COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada GRAGEA de color rosado pálido (14 grageas) contiene : 1.03 mg de 17p-estradiol hemihidrato correspondiente a 1 mg de 17p-estradiol.

Cada GRAGEA de color rosado (14 grageas) contiene: 1.03 mg de 17p-estradiol hemihidrato correspondiente a 1 mg de 17p-estradiol y 0.25 mg de trimegestona.

Excipientes (ver Lista de excipientes).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

TOTELLE® CICLICO 1 mg es una terapia hormonal (TRH) para los síntomas de la deficiencia estrogénica en mujeres post menopáusicas con útero intacto.

Observaciones: La experiencia de tratamiento en mujeres sobre 65 años es limitada. Prevención de la osteoporosis.

Cuando se prescriba exclusivamente para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica, el tratamiento deberá restringirse sólo a mujeres con significativo riesgo de osteoporosis y para quienes no se consideran adecuadas las medicaciones sin estrógenos.

Nota: No debe iniciarse o continuarse la terapia hormonal para prevenir enfermedades cardiovasculares o demencia (véase Riesgo Cardiovascular y Demencia).

Los beneficios y riesgos de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) deben ser siempre cuidadosamente evaluados teniendo en cuenta la aparición de riesgos con la continuación del tratamiento (véase Advertencias). Los estrógenos con o sin progestágenos deben prescribirse en la dosis efectiva mínima y por la menor duración posible de acuerdo con los objetivos terapéuticos y riesgos para cada paciente.

En ausencia de datos comparables, se supondrá que los riesgos de la hormonoterapia serán similares para todos los estrógenos y combinaciones de estrógenos/progestágenos.

FORMA FARMACÉUTICA: Grageas rosado pálido de 17p-estradiol marcadas ''1.0''.

Grageas rosado de 17p-estradiol /trimegestona marcadas "1/0.25".

PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS

Lista de excipientes:

Núcleo: Lactosa monohidrato, macrogol 8000, estearato de magnesio, talco.

Recubrimiento: Sulfato de calcio anhidro, negro de óxido de hierro E172, cera de carnauba, (E132), monooleato de glicerilo, macrogol 20000, celulosa microcristalina, barniz farmacéutico (Shellac), povidona, propilenqlicol, acido estearico, sacarosa, dióxido de titanic (E171)6xido de hierro rojo (E 172), carmn extracto de cochinilla (E 120).

Duración: 2 años, almacenado a no más de 25 °C.

Precauciones especiales para el almacenamiento: No hay precauciones especiales para el almacenamiento. Manténgase fuera del alcance de los niños.

Naturaleza y contenido del empaque:

Blister (empaques de burbuja) consistentes en cloruro de polivinilo (PVC) /polietileno (PE) /policiorotrifluoroetileno (Aclar) /papel aluminizado.

Cada empaque de burbujas contiene 28 grageas (28 x 17 p-estradiol 1 mg/trimegestona 0.250 mg.)

EI tamaño del empaque es de 1 x 28 tabletas.

Instrucciones para uso y manejo: No existen requerimientos especiales.

WYETH INC.

Obispo Arturo Espinoza Campos Nº 2526, Macul

Telf.: 463-5600 Fax: 463-5710

E-mail: wychile@wyeth.com

www.wyeth.com

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Progestágenos y estrógenos en combinación. Código ATC: G03F.

Estradiol: El ingrediente activo, 17p-estradiol sintético es química y biológicamente idéntico al estradiol humano endógeno. Sustituye la perdida de producción de estrógenos en las mujeres rnenopausicas y alivia los síntomas menopáusicos.

Trimegestona: La trimegestona es un progestageno 19 norpregnano, con una afinidad en vitro por el receptor progestina de cerca 6 veces la de la progesterona. No tiene actividad significativa andrógena, estroqenica, mineralcorticoide, glucocorticoide o actividad antiglucocorticoide in vivo.

Ya que los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, los estrógenos sin oposición aumentan el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer. La adición de un progestágeno reduce, pero no elimina, el riesgo inducido por estrógenos de hiperplasia endometrial.

Información clínica con TOTELLE® CICLICO 1 mg:

• Se alcanzó alivio de los síntomas menopáusicos durante las primeras semanas de tratamiento.

