritonavir está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática severa.

USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: En ratas y conejas preñadas no hubo mayores efectos sobre el desarrollo embrio-fetal. Sin embargo hubo un aumento del número de abortos, en ratas expuestas antes y después del nacimiento, las crías mostraron desarrollo físico funcional alterado y crecimiento reducido. La supervivencia de las crías fue reducida. La exposición plasmática sistémica (ABC) al amprenavir en estos estudios fue similar (ratas) o menor (conejas) que la exposición en pacientes durante los estudios clínicos con TELZIR. A la vista de la baja exposición en conejas, no se ha determinado completamente el potencial de toxicidad del desarrollo de fosamprenavir.

Solo se debe usar TELZIR durante el embarazo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: Debido a la posibilidad de transferir el virus VIH en la leche materna, está contraindicado amamantar a los lactantes.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y USAR MAQUINARIA: No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y usar maquinaria.

EFECTOS ADVERSOS: En pruebas clínicas controladas (n = 166) realizadas en adultos, se ha estudiado la seguridad de la formulación TELZIR en combinación con otros agentes antirretrovirales. Los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia (en más de un 5% de los sujetos adultos tratados) consistieron en efectos gastrointestinales (náuseas y diarrea) y exantema. La mayoría de los efectos adversos asociados con la terapia con TELZIR fueron de intensidad leve a moderada, de iniciación temprana y, en raras ocasiones, limitantes del tratamiento. Para muchos de estos casos, no es claro si los efectos se relacionaron con TELZIR, con la terapia concomitante empleada para tratar la enfermedad ocasionada por el VIH, o si fueron el resultado del proceso patológico.

La mayoría de los efectos adversos que se presentan a continuación proviene de dos estudios clínicos realizados a gran escala en pacientes adultos. Se incluyeron los efectos adversos clínicos más frecuentes, relacionados con los fármacos del estudio, de intensidad por lo menos moderada (Grado 2 o más) y que se presentaron en cuando menos 2% de los sujetos.

Los efectos adversos se listan por sistema MedDRA y por clase de órganos.

• Trastornos del sistema nervioso: Cefalea.

• Trastornos gastrointestinales: Diarrea, náuseas y vómito.

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exantema, Síndrome de Stevens Johnson, angioedema.

Durante la terapia, es posible que se presenten erupciones cutáneas eritematosas o maculopapulosas, con o sin prurito. De manera más general, el exantema se resolverá espontáneamente sin la necesidad de suspender el tratamiento con fosamprenavir.

En caso de que se presente exantema severo, o en caso de exantema de intensidad leve o moderada que esté asociado con signos sistémicos o mucosos, se deberá suspender definitivamente la terapia con fosamprenavir (véase Advertencias y Precauciones).

• Trastornos generales y en el sitio de administración: Fatiga.

Se observó un perfil similar de efectos adversos en las pruebas clínicas de TELZIR administrado en combinación con dosis bajas de ritonavir (n = 534).

Niños y adolescentes: el perfil de eventos adversos en niños y adolescentes se basa principalmente en los datos de seguridad de dos estudios (APV29005 y APV20003) en los que 126 sujetos infectados con VIH de entre 2 y 18 años de edad y antecedentes de tratamiento con inhibidores de la transcriptasa reversa recibieron TELZIR con ritonavir (ver Estudios Clínicos). El perfil general de seguridad en niños y adolescentes fue comparable al observado en adultos.

No se reportaron eventos adversos de, mínimo, intensidad moderada (Grado2 o más) en el grupo cohorte de pacientes pediátricos en el estudio APV29005 recibiendo TELZIR sin dosis bajas de ritonavir (n=18).

Los vómitos, sin consideración de causalidad, ocurrieron más frecuentemente entre pacientes pediátricos tratados con TELZIR dos veces al día con ritonavir (30%, pacientes entre 2 y 18 años de edad) y sin ritonavir (56%, pacientes entre 2 y 5 años de edad), en comparación con adultos tratados con TELZIR dos veces al día con ritonavir (10%) y sin ritonavir (16%).

En algunos pacientes se han comunicado casos de redistribución lipídica, incluyendo una disminución en la grasa periférica subcutánea, un aumento en la grasa intraabdominal, hipertrofia mamaria y una acumulación de grasa retrocervical (joroba de búfalo), al administrar un régimen antirretrovírico que incluye algún inhibidor de la proteasa. También se han comunicado anormalidades metabólicas, incluyendo hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia, al administrar un régimen que incluye algún inhibidor de la proteasa.

Se han comunicado casos nuevos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente, en pacientes que reciben terapia antirretrovírica con inhibidores de la proteasa (Véase Advertencias y Precauciones).

Han surgido comunicaciones de aumentos en las concentraciones de creatina-fosfocinasa, mialgia, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiolisis, al administrar inhibidores de la proteasa, más específicamente en asociación con análogos de nucleósido.

Se han producido comunicaciones de aumentos en el sangrado espontáneo en pacientes hemofílicos que recibieron terapia antirretrovírica con inhibidores de la proteasa (Véase Advertencias y Precauciones).

En general, las anormalidades de laboratorio clínicamente significativas que podrían esperarse que se relacionen potencialmente con el tratamiento con TELZIR consisten en aumentos en las concentraciones de aminotransferasas y lipasas, así como hipertrigliceridemia.

