COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RANURADO de TIAZAC contiene: 15 mg o 30 mg de Pioglitazona.

INDICACIONES TIAZAC está indicado como coadyuvante de la dieta y el ejercicio para manejar el control glicémico en pacientes con diabetes tipo 2 (diabetes mellitus no insulino-dependiente [DMNID]). Esta indicado para ser usado como monoterapia o en combinación con una sulfonilurea, metformina o insulina cuando la dieta y el ejercicio más uno de estos agentes son insuficientes para el adecuado control glicémico.

RESUMEN FARMACOLÓGICO-CLÍNICO: La pioglitazona es un agente hipoglicemiante del grupo de las tiazolidindionas que es eficaz sólo en la presencia de la insulina, ya que actúa a través de una reducción de la resistencia a la insulina. Este fármaco ejerce su acción al activar los receptores nucleares específicos (receptor activado por un proliferador de peroxisoma) produciendo un aumento de la sensibilidad a la insulina de las células del tejido periférico (tejido adiposo y músculo esquelético) y del hígado. Se ha demostrado que el tratamiento con pioglitazona reduce la producción de glucosa hepática y aumenta la utilización de glucosa periférica en casos de resistencia a la insulina. A diferencia de las sulfonilureas, la pioglitazona no es un secretagogo de insulina. No existe efecto directo de la pioglitazona sobre la función de las células ß. La pioglitazona es un agonista potente y altamente selectivo por el receptor activado por un proliferador de peroxisoma (PPAR-y). Estos receptores se encuentran en tejidos importantes para la acción de la insulina, tales como el tejido adiposo, músculo esquelético e hígado. La activación de los receptores nucleares PPAR-y modula la transcripción de un número de genes sensibles a la insulina involucrados en el control del metabolismo de la glucosa y de los lípidos. En modelos animales de diabetes, la pioglitazona reduce la hiperglicemia, hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia características de los estados de resistencia a la insulina, tales como la diabetes tipo 2. Los cambios metabólicos producidos por la pioglitazona conducen a un aumento de la respuesta de los tejidos dependientes de la insulina, lo cual ha sido observado en numerosos modelos animales de resistencia a la insulina. Debido a que la pioglitazona mejora los efectos de la insulina circulante (por disminución de la resistencia a la insulina), ésta no disminuye los niveles de glucosa plasmática en modelos animales que carecen de insulina endógena.

FARMACOCINÉTICA

Absorción: Después de la absorción oral, la pioglitazona se absorbe rápidamente y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan habitualmente a las 2 horas de la administración. Los alimentos retardan levemente el Tmáx a 3 a 4 horas, pero no alteran la magnitud de la absorción. Por lo tanto, la ingesta de los alimentos no influye en la absorción. En los estudios se observaron aumentos proporcionales de la concentración plasmática para dosis entre 2 y 60 mg. El estado estacionario se consigue después de 4 a 7 días de dosificación. La dosificación repetida no produce acumulación ni del compuesto ni de los metabolitos.

Distribución: El volumen de distribución aparente promedio (Vd/F) de la pioglitazona, luego de la administración de una dosis única, es de 0.63±0,41 (promedio ±DS) l/kg de peso corporal. La pioglitazona se une extensamente a las proteínas plasmáticas (>99%), principalmente a la albúmina. La pioglitazona también se une a otras proteínas plasmáticas, pero con una afinidad menor. Los metabolitos M-III y M-IV también se unen extensamente a la albúmina (>98%).