• Desde el ciclo 6, se logró amenorrea por al menos 81% de las mujeres hasta el 94% de las mujeres en el segundo año de tratamiento.

• También han sido demostrado los efectos en el perfil lipídico: la relevancia clínica de estos cambios es aún desconocida.

En los estudios clínicos, TOTELLE® CICLICO 1 mg redujo los niveles de colesterol total, LDL y los niveles de lipoproteínas y aumentó los niveles de colesterol HDL2 tanto HDLlDHL ratio. Los triglicéridos se elevaron pero usualmente se mantuvieron dentro del rango normal.

Propiedades farmacocinéticas:

Estradiol: Luego de la administración oral de 1 mg de estradiol en forma micronizada, ocurre una rápida absorción desde el tracto gastrointestinal. EI estradiol es sometido a un extenso metabolismo de primer paso en el hígado e intestino delgado y alcanza concentraciones plasmáticas picos de cerca de 14 a 72 pg/mL dentro de las 4 a 8 horas después de una dosis (mica. Los estrógenos se excretan principalmente en la orina en una forma biológicamente inactiva; también se excretan en la bilis, donde se hidrolizan y reabsorben (circulación enterohepática), Tras la administración repetida de 1 mg de estradiol, la concentración plasmática media es de aproximadamente 50 pg/mL. No hubo alteraciones en la farrnacocinética de estradiol cuando se coadministración con trimegestona. EI estradiol se une a proteínas plasmáticas en una alta proporción (98%), principalmente a la alburnina. EI metabolismo del estradiol ocurre principalmente en el hígado y el intestino, pero también en órganos blanco (target), e implica la formación de metabolitos menos activos o inactivos, incluyendo la estrona, los catecolestrógenos y varios sulfatos estrógenos y glucuronidos.

Trimegestona: Luego de dosis orales (micas de 0.125 mg administradas bajo condiciones de ayuno a mujeres posmenopáusicas, la trimegestona se absorbe rápida y completamente, con concentraciones plasmáticas picos de 2 a 5 ng/mL que se alcanzan dentro de 30 minutos. La biodisponibilidad absoluta después de la administración oral es de aproximadamente 100%. La vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 17 horas (intervalo de 7 a 37 horas) La farrnacocinética de trimegestona es proporcional a la dosis dentro del intervalo de 0.0625 a 1 mg. Tras la administración repetida de 0.125 mg una vez al día, el estado estable se alcanza a la tercera administración con concentraciones promedio cercanas a 0.5 ng/mL y concentraciones mínimas del plasma de 0.2 ng/ml. La farmacocinética de la trimegestona tras la administración repetida puede pronosticarse a partir de la farrnacocinética de dosis (mica).

Trimegestona y su principal metabolito, sulfato de trimegestona, se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas (98%).

A lo largo del intervalo de concentraciones alcanzadas después de la administración de las dosis empleadas en los estudios clínicos, la unión es constante y no saturable. EI volumen de distribución al estado estable después de la administración intravenosa es de 1.8 l/lkg la trimegestona es altamente metabolizada.

La principal ruta metabólica es la sulfoconjugación; una ruta menor es la oxidación por la vía de la isoenzima CYP3A4 basado en datos in vitro. EI sulfato de trimegestona tiene concentración plasmática diez veces mayor y una vida media mayor (30 horas) que las de trimegestona, pero menos de un décimo de la afinidad de unión por el receptor progestina de la trimegestona. En el plasma el sulfato de trimegestona es el principal constituyente del ABC (AUC) después de una dosis oral (mica aproximadamente 55%).

La trimegestona intacta constituye aproximadamente 8% del ABC, mientras que el glucurónido de trimegestona y los metabolitos 1- y 6-hidroxilados constituyen juntos aproximadamente 5% del ABC.

Tras la administración oral de la trimegestona radiomarcada, el 38% de la dosis se excreta en la orina y el 54% en las heces.

No se excreta trimegestona intacta en la orina.

No se observó ninguna diferencia en los parámetros farmacocinéticos para estradiol, trimegestona y sulfato de trimegestona en mujeres ancianas (> 65 años) comparadas con mujeres posmenopáusicas mas jóvenes.