INTERACCIONES: Se han realizado estudios sobre la farmacocinética de interacciones farmacológicas específicas entre fosamprenavir y otros medicamentos. Además, estudios extensos sobre interacciones han sido realizados entre amprenavir, el metabolito activo del fosamprenavir, y otros medicamentos. Dado que el fosamprenavir se convierte rápido y extensamente a amprenavir en el epitelio intestinal, y debido a que el fosamprenavir brinda exposiciones plasmáticas de amprenavir comparables a las formulaciones de amprenavir, los estudios de las interacciones farmacológicas realizados con éste se pueden extrapolar al fosamprenavir.

Sólo se han llevado a cabo estudios de interacciones en adultos.

Interacciones que involucran la CYP3A4: Amprenavir, el metabolito activo del fosamprenavir se metaboliza principalmente en el hígado por la CYP3A4. Por tanto, los fármacos que comparten esta ruta metabólica o modifican la actividad de la CYP3A4 pueden modificar la farmacocinética del amprenavir. De manera similar, la administración del fosamprenavir puede modificar la farmacocinética de otros fármacos que comparten esta ruta metabólica (Vea Contraindicaciones y Advertencias y Precauciones).

El ritonavir es un potente inhibidor de la isoforma CYP3A del citocromo P450. El ritonavir también inhibe la CYP2D6 e induce las CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, y la glucuronosil transferasa. El amprenavir es un inhibidor menos potente de la CYP3A4 que el ritonavir.

Se debe consultar la información completa de prescripción para ritonavir en caso de usar dosis bajas de ritonavir para mejorar el perfil farmacocinético del amprenavir.

Asociaciones contraindicadas (Véase Contraindicaciones): No se debe administrar TELZIR concomitantemente con medicamentos, cuyos intervalos terapéutico sean estrechos, y sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). La co-administración puede causar una inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y crear un potencial de eventos adversos serios y/o potencialmente fatales como arritmia cardiaca (por ejemplo: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ejemplo: triazolam, midazolam, diazepam, flurazepam) o vasoespasmo periférico o isquemia (por ejemplo: ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (Vea Contraindicaciones). Otros medicamentos que, debido al papel de la CYP3A4 en el metabolismo de amprenavir, podrían interactuar potencialmente de la forma en que se discute al final de esta sección, bajo el subtítulo “Otros medicamentos”.

La rifampicina reduce el ABC plasmática de amprenavir plasma en aproximadamente 82%. TELZIR no se debe administrar concurrentemente con rifampicina debido a que se esperan grandes disminuciones de las concentraciones plasmáticas de amprenavir (Vea Contraindicaciones).

Asociaciones adicionales, precauciones para su uso :

Agentes anti-retrovirales:

• - Inhibidores de la transcriptasa reversa no análogos de los nucleósidos:

– Efavirenz: se ha visto que el efavirenz disminuye la Cmáx, ABC, y Cmin,ss del amprenavir aproximadamente 40% en adultos. No se pueden dar recomendaciones posológicas para la co-administración de TELZIR y efavirenz.

La administración concurrente de efavirenz (600 mg una vez al día) con el régimen de TELZIR y ritonavir una vez al día (fosamprenavir 1400 mg una vez al día y ritonavir 200 mg una vez al día) disminuyó la ABC plasmática de amprenavir en 13% y la Cmin en 36%. Un aumento en la dosis de ritonavir a 300 mg una vez al día mantuvo las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Cuando se co-administró el efavirenz (600 mg una vez al día) con el régimen de TELZIR y ritonavir dos veces al día (fosamprenavir 700 mg dos veces al día y ritonavir 100 mg dos veces al día) las concentraciones plasmáticas de amprenavir no cambiaron significativamente.

– Nevirapina: Al administrar concomitantemente TELZIR (1400 mg administrados dos veces al día) con nevirapina (200 mg administrados dos veces al día), se produjo una disminución en el ABC, la Cmáx y la Cmin de amprenavir del 33%, 25% y 35% respectivamente. El ABC, la Cmáx y la C min de nevirapina sufrieron un aumento del 29%, 25% y 34%, respectivamente. No es posible hacer recomendaciones de dosificación para la coadministración de TELZIR y nevirapina. Se recomienda tener precaución al emplear estos medicamentos de manera concomitante, ya que TELZIR podría perder eficacia debido a las concentraciones plasmáticas disminuidas y potencialmente subterapéuticas.

Cuando TELZIR se combina con ritonavir, el efecto de la nevirapina se compensa parcialmente por el efecto farmacocinético de refuerzo del ritonavir. El ABC y la Cmin de amprenavir sufrieron un decremento del 11 % y 19 %, respectivamente, mientras que la Cmáx permaneció inalterada al administrar concomitantemente TELZIR (700 mg administrados dos veces al día) más ritonavir (100 mg administrados dos veces al día) con nevirapina (200 mg administrados dos veces al día). El ABC, la Cmáx y la Cmin de nevirapina sufrieron un aumento del 14 %, 13 % y 22 %, respectivamente. Por tanto, si se administra nevirapina en combinación con TELZIR (700 mg administrados dos veces al día) más ritonavir (100 mg administrados dos veces al día), no es necesario realizar ajustes en la dosificación.

