COMPOSICIÓN

Comprimidos 25 mg:

Cada COMPRIMIDO contiene: Lamotrigina 25 mg.

Comprimidos 50 mg:

Cada COMPRIMIDO contiene: Lamotrigina 50 mg.

Comprimidos 100 mg:

Cada COMPRIMIDO contiene: Lamotrigina 100 mg.

INDICACIONES: Lamotrigina está indicada como coadyuvante o monoterapia en el tratamiento de la epilepsia, con crisis parciales o generalizadas en mayores de 16 años, incluyendo accesos tónico-clónicos y los asociados con el síndrome de lennox-gastaut. Existen antecedentes de uso en pacientes pediátricos, pero con epilepcia intratable, sin otra alternativa de tratamiento debido a la alta frecuencia de reacciones adversas en este grupo de pacientes.

PROPIEDADES

Acciones: En pruebas diseñadas para evaluar los efectos de los fármacos sobre el sistema nervioso central, los resultados obtenidos empleando dosis de 240 mg de lamotrigina administrada a voluntarios sanos adultos, no se diferenciaron de los obtenidos empleando placebo, en tanto que, 1000 mg de fenitoína y 10 mg de diazepam alteraron notablemente la coordinación fina visual motora y movimientos oculares, incrementaron el desequilibrio corporal y produjeron efectos sedativos subjetivos. En otro estudio, dosis única por vía oral de 600 mg de carbamazepina, alteraron significativamente la coordinación fina motora visual y movimientos oculares incrementando tanto el desequilibrio corporal como la frecuencia cardíaca, mientras que los resultados obtenidos con dosis de lamotrigina de 150 y 300 mg no se diferenciaron de los resultados obtenidos con placebo.

Mecanismo de acción: Los resultados de los estudios farmacológicos sugieren que lamotrigina es un bloqueante uso dependiente de los canales de sodio voltaje dependientes. Produce un bloqueo de neuronas cultivadas hiperexcitadas repetidamente e inhibe la liberación patológica del glutamato (aminoácido que juega un papel clave en la generación de crisis epilépticas ), así como los potenciales de acción evocados tras la administración de glutamato.

Farmacocinética:

• Absorción: Lamotrigina se absorbe completa y rápidamente en el intestino con un insignificante metabolismo de primer paso. El pico de concentraciones plasmáticas se produce aproximadamente 2.5 horas tras la administración oral del fármaco. El tiempo hasta conseguir la concentración máxima se retrasa ligeramente después de ingerir alimento aunque la extensión de la absorción no se ve afectada. El perfil farmacocinético es lineal hasta 450 mg, la dosis más alta examinada. Existe una considerable variación interindividual en las concentraciones máximas en estado de equilibrio estacionario, pero dentro del mismo individuo las concentraciones varían muy poco.

• Distribución: El volumen de distribución es 0.92 a 1.22 l/kg. La unión a proteínas plasmáticas es de alrededor del 55%. La semivida de lamotrigina se ve ampliamente afectada con la medicación concomitante. La semivida se redujo aproximadamente a 14 horas cuando se administró con fármacos inductores enzimáticos, tales como carbamazepina y fenitoína y se incrementa a una media de 70 horas aproximadamente cuando se coadministra únicamente con valproato sódico.

• Metabolismo: No existe evidencia de que lamotrigina afecte la farmacocinética de otros fármacos antiepilépticos y los datos sugieren que sus interacciones con fármacos metabolizados por enzimas del citocromo p - 450 son poco probables.

• Eliminación: El aclaramiento medio en el estado de equilibrio estacionario en adultos sanos es 39 ± 14 ml/min. El aclaramiento de lamotrigina es primariamente metabólico con eliminación posterior del glucurónido conjugado en orina. Menos del 10% se excreta inalterado en orina. Sólo el 2 % del material relacionado con el fármaco se excreta en heces. El aclaramiento y la semivida son independientes de la dosis. La semivida de eliminación en adultos sanos es 24 a 35 horas. Las udp-glucuroniltransferasas han sido identificadas como las enzimas responsables del metabolismo de lamotrigina. En un estudio de sujetos con el síndrome de gilbert, el aclaramiento medio aparente se redujo en un 32% comparado con los controles normales aunque los valores estaban dentro del rango para la población general. El aclaramiento ajustado al peso corporal es mayor en niños que en adultos, con los valores más altos en niños de edad inferior a 5 años. La semivida de lamotrigina es generalmente más corta en los niños que en los adultos con un valor medio de aproximadamente 7 horas cuando se administra con fármacos inductores enzimáticos, tales como carbamazepina y fenitoína, y se incrementa a valores medios de 45 a 50 horas cuando se coadministra con valproato sódico. No se han realizado estudios específicos de la farmacocinética de lamotrigina en pacientes ancianos con epilepsia. Sin embargo, un estudio con dosis en 12 voluntarios sanos de edades comprendidas entre 65 y 76 años y un análisis de una población de 144 pacientes incluyendo 25 pacientes de más de 65 años de edad, indicó que no es necesario realizar ajustes de dosis en el tratamiento de los ancianos. Tampoco existe experiencia al tratar pacientes con falla renal. Los estudios farmacocinéticos que utilizan dosis únicas en sujetos con falla renal indican que la farmacocinética de lamotrigina se ve poco afectada, aunque las concentraciones plasmáticas del principal metabolito glucurónido se incrementan casi ocho veces debido a la reducción del aclaramiento renal.