En mujeres con disfunción renal leve a moderada (depuración de creatinina >30 mL lmin/1.73m2) no se observó ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de estradiol, trimegestona y sulfato de trimegestona. En mujeres con disfunción renal severa (depuración de creatinina <30 mL/min/1.73m2) los datos son escasos pero indican un aumento en las concentraciones plasmáticas de estradiol y sulfato de trimegestona.

No se han realizado estudios farmacocinéticos en mujeres con enfermedad hepática.

Datos de seguridad pre-clinicos:

Estradiol: EI perfil de toxicidad del estradiol se conoce bien.

No hay datos preclínicos de relevancia adicionales para el que prescribe, a los que se incluyen ya en otras secciones del Resumen de las características del producto.

Trimegestona: Los estudios de toxicidad a 6 meses en la rata y el mono no mostraron toxicidad de órganos blancos específicos diferente de los efectos asociados con la acción progestomimetica del compuesto. Estudios de embriotoxicidad se han efectuado con altas dosis de trimegestona solo en ratas y en conejos. Los exámenes histológicos en conejos mostraron una masculinización dependiente de la dosis de algunos fetos femeninos en todas las dosis sometidas a prueba. Este efecto ha sido reportado para otras progestagenos y la relevancia de esta observación en los humanos es desconocida.

Estradiol/Trimegestona: En estudios a largo plazo realizados en monos, estradiol/trimegestona indujeron una hiperglicemia reversible dependiente de la dosis y del tiempo, a exposiciones que eran aproximadamente 6 o más veces mayores que las ocurridas en las mujeres. En estudios clínicos específicos a la dosificación recomendada, no se ha visto ninqún efecto adverso sobre el metabolismo de la glucosa y la insulina. Estudios de carcinogenicidad en el ratón y en la rata mostraron solo neoplasmas dependientes hormona-relacionados, un efecto reconocido para otras combinaciones es estrógeno/ progestagenos.

CONTRAINDICACIONES

• Embarazo conocido ó sospechado (véase Embarazo).

• Diagnóstico, sospecha ó antecedentes de cáncer de mama.

• Diagnóstico, sospecha ó antecedentes de tumores malignos estrógeno-dependientes (por ejemplo, cancer de endometrio, hiperplasia endometrial).

• Sangrado genital no diagnosticado.

• Antecedentes de tromboembolia venosa confirmada (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).

• Enfermedad tromboembó1ica arterial activa ó reciente (por ejemplo, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio).

• Disfunción ó enfermedad hepática sin normalización de las pruebas de la función hepática.

• TOTELLE® CICLICO 1 mg no deberá administrarse a pacientes con hipersensibilidad a sus componentes.

EMBARAZO Y LACTANCIA

TOTELLE® CICLICO 1 mg no debe ser usado durante el embarazo y la lactancia (véase Contraindicaciones). Si ocurre embarazo mientras este tomando TOTELLE® CICLICO 1 mg el tratamiento debe ser discontinuado rápidamente. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva El potencial riesgo para el humano es desconocido. Los resultados de los estudios epidemiológicos a la fecha no indican un efecto teratoqénico cuando la mujer embarazada se expone inadvertidamente a la combinación estrógeno/progestina.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas a continuación se clasifican seqún las siguientes categorías de frecuencia del Consejo para la Organización Internacional de Ciencias Médicas:

Muy comunes: ~ 10%

Comunes: ~ 1% Y < 10%

Infrecuentes: ~ 0,1 % y < 1 %

Raras: ~ 0,01% Y < 0,1%

Muy raras: < 0,01 %

Se han informado otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento con estrógenos y progestagenos:

• Tumores benignos y malignos: cancer de endometrio; cancer de ovario; aumento de tamaño de hemangiomas hepaticos.

• Trastornos cardiovasculares: infarto de miocardio; trombosis vascular retiniana.

• Trastornos del sistema nervioso: exacerbación de la corea, exacerbación de la epilepsia.

• Trastornos psiquiatricos: cambios en la libido.

• Trastornos gastrointestinales: pancreatitis, nauseas.

• Trastornos hepatobiliares: ictericia colestásica.

• Trastornos del sistema inmunológico: urticaria, angioederma; reacciones anafilácticas/anafilactoideas.