– Delavirdina: al administrarse concomitantemente con amprenavir, el ABC, la Cmáx y la Cmin de delavirdina disminuyeron en 61%, 47% y 88% respectivamente. El ABC, la Cmáx y la Cmin de amprenavir aumentó en 130%, 40% y 125% respectivamente. Debido a las considerables reducciones en las concentraciones de delavirdina, no se recomienda la administración concomitante de TELZIR con delavirdina. (Véase Advertencias y Precauciones).

No se pueden hacer recomendaciones posológicas para la co-administración de TELZIR y delavirdina. Se aconseja tener cuidado, de utilizarse estos productos medicinales concomitantemente, ya que la delavirdina puede ser menos efectiva por causa de concentraciones plasmáticas disminuidas y potencialmente subterapéuticas.

• Inhibidores de la transcriptasa reversa no análogos de los nucleósidos / nucleótidos: No se consideran necesarios ajustes a la dosis cuando se co-administran los siguientes agentes anti-retroviral con TELZIR: zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, abacavir y tenofovir.

• Inhibidores de las proteasas: No se puede dar recomendación posológica para el uso de TELZIR en combinación con inhibidores de proteasas, aparte del ritonavir. Los datos disponibles sobre interacciones aparecen en las siguientes secciones.

• Ritonavir: Se debe reducir la dosis de TELZIR cuando se usa en combinación con ritonavir (Véase Dosis y Administración). Por favor refiérase también a la información para prescribir completa del ritonavir para información sobre interacciones farmacológicas adicionales.

• Lopinavir/ritonavir: la Cmáx, el ABC y la Cmin de lopinavir no mostraron cambio alguno (en comparación con los valores observados cuando se administraron 400 mg/100 mg de lopinavir/ritonavir, dos veces al día, por dos semanas) cuando se administró la combinación de lopinavir/ritonavir (533 mg/133 mg administrados dos veces al día por dos semanas) con TELZIR (1400 mg administrados dos veces al día por dos semanas). La Cmáx, el ABC y la Cmin de amprenavir disminuyeron en un 13%, 26% y 42%, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos al administrar una dosis de 700 mg/100 mg de TELZIR/ritonavir, dos veces al día, por dos semanas.

Aún no se establecen las dosis adecuadas de la combinación, respecto a la seguridad y eficacia.

Dado que la seguridad y eficacia de la combinación es desconocida, no se puede efectuar recomendaciones de posología sobre la coadministración de TELZIR con ritonavir o Lopinavir/ritonavir y debe mantenerse un estricto monitoreo del paciente.

• Indinavir: Se administró amprenavir (750 u 800 mg tres veces al día) por 2 semanas a pacientes tratados concomitantemente con indinavir (800 mg tres veces al día, en ayunas), aumentaron la Cmáx, ABC, y Cmin en estado estable de amprenavir en 18%, 33%, y 25%, respectivamente. Comparadas con los datos históricos, la Cmáx, ABC, y Cmin en estado estable de indinavir disminuyeron en 22%, 38%, y 27%, respectivamente.

• Saquinavir: Se administró amprenavir (750 u 800 mg tres veces al día) por 2 semanas a pacientes tratados concomitantemente con saquinavir (800 mg tres veces al día, alimentados), la Cmáx, ABC y Cmin en estado estable de amprenavir disminuyeron en 37%, 32% y 14% respectivamente. Comparados con los datos históricos, la Cmáx, ABC, y Cmin en estado estable de saquinavir aumentó 21%, disminuyó 19% y disminuyó 48% respectivamente.

• Nelfinavir: se administró amprenavir (750 u 800 mg tres veces al día) por 2 semanas a pacientes tratados con nelfinavir concomitante (750 mg tres veces al día, alimentados), la Cmáx, y Cmin de amprenavir en estado estable disminuyó 14% y aumentó 189% respectivamente. Comparados con los datos históricos, la Cmáx, ABC, y Cmin en estado estable de nelfinavir aumentaron 12%, 15%, y 14%, respectivamente.

• Atazanavir: La coadministración de fosamprenavir (700 mg dos veces al día) más ritonavir (100 mg dos veces al día) con atazanavir (300 mg una vez al día) durante 10 días no produjo efecto alguno en el perfil farmacocinético de las concentraciones plasmáticas de amprenavir en estado estacionario. El ABC (0-?) plasmático del atazanavir sufrió un decremento de 22%, la Cmáx disminuyó 24% y la C? permaneció inalterada en lo que respecta a los valores obtenidos a partir de la administración de atazanavir (300 mg una vez al día) más ritonavir (100 mg una vez al día).

Antibióticos / Antimicóticos

• Eritromicina: no se han realizado estudios farmacocinéticos con fosamprenavir en combinación con eritromicina, sin embargo, pueden aumentar los niveles plasmáticos de ambos productos medicinales si se co-administran.

• Ketoconazol/Itraconazol: el amprenavir aumenta las concentraciones plasmáticas de ketoconazol, por lo cual sería de esperarse que aumentara las concentraciones de itraconazol. No se recomienda emplear dosis elevadas de ketoconazol e itraconazol (mayores de 200 mg/día), al coadministrarse con TELZIR, sin evaluar el riesgo y los beneficios.