Metabolismo: La pioglitazona se metaboliza extensamente por hidroxilación y oxidación; los metabolitos también se convierten parcialmente a los conjugados glucorónidos o sulfato. Los metabolitos M-II y M-IV (hidroxi derivados de la pioglitazona) y M-III (ceto derivado de la pioglitazona) son farmacológicamente activos en modelos animales de diabetes tipo 2. Además de la pioglitazona, M-III y M-IV son las principales especies relacionadas con la droga encontradas en el plasma humano luego de la dosificación múltiple. La pioglitazona y el metabolito M-III contribuyen de una forma similar a la eficacia, si se tiene en cuenta su actividad en cuanto a concentración y a unión a proteínas. Basándose en esto, M-IV es aproximadamente 3 veces más eficaz que la pioglitazona. La eficacia relativa de M-II es mínima. Al estado estacionario, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona abarca aproximadamente el 30 a 50% de las concentraciones plasmáticas máximas totales y el 20 a 25% del AUC total. Las principales isoformas citocromo P450 involucradas en el metabolismo hepático de pioglitazona son CYP2C8 y CYP3A4, aunque también intervienen otras múltiples isoformas, incluyendo el CYP1A1 extrahepático. El ketoconazol inhibe hasta en un 85% el metabolismo hepático de pioglitazona in vitro, a una concentración equimolar. En los estudios in vitro, la pioglitazona no inhibió la actividad del citocromo P450 cuando fue incubada con microsomas hepáticos P450 humanos. No se han realizado estudios en humanos in vivo para investigar cualquier inducción del CYP3A4 por pioglitazona.

Excreción y eliminación: Después de la administración oral, aproximadamente el 15 a 30% de la dosis de pioglitazona es recuperada en la orina. La eliminación renal de la pioglitazona es insignificante y la droga es excretada principalmente como metabolitos y sus conjugados. Se presume que la mayor parte de la dosis oral es excretada en la bilis, ya sea inalterada o como metabolitos, para ser posteriormente eliminada en las heces. La vida media plasmática promedio de la pioglitazona (inalterada) y pioglitazona total (metabolitos activos totales) fluctúa entre las 3 a 7 horas y 16 a 24 horas respectivamente. La pioglitazona tiene un clearance aparente (CL/F) de 5 a 7 l/hr.

Poblaciones especiales:

• Insuficiencia renal: la vida media de eliminación sérica de pioglitazona, M-III y M-IV permaneció inalterada en pacientes con disfunción renal moderada (clearance de creatinina 30-60 ml/min.) a severa (clearance de creatinina <30 ml/min.) cuando se comparó con sujetos normales. No se recomienda ningún ajuste de dosis en los pacientes con disfunción renal.

• Insuficiencia hepática: comparado con controles normales, los sujetos con disfunción hepática tienen una reducción aproximada del 45% en las concentraciones máximas promedio de pioglitazona y pioglitazona total, pero ningún cambio en los valores promedio de AUC. La terapia con pioglitazona no debe ser iniciada si el paciente exhibe evidencias clínicas de enfermedad hepática activa o niveles plasmáticos e transaminasas (ALT) que excedan de 2.5 veces el límite superior del rango normal. Usar con precaución en casos de insuficiencia hepática leve.

CONTRAINDICACIONES: La pioglitazona está contraindicada en pacientes con: diabetes mellitus tipo 1, cetoacidosis diabética, disfunción hepática, insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA, clase III y IV), antecedentes de hipersensibilidad a la pioglitazona o cualquier componente de la fórmula.

EFECTOS COLATERALES

Las reacciones adversas que requieren atención médica son las siguientes: Incidencia más frecuente: problemas con la dentadura. Incidencia menos frecuente: edema periférico (hinchazón de los pies o parte interior de las piernas). También se pueden producir los siguientes efectos adversos que normalmente no requieren atención médica, a menos que sean demasiado molestos o no desaparezcan durante el curso del tratamiento: Incidencia más frecuente: dolor de cabeza, mialgia (dolor muscular), faringitis (dolor de garganta), sinusitis (aumento de la secreción nasal), infección del tracto respiratorio superior (tos, fiebre, aumento de la secreción nasal, dolor de garganta).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Se ha descrito que pueden ocurrir interacciones con los siguientes medicamentos: Ketoconazol: el uso simultáneo puede disminuir el metabolismo de la pioglitazona. Anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol y noretinedrona: el uso concurrente puede reducir las concentraciones plasmáticas de ambas hormonas.