• Infecciones e infestaciones: vaginitis.

• Trastornos metabólicos y nutricionales: intolerancia a la glucosa; exacerbación de la porfiria.

• Trastornos de piel y tejido subcutáneo: casos aislados de cioasma, eritema multiforme, eritema nudoso, purpura vascular.

• Pruebas complementarias: triqlicéridos elevados.

INTERACCIONES CON PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Y DE LABORATORIO

Interacciones con pruebas de laboratorio: Los estrógenos elevan la globulina conjugadora de tiroxina (TBG) aumentando la concentración total de las hormonas tiroideas circulantes, seqún la determinación por yodo fijado a proteínas (PBI), niveles de T4 por columna o radioinmunoensayo o niveles de T3 por radioinmunoensayo. La captación de resinas por la T3 disminuye, reflejando la elevación de la TBG. La concentración de T4 libre y T3 libre se mantiene inalterada.

Otras proteínas transportadoras pueden estar elevadas en suero, como por ejemplo, la globulina fijadora de corticosteroides (CBG), globulina conjugadora de hormonas sexuales (SHBG) produciendo una elevación de los niveles circulantes de los corticosteroides y esteroide sexuales respectivamente. La concentración de las hormonas libres o biológicamente activas permanece inalterada. Otras proteínas plasrnáticas pueden estar elevadas (angiotensinogeno/sustrato de renina, alfa1-antitripsina, ceruloplasmina). La respuesta a la metirapona puede disminuir.

PRECAUCIONES

Examen físico: Antes de iniciar o reanudar la TREITRH, se deberá efectuar una historia clínica personal y familiar completa y realizar un completo examen general y ginecológico regido por las contraindicaciones y advertencias. Antes de iniciar el tratamiento deberá descartarse el embarazo.

Se recomiendan controles periódicos durante el tratamiento, adaptados en tipo y frecuencia a cada paciente. En las mujeres tratadas con TREITRH, deberá realizarse a intervalos regulares una cuidadosa evaluación de los riesgos y beneficios del tratamiento.

Retención hídrica: Debido a que la combinación de estrógenos y proqestáqenos puede producir cierto grado de retención de líquidos, cuando se receten estrógenos deberá mantenerse estrecha vigilancia de las pacientes con afecciones que pudieran verse comprometidas por este factor, tales como insuficiencia cardiaca o renal.

Hipertrigliceridemia: Se recomienda precaución en pacientes con hipertrigliceridemia preexistente dado que con la estrogenoterapia se han informado casos aislados de una marcada elevación de los triglicéridos en plasma y consecuente pancreatitis en esta población. Durante la terapia de reemplazo hormonal o estroqénico, deberá mantenerse estrecho seguimiento de las pacientes con hipertrigliceridermia preexistente.

Disfunción hepática: En pacientes con disfunción hepática, los estrogenos/progestagenos pueden metabolizarse en forma deficiente.

Antecedentes de ictericia colestásica: Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el empleo previa de estrógenos o con el embarazo y, en caso de recurrencia de la enfermedad, suspender la medicación.

Agregado de un proqestaqeno en mujeres sin histerectomía: Los estudios del agregado de un proqestaqeno durante 10 o más días a un ciclo de administración de estrógenos o en un régimen continuo diario con estrógenos demostraron una menor incidencia de hiperplasia de endometrio que con la administración de sólo estrógenos. La hiperplasia endometrial puede ser un precursor del cáncer de endometrio.

En un subestudio de WHI no se observó aumento del riesgo de cáncer de endometrio después de un periodo promedio de 5,2 años de tratamiento con la combinación de estrógenos y progestagenos en comparación con el placebo.

Sin embargo, los posibles riesgos que podrían estar asociados con la inclusión de progestágenos al tratamiento estrogenico, en comparación con el régimen de estrógenos solos, incluyen: (a) mayor riesgo de cáncer de mama (véase Cáncer de mama); (b) efectos adversos sobre el metabolismo de las lipoproteínas (por ejemplo, disminución de HDL, elevación de LDL) y (c) disminución de la tolerancia a la glucosa.