• Rifampicina: la rifampicina es un potente inductor de CYP3A4. La administración concomitante con amprenavir produjo una reducción de la Cmin y ABC de amprenavir en 92 % y 82 %, respectivamente. No se debe usar rifampicina concomitantemente con TELZIR (vea Contraindicaciones).

• Rifabutina: La co-administración de amprenavir con rifabutina produce un aumento de 200% en las concentraciones plasmáticas (ABC) de rifabutina y un aumento de los eventos adversos relacionados con la rifabutina.

Se recomienda una reducción de la dosis de rifabutina de al menos 50% de la dosis recomendada si se administra con TELZIR.

Al coadministrar ritonavir, sería de esperarse que se produjera un mayor aumento en las concentraciones de rifabutina.

Al administrar este medicamento junto con TELZIR y ritonavir, se recomienda hacer una reducción en la dosificación de rifabutina de cuando menos un 75% de la dosis recomendada.

Pueden ser necesarias reducciones adicionales de la dosificación.

Otros medicamentos: Antiácidos: el ABC y la Cmáx de amprenavir disminuyeron en 18% y 35% respectivamente, mientras que la Cmin (C12) aumentó en 14%, con una sola dosis de 1400 mg de TELZIR co-administrada con una sola dosis de 30 mL de suspensión antiácida (equivalente a 2,75 gramos de hidróxido de aluminio y 1,8 gramos de hidróxido de magnesio). No se consideran necesarios los ajustes a la dosis de ninguno de los productos medicinales respectivos cuando se administran concomitantemente.

• Antagonistas del receptor histamínico H2: Los niveles séricos de amprenavir pueden reducirse con el uso concomitante de antagonistas del receptor histamínico H2 (por ejemplo, ranitidina y cimetidina). La administración concurrente de ranitidina (dosis única de 300 mg) con TELZIR (dosis única de 1400 mg) disminuyó el ABC en un 30% y Cmáx plasmáticas de amprenavir en 51%, mientras que la Cmin (C12) de amprenavir permaneció inalterada. No se considera necesario ajustar la dosis de ninguno de los productos medicinales respectivos cuando se administran concomitantemente.

• Inhibidores de la bomba de protones: La administración concomitante de esomeprazol (20 mg QD) con TELZIR (1400 mg dos veces al día) por 14 días no alteró el ABC, la Cmáx o Cmín de amprenavir en plasma; el ABC en plasma de esomeprazol fue incrementada en un 55% y el tmáx fue retrasado por 1 hora; mientras que la Cmáx se mantuvo sin cambio. La coadministración de esomeprazol (20 mg QD) con TELZIR (700 mg dos veces al día) en combinación con ritonavir (100 mg dos veces al día) por 14 días no alteró el ABC, Cmáx o Cmín en plasma de amprenavir y no alteró el ABC o Cmáx en plasma de esomeprazol y el tmáx fue retardado 1 hora. No se considera necesario el ajuste de la dosis de ninguno de los respectivos medicamentos cuando se administren de manera concurrente.

Para algunas sustancias que pueden causar experiencias adversas serias o potencialmente fatales, como la amiodarona, quinidina, lidocaina (por vía sistémica), antidepresivos tricíclicos, y warfarina (vigilar INR), está disponible la vigilancia de la concentración plasmática. Para estos medicamentos, la vigilancia de la concentración debe reducir el potencial de tener problemas de seguridad con el uso concomitante con TELZIR.

Los medicamentos enumerados a continuación son ejemplos de sustratos, inhibidores, o inductores de la CYP3A4 que podrían interactuar con TELZIR si se usan concomitantemente. Esta lista no es exhaustiva. Se desconoce el significado clínico de estas interacciones potenciales y no se ha estudiado. Por tanto, los pacientes deben ser vigilados por toxicidades asociadas con tales medicinas cuando se usan en combinación con TELZIR.

• Fármacos anticonvulsivos: La administración concomitante de agentes anticonvulsivos reconocidos como inductores enzimáticos (fenitoína, fenobarbital, y carbamazepina) con TELZIR sin una dosis baja de ritonavir es capaz de ocasionar una disminución de las concentraciones plasmáticas de amprenavir, por lo que se recomienda precaución.

• Fenitoína: Cuando se administró concomitantemente fosamprenavir (700 mg dos veces al día) más ritonavir (100 mg dos veces al día) con fenitoína (300 mg una vez al día), el ABC y la Cmin de amprenavir experimentaron un aumento de 20 % y 19 %, respectivamente, mientras que la Cmax permaneció inalterada. El ABC, la Cmáx y la Cmin de fenitoína disminuyeron 22 %, 20 % y 29 %, respectivamente. Por tanto, si se administra TELZIR más ritonavir en combinación con fenitoína, no será necesario cambiar el régimen posológico de TELZIR más ritonavir. Sin embargo, se recomienda vigilar las concentraciones plasmáticas de fenitoína y aumentar la dosis de este fármaco, según sea adecuado. Aún no se estudia el régimen terapéutico de TELZIR con ritonavir una vez al día.

• Benzodiacepinas: alprazolam, cloracepato, midazolam y triazolam – pueden aumentar las concentraciones séricas, lo que podría aumentar su actividad (Vea Contraindicaciones).