PRECAUCIONES

Embarazo: No se dispone de datos clínicos sobre la exposición durante el embarazo. En estudios con pioglitazona en animales, se manifestó una restricción del crecimiento fetal. Este hecho se atribuyó a la acción de la pioglitazona en la disminución de la hiperinsulinemia materna y en el aumento de la resistencia insulínica que se produce durante el embarazo, que conlleva una reducción de la disponibilidad de sustratos metabólicos para el crecimiento fetal. La importancia de este mecanismo en humanos no queda clara, por lo que no se debe utilizar pioglitazona durante el embarazo. Se recomienda que sólo se utilice insulina durante el embarazo para mantener las concentraciones plasmáticas de glucosa lo más cercanas al nivel normal. Las concentraciones plasmáticas de glucosa materna anormales han sido asociadas con una incidencia más alta de anomalías congénitas y con un aumento de la morbilidad y mortalidad neonatal.

Lactancia: No se sabe si la pioglitazona se distribuye en la leche materna. Sin embargo se ha demostrado la presencia de este fármaco en la leche de ratas que estaban amamantando. Por ello, no se recomienda la administración de pioglitazona a madres durante la lactancia. La pioglitazona ejerce su efecto antihipertensivo sólo en presencia de insulina. Por lo tanto, este medicamento no debe ser utilizado en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de cetoacidosis diabética.

Hipoglicemia: Los pacientes que reciben pioglitazona en combinación con insulina o agentes hipoglicemiantes orales pueden estar en riesgo de desarrollar una hipoglicemia por lo que puede ser necesaria una reducción de la dosis del agente concomitante.

Efectos cardiovasculares: La pioglitazona al igual que otras tiazolidindionas, puede provocar retención de líquido cuando es usada sola o en combinación con otros agentes hipoglicemiantes, incluyendo la insulina. La retención de líquido puede provocar o exacerbar la insuficiencia cardíaca. Los pacientes deben ser controlados para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. La pioglitazona debe ser discontinuada si ocurre cualquier deterioro del estado cardíaco. En estudios clínicos placebo-controlados (realizados en EE.UU.) que excluyeron los pacientes con estado cardíaco New York Heart Association (NYHA) clase III y IV, la incidencia de efectos adversos cardíacos serios relacionados con la expansión de volumen no aumentó en los pacientes tratados con pioglitazona como monoterapia o en combinación con sulfonilureas o metformina versus los pacientes tratados con placebo. En los estudios de combinación con insulina, un pequeño número de pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva cuando fueron tratados con pioglitazona en combinación con insulina. Los pacientes con estado cardíaco NYHA clase III y IV no fueron estudiados en los ensayos clínicos de pioglitazona. Por lo tanto, la pioglitazona está contraindicada en los pacientes con estado cardíaco NYHA clase III o IV. En las experiencias post-marketing con pioglitazona, se han reportado casos de insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes, ya sea con o sin una enfermedad cardíaca conocida previamente.

Edema: La pioglitazona debe ser usada con precaución en pacientes con edema. En los estudios clínicos, el edema fue reportado más frecuentemente en los pacientes tratados con pioglitazona que en los pacientes tratados con placebo. En experiencias post-marketing, se han recibido reportes de iniciación o agravamiento del edema.

Ganancia de peso: Se observó una dosis relacionada con la ganancia de peso con pioglitazona sola y en combinación con otros agentes hipoglicemiantes. El mecanismo de ganancia de peso no está claro, pero probablemente involucra una combinación de retención de fluido y acumulación de grasas.

Ovulación: La terapia con pioglitazona, al igual que con otras tiazolidindionas, puede conducir a la ovulación en algunas mujeres anovulatorias pre-menopáusicas. Como resultado, estas pacientes pueden tener un riesgo más alto de embarazo mientras toman pioglitazona. Por lo tanto, se recomienda un método de anticoncepción adecuado en las mujeres pre-menopáusicas. La posibilidad de este efecto no ha sido investigada en los estudios clínicos, por lo que la frecuencia de su ocurrencia es desconocida.