Hipertensión: Un reducido núrnero de casos individuales atribuyó el aumento significativo de la presión arterial durante la estrogenoterapia a reacciones idiosincrásicas a los estrógenos. En un amplio estudio clínico randomizado y controlado con placebo no se observó un efecto generalizado de la estrogenoterapia sobre la presión arterial. Se recomiendan monitoreos periódicos de la presión arterial durante el tratamiento con estrógenos.

Exacerbación de otros estados: La terapia de reemplazo hormonal/estrogénico puede provocar exacerbación del asma, epilepsia, miqraña, diabetes mellitus con o sin compromiso vascular, porfiria, lupus eritematoso sistérnico y hemangiomas hepáticos y, en consecuencia, deberá emplearse con precaución en mujeres con dichas afecciones. La estrogenoterapia/hormonoterapia puede exacerbar la endometriosis.

Hipocalcemia: Los estrógenos deberán administrarse con precaución en pacientes con severa hipocalcemia.

Hipotiroidismo: Las pacientes bajo tratamiento de reemplazo hormonal tiroideo podrán requerir mayores dosis de hormonas tiroideas a los efectos de mantener los niveles de hormonas tiroideas libres dentro del limite aceptable. (véase Interacciones con pruebas de laboratorio).

Controles de laboratorio: La administración de estrógenos debe estar dirigida, en general, por la respuesta clínica con la dosis más baja posible para el alivio de los síntomas en aquellas indicaciones en las que pueden observarse los síntomas y no por los controles de laboratorio.

Hemorragia uterina: Algunas pacientes pueden presentar hemorragia uterina anormal (véase Cáncer de endometrio).

ADVERTENCIAS ESPECIALES

Generales: La terapia hormonal ha sido asociada con un mayor riesgo de determinados tipos de cáncer y enfermedades cardiovasculares. No debe iniciarse ó continuarse la terapia hormonal para prevenir enfermedades cardiovasculares ó demencia. Los beneficios y riesgos de la TRH deben ser siempre cuidadosamente evaluados, teniendo en cuenta la aparición de riesgos con la continuación del tratamiento. Los estrógenos con ó sin proqestáqenos deben prescribirse en la dosis efectiva mínima y por la menor duración posible de acuerdo con los objetivos terapéuticos y riesgos para cada paciente. En ausencia de datos comparables, se supondrá que los riesgos de la hormonoterapia serán similares para todos los estrógenos y combinaciones de estróqenos/proqestáqenos.

Riesgo cardiovascular: La TRH ha sido asociada con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares tales como infarto de miocardio (1M) y accidente cerebrovascular, así como también trombosis venosa y embolia pulmonar (EP) (tromboembolia venosa).

Deberá mantenerse bajo estrecha observación a las pacientes con factores de riesgo de trastornos trombóticos.

Enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular. En el subestudio con estrógenos mas proqestáqenos de la Iniciativa para la Salud de la Mujer (Women's Health Initiative - WHI) se registró un mayor riesgo de eventos coronarios (definidos como infarto de miocardio no fatal, infarto de miocardio silente ó muerte por enfermedad coronaria) en las mujeres tratadas con la combinación de estrógenos y proqestáqenos en comparación con las mujeres que recibieron placebo (37 vs. 30 por 10.000 personas-años de observación).

EI aumento del riesgo se observó en el primer año y persistió.

En el mismo subestudio de WHI, se observó un mayor riesgo de accidente cerebrovascular en las mujeres tratadas con la combinación de estrógenos/progestágenos en comparación con las mujeres que recibieron placebo (29 vs. 21 por 10.000 personas-años), EI aumento del riesgo se observó en el primer año y persistió.

En el subestudio de WHI con estrógenos solos no se comunicaron efectos sobre eventos coronarios en las mujeres que recibieron sólo estrógenos en comparación con las mujeres que recibieron placebo. Se informó de un leve aumento del riesgo relativo (RR) de enfermedad coronaria en el periodo inicial de seguimiento, disminuyendo en el transcurso del tiempo en el grupo de estrógenos solos.

En el mismo subestudio de WHI, se observó un mayor riesgo de accidente cerebrovascular en las mujeres que recibieron sólo estrógenos en comparación con las mujeres que recibieron placebo (44 vs. 32 por 10.000 personas-años), El aumento del riesgo se observó en el primer año y persistio.