• Bloqueadores del canal de calcio: amlodipina, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, y verapamilo – las concentraciones séricas de estas medicinas pueden aumentar, lo que podría aumentar su actividad y toxicidad.

• Dexametasona: puede inducir la CYP3A4 y disminuir las concentraciones plasmáticas de amprenavir.

• Agentes para la disfunción eréctil: con base en los datos de otros inhibidores de proteasas, se espera que las concentraciones plasmáticas de inhibidores de PDE5 (por ejemplo, sildenafil) aumenten sustancialmente cuando se co-administra con TELZIR y puede causar un aumento en los eventos adversos asociados con inhibidores de PDE5. No se recomienda el uso concomitante. (Véase Advertencias y Precauciones ).

• Propionato de fluticasona (interacción con ritonavir): en un estudio clínico en el que se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir, dos veces al día, de manera concurrente con 50 mcg de propionato de fluticasona intranasal (cuatro veces al día), durante siete días en sujetos sanos, las concentraciones plasmáticas de propionato de fluticasona aumentaron significativamente, mientras que las concentraciones del cortisol intrínseco disminuyeron aproximadamente un 86%. Se esperan mayores riesgos de experimentar efectos sistémicos al administrar propionato de fluticasona por inhalación oral.

Se han comunicado efectos sistémicos por corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing e insuficiencia suprarrenal, en pacientes que reciben tratamiento con ritonavir y propionato de fluticasona, administrado por inhalación o vía intranasal; también es de esperarse que se produzca esta interacción con otros corticoesteroides metabolizados a través del mecanismo de la subfamilia 3A del citocromo P450 (Véase Advertencias y Precauciones).

Por tanto, se debe evitar el uso concomitante de propionato de fluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente exceda el riesgo de experimentar efectos corticoesteroides sistémicos colaterales.

Adicionalmente, en caso de suspensión del corticosteroide se debe efectuar una reducción progresiva de la dosis durante un período prolongado.

Los efectos de una alta exposición sistémica a fluticasona sobre los niveles plasmáticos de ritonavir son aún desconocidos.

• Halofantrina: es posible que se produzca un aumento en las concentraciones plasmáticas de halofantrina al coadministrar este fármaco con TELZIR, lo cual podría ocasionar un aumento en la incidencia de efectos adversos asociados con la halofantrina, como por ejemplo, arritmias cardiacas. No se recomienda su uso concomitante (Véase Advertencias y Precauciones).

• Inhibidores de la reductasa HMG-CoA: Se espera que los inhibidores de la reductasa HMG-CoA que son altamente dependientes de la CYP3A4 para su metabolismo, como la lovastatina y simvastatina, tengan un aumento marcado en las concentraciones plasmáticas cuando se co-administran con TELZIR. Dado que un aumento en las concentraciones de inhibidores de la reductasa HMG-CoA puede causar miopatía, incluyendo rabdomiólisis, no está recomendada la combinación de estos productos medicinales con TELZIR.

Al administrar concomitantemente atorvastatina (10 mg administrados una vez al día durante 4 días) con TELZIR (1400 mg administrados dos veces al día durante dos semanas), la Cmáx y el ABC de atorvastatina sufrieron un aumento del 304% y 130%, respectivamente, mientras que la Cmin experimentó un decremento del 10%. La Cmáx, el ABC y la Cmin de amprenavir sufrieron un decremento del 18%, 27% y 12%, respectivamente. Al emplearse concomitantemente con TELZIR, se deben administrar dosis de atorvastatina no superiores a 20 mg/día, instituyendo una vigilancia cuidadosa en cuanto a indicios de toxicidad ocasionada por atorvastatina. Se hacen las mismas recomendaciones cuando se administra atorvastatina junto con TELZIR y ritonavir. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende de la CYP3A4, y no se esperaban interacciones con los inhibidores de proteasas. De estar indicado el tratamiento con un inhibidor de reductasa HMG-CoA, se recomienda pravastatina o fluvastatina (Vea Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso).

• Inmunosupresores: Las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, rapamicina y tacrolimus pueden aumentar con la co-administración con TELZIR. Por tanto, se recomienda la vigilancia frecuente de la concentración terapéutica hasta que se estabilizan los niveles.

• Metadona: La coadministración de 700 mg de fosamprenavir y 100 mg de ritonavir, dos veces al día, con metadona (= 200 mg) una vez al día durante 14 días, disminuyó el ABC(0-?) y la Cmáx del enantiómero activo de la (R-) metadona en 18% y 21%, respectivamente. La fracción libre de R-metadona experimentó un aumento a las 2 horas (12.4% vs. 8.5%) y a las 6 horas (11.5% vs. 9.3%), pero las concentraciones plasmáticas de R-metadona libre (activa) observadas a las 2 y 6 horas no se vieron alteradas de manera significativa. Con base en la comparación histórica, la metadona no pareció alterar los parámetros farmacocinéticos del amprenavir en el plasma. Cuando se administró concomitantemente amprenavir (sin ritonavir) y metadona, se observaron efectos similares en las concentraciones de metadona. Con base en estos datos, no será necesario ajustar la dosificación cuando se coadministre TELZIR con metadona.