Efectos hematológicos: La pioglitazona puede provocar una disminución de la hemoglobina y hematocrito. En todos los estudios clínicos, los valores promedio de hemoglobina declinaron un 2 a 4% en los pacientes tratados con pioglitazona. Estos cambios ocurrieron principalmente dentro de las primeras 4 a 12 semanas de terapia y permanecieron relativamente constantes posteriormente. Estos cambios pueden estar relacionados con el aumento del volumen plasmático y no han sido asociados con ningún efecto clínico hematológico significativo.

Efectos hepáticos: Aunque los datos clínicos disponibles no muestran evidencia de hepatotoxicidad inducida por pioglitazona ni elevaciones de ALT, se ha recomendado que los pacientes tratados con pioglitazona sean sometidos a un monitoreo periódico de las enzimas hepáticas. Otro medicamento de la clase tiazolidindiona, troglitazona, ha sido asociado con hepatotoxicidad idiosincrática y se han reportado casos muy raros de insuficiencia hepática, trasplante hepático y muerte durante el uso clínico post-marketing. En los estudios clínicos controlados pre-aprobación en pacientes con diabetes tipo 2, la troglitazona fue más frecuentemente asociada con elevaciones clínicamente significativas de las enzimas hepáticas (ALT>3 veces el límite superior del rango normal) comparado con el placebo y se reportaron casos muy raros de ictericia reversible. En los estudios clínicos pre-aprobación a nivel mundial, más de 4500 sujetos fueron tratados con pioglitazona. En los estudios clínicos realizados en EE.UU., más de 2500 pacientes con diabetes tipo 2 recibieron pioglitazona. No hubo evidencia de hepatotoxicidad inducida por la droga o elevación de los niveles de ALT en los estudios clínicos. Durante los estudios clínicos placebo-controlados pre-aprobación en EE.UU., un total de 4 de 1526 (0.26%) pacientes tratados con pioglitazona y 2 de 793 (0.25%) pacientes tratados con placebo tuvieron valores ALT =3 veces el límite superior del rango normal. Las elevaciones ALT en los pacientes tratados con pioglitazona fueron reversibles y no estuvieron claramente relacionadas con la terapia con pioglitazona. En experiencias post-marketing con pioglitazona, se han recibido reportes de hepatitis y de elevaciones de las enzimas hepáticas a 3 o más veces el límite superior del rango normal. Muy raramente, estos reportes han involucrado insuficiencia hepática con o sin consecuencias fatales, aunque la causalidad no ha sido establecida. Como fuese mencionado anteriormente, la pioglitazona está estructuralmente relacionada con la troglitazona, una tiazolidindiona que ya no es comercializada en EE.UU., la cual fue asociada con hepatotoxicidad idiosincrática y casos raros de insuficiencia hepática, trasplantes hepáticos y muerte durante el uso clínico post-marketing. Mientras no están disponibles los resultados de estudios clínicos controlados a largo plazo y datos de seguridad post-marketing adicionales se recomienda que los pacientes tratados con pioglitazona se sometan a monitoreos periódicos de las enzimas hepáticas. Los niveles plasmáticos de ALT (alanina aminotransferasa) deben ser evaluados sin excepción en forma previa al inicio de la terapia con pioglitazona cada 2 meses para el primer año de la terapia y posteriormente periódicamente. Se deben realizar los tests de función hepática en los pacientes que experimenten síntomas sugerentes de disfunción hepática (por ej. náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y orina oscura). La decisión de continuar la terapia con pioglitazona debe basarse inicialmente en el juicio clínico, mientras están pendientes las evaluaciones de laboratorio. Si se observa ictericia, la terapia con pioglitazona debe ser discontinuada. La terapia con pioglitazona no debe ser iniciada si el paciente exhibe evidencia clínica de enfermedad hepática activa o niveles de ALT que excedan en 2.5 veces el límite superior del rango normal. Los pacientes con las enzimas hepáticas levemente elevadas (niveles ALT de 1 a 2.5 veces el límite superior del rango normal), al inicio o a cualquier tiempo durante la terapia con pioglitazona, deben ser evaluados para determinar la causa de la elevación de las enzimas hepáticas. La iniciación o continuación de la terapia con pioglitazona en pacientes con las enzimas hepáticas ligeramente elevadas debe proceder con precaución e incluir un seguimiento clínico apropiado, el cual puede incluir el monitoreo más frecuente de las enzimas hepáticas. Si los niveles plasmáticos de las transaminasas aumentan (ALT >2.5 veces el límite superior del rango normal), los tests de función hepática deben ser evaluados más frecuentemente hasta que los niveles retornen a la normalidad o a los valores pretratamiento. Si los niveles de ALT exceden en 3 veces el límite superior del rango normal, el test debe ser repetido tan pronto como sea posible. Si los niveles ALT permanecen >3 veces el límite superior al rango normal o si el paciente tiene ictericia, la terapia con pioglitazona debe ser discontinuada. No hay datos disponibles para evaluar la seguridad de la pioglitazona en los pacientes que experimentaron anormalidades hepáticas, disfunción hepática o ictericia mientras tomaron troglitazona. La pioglitazona no debe ser usada en pacientes que han experimentado ictericia durante el tratamiento con troglitazona.