En un estudio clínico controlado de prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares (HERS - Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) en mujeres posmenopáusicas con cardiópatas confirmadas (n = 2763, edad promedio de 66,7 años), el tratamiento oral con estrógenos equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona no demostró beneficios cardiovasculares.

Durante un período promedio de 4,1 años de seguimiento, el tratamiento oral con estrógenos equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona no redujo la incidencia global de eventos coronarios en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria establecida. Se observaron más eventos coronarios en el grupo tratado con hormonas que en el grupo de placebo en el primer ario, pero no en los años subsiguientes.

Del estudio HERS original, 2.321 mujeres consintieron en participar en un estudio abierto de extensión de HERS, HERS II.

EI seguimiento promedio en HERS II fue de 2.7 años, o sea un total de 6.8 años para todo el estudio. La incidencia de eventos coronarios fue similar entre las mujeres tratadas con hormonas y las que recibieron placebo en HERS, HERS II y en forma global.

Tromboembolia venosa: Los estudios epidemiológicos revelaron un mayor riesgo de tromboembolia venosa en las pacientes tratados con TREITRH sin factores predisponentes. También indicaron que en las mujeres sanas que no empleaban TREITRH el riesgo fue de alrededor de 1 caso cada 10.000 mujeres por año, mientras que en las tratadas, aumentó a 2-3 casos cada 10.000 mujeres por año.

EI aumento del riesgo sólo se observó en las usuarias actuales de TREITRH y no persistió en las pacientes tratadas con anterioridad.

EI riesgo aparentemente fue mayor en el primer año de tratamiento y luego disminuyó. Estos hallazgos fueron similares para las dosis orales y transdérmicas comúnmente empleadas con un posible efecto dosis-dependiente sobre el riesgo.

En el subestudio de WHI con estrógenos más proqestáqenos se observó una incidencia 2 veces mayor de tromboembolia venosa, (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) en las mujeres tratadas con la combinación de estrógenos/progestágenos, en comparación con las que recibieron placebo.

El riesgo absoluto de tromboembolia venosa fue de 35 casos por 10.000 mujeres/año en el grupo de estrógenos y proqestáqenos combinados y de 17 casos por 10.000 mujeres/año en el grupo de placebo. EI aumento del riesgo de tromboembolia venosa se observó durante el primer año y persistió.

En el subestudio de WHI con estrógenos solos, se registró un aumento del riesgo de tromboembolia venosa en las mujeres tratadas con estrógenos equinos conjugados (28 vs 21 por 10.000 personas-años), si bien sólo el riesgo aumentado de trombosis venosa profunda alcanzó significación estadística (P=.03).

EI aumento del riesgo de tromboembolia venosa se observó durante el primer año.

Si fuera posible, deberá suspenderse la administración de estrógenos por 10 menos 4 a 6 semanas antes de un procedimiento quirúrqico asociado con un mayor riesgo de tromboembolia ó durante períodos prolongados de inmovilización.

Los factores de riesgo reconocidos de tromboembolia venosa incluyen, entre otros, antecedentes personales o familiares de tromboembolia venosa, obesidad y lupus eritematoso sistérnico.

Tumores malignos:

• Cáncer de mama: En algunos estudios, la TRH ha sido asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama.

En el subestudio de WHI con estróqenos más proqestáqenos, se observó un mayor riesgo de cáncer invasivo de mama (RR 1,24, ICn del 95% de 1,01-1,54); el cáncer invasivo de mama fue más extenso y diagnosticado en estudios mas avanzados en el grupo de tratamiento activo que en el grupo de placebo.

En raras ocasiones se observó metástasis y sin diferencias aparentes entre los grupos. Tampoco se observaron diferencias entre los grupos en los otros factores de pronóstico tales como subtipo histolóqico, grado y estado del receptor hormonal.

En el subestudio de WHI con solo estróqenos, luego de un seguimiento promedio de 6,8 años, el tratamiento con estróqenos equinos conjugados (0,625 mg por dial no estuvo asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama (RR 0,77, ICn del 95% de 0,59-1,01).

Los estudios epidemiológicos (no necesariamente con TOTELLE) informaron de un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres tratadas con estrógenos o con combinaciones de estrógenos y proqestáqenos como TRH durante varios años.