• Paroxetina: las concentraciones plasmáticas de paroxetina podrían disminuir significativamente al administrar este fármaco de manera concomitante con TELZIR y ritonavir. Cualquier ajuste realizado en la dosis de paroxetina deberá basarse en el efecto clínico producido (tolerabilidad y eficacia).

• Esteroides: La co-administración de 700 mg de TELZIR dos veces al día + 100 mg de ritonavir dos veces al día, de manera concomitante con Brevinor (0.035 mg de etinilestradiol (EE)/0.5 mg de noretisterona (NE)) una vez al día, disminuyó el ABC(0-?) y la Cmáx en plasma del EE en 37% y 28%, respectivamente, y disminuyó el ABC(0-?), la Cmáx y la C? en plasma de la NE en 34%, 38% y 26%, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos (PK) de las concentraciones plasmáticas de amprenavir en estado estacionario no se vieron afectadas significativamente por la coadministración de Brevinor; sin embargo, el ABC(0-?) y la Cmáx del ritonavir fueron 45% y 63% superiores, respectivamente, en comparación con los datos históricos en mujeres que recibieron monoterapia con TELZIR/ritonavir. Además de disminuir la exposición a los anticonceptivos hormonales, la coadministración de TELZIR con ritonavir y Brevinor produjo aumentos clínicamente significativos en las concentraciones de aminotransferasas hepáticas de algunos sujetos sanos. Por tanto, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos no hormonales alternos en mujeres con potencial de procreación (Véase Advertencias y Precauciones).

• Hierba de San Juan o hipérico: Los niveles séricos de amprenavir se pueden reducir con el uso concomitante de la preparación herbal de San Juan (Hypericum perforatum) (Vea Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Se debe advertir a los pacientes que la formulación TELZIR, o cualquier otra terapia anti-retroviral vigente, no cura el VIH, aún pueden desarrollar infecciones oportunistas, y otras complicaciones de la infección por el VIH. Las actuales terapias anti-retrovirales, incluyendo fosamprenavir, no han probado su capacidad de prevenir el riesgo de transmisión del VIH a otros a través del contacto sexual o la contaminación de la sangre. Deben seguir tomando las precauciones adecuadas.

Fosamprenavir contiene una mitad sulfonamida. Se desconoce el potencial de sensibilidad cruzada entre los fármacos de la clase sulfonamida y el fosamprenavir. En los estudios pivote de fosamprenavir, no hubo evidencia de un aumento en el riesgo de exantemas en pacientes con historial de alergia a las sulfonamidas que recibieron fosamprenavir contra aquellos que recibieron fosamprenavir y no tenían alergia a las sulfonamidas. Aún así, se debe usar el fosamprenavir con cuidado en pacientes con alergia conocida a las sulfonamidas.

Aún no se establece completamente la farmacocinética, seguridad y eficacia de TELZIR en niños menores de 2 años.

El uso de TELZIR con ritonavir, a dosis superiores a las aprobadas, ha producido elevaciones en las concentraciones de aminotransferasas en algunas personas, por lo cual no se recomienda su uso.

Insuficiencia hepática/renal: La ruta principal para el metabolismo y excreción del amprenavir es a través del hígado, por lo que se debe tener precaución y usar dosis reducidas al administrar TELZIR, con o sin ritonavir a pacientes adultos con insuficiencia hepática leve o moderada, estando contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa (Vea Posología y método de administración).

Pacientes con hepatitis B o C subyacente o con aumentos marcados en las transaminasas antes del tratamiento, puede tener un mayor riesgo de desarrollar elevaciones de las transaminasas. Se deben realizar pruebas apropiadas de laboratorio antes de iniciar la terapia y a intervalos periódicos durante el tratamiento.

Debido a la insignificante depuración renal del amprenavir, no se esperan concentraciones plasmáticas aumentadas en pacientes con insuficiencia renal. Dado que el amprenavir exhibe un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas, es poco probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal lo remuevan significativamente.

Medicamentos – interacciones potenciales: Amprenavir, al igual que otros inhibidores de las proteasas del VIH es un inhibidor de la enzima citocromo P450 3A4. No se debe administrar TELZIR concomitantemente con medicamentos que tengan una ventana terapéutica estrecha y sean sustratos del CYP3A4. También existen otros agentes que pueden dar como resultado interacciones farmacológicas serias y/o potencialmente fatales, por lo que se aconseja tener cuidado cuando se co-administra fosamprenavir con productos medicinales que son inductores, inhibidores o sustratos de la CYP3A4 (Vea Contraindicaciones y Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción).

No se recomienda la administración concomitante de TELZIR y halofantrina, ya que podrían producirse aumentos en las concentraciones de halofantrina, lo cual elevaría potencialmente el riesgo de incidencia de efectos adversos graves, como por ejemplo arritmias cardiacas (Véase interacciones).

No se recomienda la administración concomitante de TELZIR y delavirdina, debido a que se han observado reducciones significativas en las concentraciones de este último fármaco (Véase interacciones).

Los inhibidores de la reductasa HMG-CoA lovastatina y simvastatina son altamente dependientes de la CYP3A4 para su metabolismo, por lo que no se recomienda el uso concomitante de TELZIR con simvastatina o lovastatina debido a un mayor riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. También se debe tener cuidado si se usa TELZIR en forma concomitante con atorvastatina, que se metaboliza en menor grado por la CYP3A4. En esta situación, se debe considerar una reducción en la dosis de atorvastatina. De estar indicado el tratamiento con un inhibidor de la reductasa HMG-CoA, se recomiendan pravastatina o fluvastatina (Véase interacciones).