POSOLOGÍA

Vía de administración: oral.

Los comprimidos se pueden tomar con o sin las comidas.

Dosis habitual en adultos: Como monoterapia: inicialmente 15 a 30 mg 1 vez al día. Si el paciente tiene una respuesta inadecuada a la pioglitazona, la dosis puede ser aumentada hasta un máximo de 45 mg/día. En combinación con insulina: inicialmente, 15 a 30 mg 1 vez al día con o sin las comidas. Se puede continuar con la dosis habitual de insulina después de empezar el tratamiento con pioglitazona. Sin embargo, si ocurre una hipoglicemia o si la concentración plasmática de glucosa es de 100 mg/dl, o menor, la dosis de insulina debe ser disminuida en un 10 a 25%. En combinación con metformina: inicialmente 15 a 30 mg 1 vez al día con o sin las comidas. Se puede continuar con la dosis habitual de metformina después de empezar el tratamiento con pioglitazona. Es poco probable que la dosis de metformina requiera un ajuste debido a una hipoglicemia. En combinación con una sulfonilurea: inicialmente, 15 a 30 mg 1 vez al día con o sin las comidas. Se puede continuar con la dosis habitual de la sulfonilurea después de empezar el tratamiento con pioglitazona. Sin embargo, si ocurre una hipoglicemia, la dosis de la sulfonilurea debe ser disminuida. Límite usual de prescripción en adultos: 45 mg de pioglitazona al día como monoterapia. En lo que respecta a la terapia de combinación, en los ensayos clínicos no se han estudiado dosis mayores a 30 mg 1 vez al día.

Dosis pediátrica habitual: La seguridad y eficacia no han sido establecidas. No se dispone de información sobre el uso de pioglitazona en pacientes menores de 18 años de edad. Por esta razón, no se recomienda su uso en este grupo de edad.

Uso en pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se dispone de información sobre el uso de pioglitazona en pacientes dializados. Por esta razón no se debe usar en estos pacientes.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: No se debe usar pioglitazona en pacientes con insuficiencia hepática.

SOBREDOSIFICACIÓN: Se ha comunicado un caso de sobredosis con pioglitazona. Durante los ensayos clínicos, un paciente tomó una dosis de 120 mg de pioglitazona al día durante cuatro días y a continuación 180 mg/día durante 7 días. El paciente no tuvo ningún síntoma clínico durante este período. En terapia de combinación, es posible que una dosis excesiva provoque una hipoglicemia. En caso de sobredosis se deben adoptar las medidas sintomáticas y generales correspondientes.

PRESENTACIÓN: Envases conteniendo 30 comprimidos ranurados.

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CONSERVACIÓN: Guardar en lugar fresco y seco, al abrigo de la luz y fuera del alcance de los niños.