Este mayor riesgo aumenta con la duración de la TRH y parece retornar al valor basal en el transcurso de alrededor de 5 años después de suspender el tratamiento. Estos estudios tarnbién indican que el riesgo de cáncer de mama es mayor y se evidencia antes con el tratamiento combinado de estrógenos y proqestáqenos en comparación con el empleo de estrógenos solos.

Otro estudio de cohortes (el Million Women Study) en mujeres tratadas con distintos tipos de tratamientos hormonales indicó, con significación incierta, un mayor riesgo relativo de mortalidad por cáncer de mama en las usuarias que en las no usuarias.

Los estudios que evaluaron diversas formulaciones de TRH no demostraron variaciones significativas en el riesgo relativo de cáncer de mama entre las formulaciones, independientemente de los componentes de estroqenos/proqestaqenos, dosis, regímenes o vías de administración.

Seqún los datos de los estudios epidemiológicos, se estima que alrededor de 32 mujeres de cada 1000 que nunca emplearon TRH se les diaqnosticara cancer de mama entre los 50 y 65 años.

Se estima que, entre 1000 mujeres tratadas con estrógenos solos a partir de los 50 años de edad durante 5 y 10 años, el número de casos adicionales de cáncer de mama a la edad de 65 años será de 1,5 (intervalo de confianza [Ie] del 95%, 0-3) y 5 (IC 95%, 3-7), respectivamente. EI número correspondiente para las mujeres que utilizan combinaciones de estrógenos y progestagenos será de 6 (IC 95%, 5-7) Y 19 (IC 95%, 18-20), respectivamente.

Se ha informado que el tratamiento con estrógenos más proqestaqenos aumenta el resultado de mamografías anormales que necesitan evaluación ulterior.

Todas las mujeres deberán efectuarse un examen de mamas anual por el médico y realizarse ellas mismas autoexárnenes de mamas mensuales. Además, las mamografías deberán practicarse en base a la edad de la paciente, factores de riesgo y resultado de las mamografías anteriores.

• Cáncer de endometrio: El riesgo de cáncer de endometrio registrado entre las pacientes que emplean estrógenos solos es de aproximadamente 2 a 12 veces superior al de las mujeres que no los utilizan y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógenos empleada.

La mayoría de los estudios indican que no existe un riesgo significativamente mayor asociado con el empleo de estrógenos durante menos de un año. EI mayor riesgo parece estar asociado con el uso prolongado, que aumenta 15 a 24 veces cuando se emplean durante 5 a 10 años o más, y este riesgo ha demostrado persistir durante 8 a 15 años después de la suspensión de la estrogenoterapia.

No existe evidencia de que el empleo de estrógenos naturales presente un perfil de riesgo de neoplasia endometrial diferente al de los estrógenos sintéticos en dosis equivalentes de estrógenos.

El agregado de un progestágeno a la estrogenoterapia ha demostrado reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer de endometrio (véase Agregado de un progestágeno en mujeres sin histerectomía).

En un subestudio de WHI no se observó aumento del riesgo de cáncer de endometrio después de un periodo promedio de 5,2 años de tratamiento con la combinación de estrógenos y progestágenos en comparación con el placebo.

Es importante la vigilancia clínica de las pacientes que toman combinaciones de estrógenos y progestágenos.

Deberán adoptarse medidas diagnósticas adecuadas, incluyendo biopsia de endometrio cuando estuviera indicada, para descartar neoplasias en aquellos casos de sangrado vaginal anormal no diagnosticado persistente o recurrente.

• Cáncer de ovario: En algunos estudios epidemiológicos, se asocio el empleo de productos con estrógenos únicamente, en particular durante 10 ó más años, con un mayor riesgo de cáncer de ovario.

Estas asociaciones no se hallaron en otros estudios epidemiológicos. El análisis de los datos del WHI indicó que el tratamiento con estrógenos mas progestágenos puede aumentar el riesgo de cáncer de ovario.