No se recomienda el uso concomitante de TELZIR con ritonavir y propionato de fluticasona, u otros glucocorticoesteroides metabolizados por la isoenzima CYP3A4, a menos que el beneficio potencial del tratamiento exceda el riesgo de experimentar efectos sistémicos debidos a corticoesteroides, incluyendo Síndrome de Cushing e insuficiencia suprarrenal (Véase interacciones).

Aunque la(s) isoenzima(s) responsables del metabolismo del bepridil no ha sido elucidado, las rutas metabólicas principalmente responsables del metabolismo del bepridil están mediadas por el sistema enzimático CYP450. Debido a que el amprenavir es un inhibidor de la isoenzima CYP 3A4, la isoenzima CYP450 es más comúnmente responsable del metabolismo del fármaco, y debido al aumento en la exposición plasmática al bepridil el riesgo de arritmia potencialmente fatal puede aumentar, por lo que se requiere cuidado cuando se co-administran fosamprenavir y bepridil.

Pueden ocurrir interacciones farmacológicas serias y/o potencialmente fatales entre amprenavir y amiodarona, lidocaína (sistémica), antidepresivos tricíclicos, quinidina y warfarina. Se recomienda vigilar las concentraciones (warfarina – vigilar el Coeficiente Internacional Normalizado) de estos agentes, ya que esto debería minimizar el riesgo de potenciales problemas de seguridad con el uso concomitante.

No se recomienda el uso concomitante de inhibidores de PDE5 (por ejemplo, Sildenafil) en pacientes que reciben tratamiento con TELZIR. Se esperaría que la administración concomitante de TELZIR con inhibidores de PDE5 aumentara sustancialmente las concentraciones de este inhibidor, lo cual podría dar lugar a efectos adversos asociados con el inhibidor de PDE5, incluyendo hipotensión, síncope, cambios visuales y priapismo. (Véase interacciones).

La co-administración de amprenavir con rifabutina da como resultado una aumento del 200% en las concentraciones plasmáticas de rifabutina (área bajo la curva – AUC por sus siglas en inglés). Se recomienda una reducción en la dosis de rifabutina de al menos 50% la dosis recomendada y que se vigile clínicamente a los pacientes cuando se administra con TELZIR. Al coadministrar ritonavir, sería de esperarse que se produjera un mayor aumento en las concentraciones de rifabutina. Al administrar este medicamento junto con TELZIR y ritonavir, se recomienda hacer una reducción en la dosificación de rifabutina de cuando menos un 75% de la dosis recomendada. Se debe instituir una vigilancia clínica de los pacientes (Véase interacciones).

No se recomienda el uso concomitante de TELZIR y productos que contengan Hypericum perforatum (también conocido como Hierba de San Juan). Un estudio farmacocinético con indinavir indica que el Hypericum perforatum puede reducir las concentraciones séricas de amprenavir cuando se administran concomitantemente (Véase interacciones). El efecto inductor puede persistir por al menos dos semanas después del tratamiento con hypericum Perforatum.

Debido a que puede haber un riesgo incrementado de elevación de las aminotransferasas hepáticas, así como alteraciones en las concentraciones hormonales por la coadministración de TELZIR, ritonavir y anticonceptivos orales, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos no hormonales alternos en mujeres con potencial de procreación (Véase interacciones).

No se dispone de información relacionada con la administración concomitante de TELZIR y ritonavir con estrógenos y/o progestágenos, cuando se utilizan en terapias de reemplazo hormonal. Aún no se establecen los perfiles de eficacia y seguridad de estas terapias con TELZIR y ritonavir.

Exantema/reacciones cutáneas: La mayoría de los pacientes con exantema leve a moderado puede continuar la terapia con TELZIR. Los anti-histamínicos apropiados (por ejemplo, diclorhidrato de cetirizina) pueden reducir el prurito y acelerar la resolución del exantema. Reacciones cutáneas severa y potencialmente fatales, incluyendo el síndrome de Stevens Johnson, se comunicaron en menos de un 1% de los sujetos incluidos en el programa de desarrollo clínico. Se debe discontinuar permanentemente el tratamiento con TELZIR en caso de exantema severo, o en caso de exantema de moderada intensidad con síntomas sistémico o de la mucosa (Véase Efectos Adversos).

Pacientes hemofílicos: Se ha informado de aumentos en el sangrado, incluyendo hematomas y hemoartrosis espontáneos en la piel de pacientes hemofílicos tipo A y B, tratados con inhibidores de las proteasas. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos comunicados, el tratamiento con inhibidores de las proteasas continuó o se reinició si hubiera sido discontinuado. Se ha suscitado una relación causal, aunque no se han dilucidado los mecanismos de acción. Por tanto, se debe advertir a los pacientes hemofílicos sobre la posibilidad de un aumento del sangrado.

Hiperglucemia: Se ha informado la aparición de casos nuevos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente, en pacientes tratados con terapia anti-retroviral, incluyendo inhibidores de las proteasas. Algunos pacientes debieron iniciar o ajustar la dosis de insulina o agentes hipoglucémicos orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos, ocurrió cetoacidosis diabética. No se ha establecido aún una relación causal entre la terapia con inhibidores de proteasas y estos eventos.

Redistribución de grasa corporal: La terapia anti-retroviral combinada, incluyendo regímenes con un inhibidor de proteasas, se asocia con una redistribución/acumulación de grasa corporal en algunos pacientes. Aún no se ha establecido una relación causal.

Síndrome de Reconstitución Inmunitaria: Cuando se instaura una terapia antiretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune severa al momento de iniciar la Terapia Antirretrovíral (TARV), puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocan situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antiretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumococystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

DOSIS Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: La terapia la debe iniciar un médico con experiencia en el manejo de infecciones por VIH.

Telzir se administra oralmente, y el comprimido puede ser tomado con o sin alimentos.

Dosis bajas de ritonavir pueden aumentar el perfil farmacocinético de amprenavir. No se recomienda usar dosis combinadas de TELZIR con ritonavir más altas que las recomendadas (ver Advertencias y Precauciones). Las dosis orales recomendadas para TELZIR, solo, o en combinación con ritonavir, se dan más adelante.

La administración de TELZIR, una vez al día, con o sin dosis bajas de ritonavir, no se recomienda en pacientes adultos que ya hayan recibido inhibidores de la proteasa.

No se recomienda la administración de fosamprenavir sin el agregado de una dosis baja de ritonavir en pacientes pediátricos y adolescentes que hayan recibido previamente terapia antirretroviral.

Adultos (18 años de edad o mayores):

• Pacientes que no habían recibido tratamiento previamente:

– TELZIR1400 mg dos veces al día (sin ritonavir).

– TELZIR 1400 mg una vez al día más ritonavir 100 ó 200 mg una vez al día.

– TELZIR 700 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg dos veces al día.

• Pacientes que han usado previamente inhibidor proteasa

– TELZIR 700 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg dos veces al día.

Niños y adolescentes (2 a 17 años de edad): El régimen para adultos con TELZIR comprimidos, 1400 mg, administrados dos veces al día, puede prescribirse a pacientes pediátricos, que no hayan recibido tratamiento previamente, que pesen mínimo 47 kg y que puedan deglutir comprimidos enteros.

El régimen para adultos con TELZIR comprimidos, 700 mg dos veces al día, más 100 mg de ritonavir dos veces al día, para pacientes que no hayan recibido inhibidores de proteasa, o pacientes que ya hayan recibido tratamiento, puede prescribirse a niños y adolescentes que pesen mínimo 39 kgs y puedan deglutir comprimidos enteros. Los comprimidos pueden ser administrados con o sin alimento.

Niños (menores de 2 años de edad): La seguridad y eficacia de TELZIR no ha sido establecida en esta población de pacientes.

Ancianos: Aún no se ha estudiado la farmacocinética del fosamprenavir en pacientes mayores de 65 años de edad (Vea Propiedades farmacológicas).

Insuficiencia renal: No se considera necesario ajustar la dosis de fosamprenavir en pacientes con insuficiencia renal (Vea Propiedades farmacológicas).

Insuficiencia hepática: En el hombre, el fosamprenavir se convierte en amprenavir. La principal ruta de eliminación del amprenavir es el metabolismo hepático.

• Para adultos con insuficiencia hepática leve (calificación Child-Pugh: 5-6): TELZIR debe ser administrado con precaución y a una dosis reducida de 700 mg dos veces al día sin ritonavir ó 700 mg de TELZIR dos veces al día, con 100 mg de ritonavir una vez al día.

• Para adultos con insuficiencia hepática moderada (calificación Child-Pugh: 7-9): TELZIR debe ser administrado con precaución y a una dosis reducida de 700 mg de TELZIR dos veces al día sin ritonavir ó 450 mg de TELZIR dos veces al día, con 100 mg de ritonavir una vez al día.

• Para adultos con insuficiencia hepática severa (calificación Child-Pugh: 10-12): TELZIR debe ser administrado con precaución y a una dosis reducida de 350 mg dos veces al día, sin ritonavir.

No hay dosis recomendada para niños (de 2 años a menores de 12 años de edad) y adolescentes (12 a 17 años de edad) con insuficiencia hepática.

SOBREDOSIS: No se conoce antídoto para el fosamprenavir. Se desconoce si la diálisis peritoneal o la hemodiálisis pueden remover el amprenavir. De ocurrir sobredosis, se debe vigilar al paciente por evidencia de toxicidad (Vea Efectos indeseables) y aplicar el tratamiento de apoyo estándar si fuera necesario.

PRESENTACIÓN DE VENTA: Cada estuche contiene 60 comprimidos de TELZIR comprimidos recubiertos 700 mg.

GLAXOSMITHKLINE CHILE FARMACEUTICA LTDA.

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Email: maria.p.yachan@gsk.com
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PRESENTACION FARMACEUTICA: Los comprimidos se encuentran recubiertos. Tienen forma capsular y son de color rosa. Son biconvexos y se encuentran marcados con el código GXLL7 en una de sus caras.

PRECAUCIONES DE ALMACENAMIENTO: No almacenar a temperaturas superiores a 30 °C.