Demencia: En el Estudio Memoria de la Iniciativa para la Salud de la Mujer [Women's Health Initiative Memory Study - WHIMS], se distribuyó en forma aleatoria a una población de 4.532 mujeres entre 65 y 79 años para recibir estrógenos equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona (0,625 mg/2,5 mg) o placebo. En una segunda población participante del WHIMS se distribuyeron al azar 2.947 mujeres con histerectomía, entre 65 y 79 años, para recibir estrógenos equinos conjugados (0,625 mg) o placebo. Luego de un seguimiento promedio de 4 años, se observó un riesgo relativo de demencia probable de 2,05 (IC del 95% de 1,21-3,48) en el grupo tratado con estrógenos mas progestágenos en comparación con el grupo de placebo. En el grupo de estrógenos solos, luego de un seguimiento promedio de 5,2 años, se observó un riesgo relativo de demencia probable de 1,49 (IC 95% de 0,83 - 2,66) en comparación con el placebo. Al combinarse los datos de ambas poblaciones de acuerdo con el protocolo de WHIMS, el riesgo relativo total informado de demencia probable fue de 1,76 (IC 95% de 1,19 - 2,60).

Debido a que el estudio se realizó en mujeres entre 65-79 años, se desconoce si estos hallazgos se aplican a las mujeres posmenopáusicas más jóvenes (véase Empleo en Geriatría).

Efectos durante el embarazo: No deben administrarse estrogenos/progestagenos durante el embarazo (véase Contraindicaciones y Embarazo).

Colecistopatía: Se ha informado que el riesgo de enfermedad vesicular que requiere cirugía es de 2 a 4 veces mayor en las mujeres tratadas con TREITRH.

Anormalidades visuales: Se han comunicado casos de trombosis vascular retiniana en mujeres tratadas con estrógenos. En presencia de pérdida repentina parcial o completa de la visión o repentina aparición de proptosis, diplopfa o miqraña, se deberá interrumpir el tratamiento y evaluar la causa. Si el exámen oftalmológico revelara papiledema o lesiones retinovasculares, deberá suspenderse el tratamiento.

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN

Deberá efectuarse una reevaluación periódica de las pacientes para determinar si sigue siendo necesario el tratamiento para los síntomas.

El tratamiento consiste en un ciclo de administración de 28 días que se inicia con una gragea diaria de 17p-estradiol durante 2 semanas, entre los días 1 y 14 del ciclo, y luego una gragea combinada de 17p-estradiol /trimegestona diaria durante 2 semanas, entre los días 15 y 28 del ciclo.

Las grageas deben ser tomadas sólo con agua. Pueden ser tomadas durante ó entre las comidas.

En mujeres que no están tomando TRH, ó en mujeres que están cambiando desde un producto de TRH continua combinada, el tratamiento podrá iniciarse cualquier día que resulte conveniente. En mujeres que están cambiando desde un esquema de TRH CICLlCO, el tratamiento deberá iniciarse al día siguiente a la terminación del esquema anterior.

Deberá efectuarse una reevaluación periódica de las pacientes para determinar si sigue siendo necesario el tratamiento para los síntomas.

Posología en mujeres con insuficiencia renal: No hay requerimientos de dosificación especiales en caso de una insuficiencia renal leve a moderada. No se ha estudiado extensamente a sujetos con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL /min /1.73 m2); por lo tanto, deberá tenerse cautela con esta población.

Posología en mujeres con insuficiencia hepática: EI tratamiento esta contraindicado en mujeres con enfermedades hepáticas agudas ó crónicas (ver Contraindicaciones). Omisión de la toma de grageas: Ante el olvido de la administración de una gragea, esta deberá tomarse dentro de las 12 horas del horario habitual; de lo contrario, deberá descartarse y tomarse la próxima gragea al día siguiente. En caso de omitirse una ó varias grageas, el riesgo de goteo ó sangrado irregular aumenta. En caso de haberse tomado accidentalmente una gragea de más, deberá igualmente tomarse la gragea diaria del día siguiente.

SOBREDOSIS

No se han informado efectos adversos serios después de la intoxicación aguda con dosis altas de productos a base de estrogenos/progestagenos en niveles pequeños. La sobredosis puede provocar nauseas y vómitos y, en las mujeres, sangrado por supresión. No se conocen antídotos específicos para la sobredosis y el tratamiento, si fuera necesario, deberá ser sintomático.