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicada en individuos con conocida hipersensibilidad a lamotrigina.

REACCIONES ADVERSAS: Los efectos adversos informados durante los ensayos con lamotrigina en monoterapia incluyen dolor de cabeza, cansancio, erupción cutánea, náusea, vértigo, somnolencia e insomnio. En ensayos clínicos doble ciego de terapia añadida, aparecieron erupciones cutáneas hasta en un 10% de los pacientes tratados con lamotrigina y en un 5% de los pacientes a los que se administró placebo. Las erupciones cutáneas llevaron a la retirada del tratamiento con lamotrigina en un 2% de los pacientes. La erupción normalmente de aspecto maculopapular, aparece generalmente en las ocho semanas siguientes al comienzo del trataamiento y desaparece al retirar. En erupciones cutáneas graves de riesgo potencial para la vida, incluyendo el síndrome de stevens-johnson y necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de lyell), la mayoría de los pacientes se recupera con la retirada del fármaco, aunque algunos pacientes pueden experimentar lesiones cutáneas irreversibles, que raramente conllevan un desenlace fatal. Otros efectos adversos comunicados con lamotrigina como terapia añadida a otros regímenes estándar con fármacos antiepilépticos, incluyen diplopía, vision borrosa, conjuntivitis, mareo, aturdimiento, dolor de cabeza, inestabilidad, cansancio, alteración gastrointestinal (incluyendo vómitos), irritabilidad/agresividad, temor, agitación, anomalías hematológicas (incluyendo leucopenia y trombocitopenia) y confusión.

INTERACCIONES: No se tiene evidencia de que lamotrigina origine inducción o inhibición clínicamente significativa, de las enzimas responsables del metabolismo hepático oxidativo de fármacos. Puede inducir su propio metabolismo, pero el efecto es escaso con pocas probabilidades de presentar consecuencias clínicas significativas. Los estudios controlados no han presentado evidencia de que lamotrigina afecte las concentraciones plasmáticas de fármacos antiepilépticos concomitantes.

Anticonceptivos orales: En un estudio realizado con 12 voluntarios, lamotrigina no afectó las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol y levonorgestrel tras la administración de la píldora anticonceptiva oral. De todas formas, como es el caso de la introducción de otro tratamiento crónico en pacientes tomando anticonceptivos orales, cualquier alteración en el perfil de hemorragia menstrual debería ser comunicado al médico de la paciente. Los agentes antiepilépticos como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y primidona que inducen las enzimas responsables del metabolismo hepático, aumentan el metabolismo de lamotrigina. Valproato sódico, inhibidor de las enzima responsables del metabolismo hepático, reduce el metabolismo de lamotrigina.

Carbamazepina: Existen informes sobre el sistema nervioso central que incluyen vértigo, ataxia, diplopía, visión borrosa y náuseas en pacientes que toman carbamazepina después de la introducción de lamotrigina. Estos efectos se resuelven normalmente cuando se reduce la dosis de carbamazepina. El alcohol y otros depresores del snc pueden ser potenciados en sus efectos con el uso conjunto de lamotrigina.

PRECAUCIONES: Se han informado reacciones adversas cutáneas, que han aparecido generalmente en las primeras 8 semanas después de iniciado el tratamiento con lamotrigina. La mayoría son leves y autolimitadas, sin embargo, se han informado reacciones cutáneas graves, de riesgo potencial para la vida, que incluyen síndrome de stevens-johnson (sjs) y necrólisis tóxica epidérmica (síndrome de lyell). La incidencia aproximada de erupciones cutáneas graves en adultos es de 1 de cada 1000. El riesgo es mayor en los niños que en los adultos. Los datos disponibles procedentes de un número de estudios sugieren que la incidencia de erupciones en niños que requieren hospitalización está comprendida entre 1 en 300 y 1 en 100. En niños, la aparición inicial de erupción cutánea se puede confundir con una infección. Los médicos deben considerar la posibilidad de una reacción al fármaco en los niños que desarrollen síntomas de erupción cutánea y fiebre durante las ocho primeras semanas de tratamiento. Adicionalmente, el riesgo global de aparición de la erupción está altamente asociado con: dosis iniciales elevadas de lamotrigina que exceden la dosis escalante recomendada en el tratamiento con lamotrigina. Uso de valproato conjuntamente, el cual incrementa la semivida de lamotrigina casi a valores duplicados. Todos los pacientes (adultos y niños) que desarrollen erupción deben ser evaluados rápidamente. Se debe retirar el tratamiento con lamotrigina inmediatamente a menos que de una forma clara, la erupción no esté relacionada con el fármaco. La erupción se ha informado como parte del síndrome de hipersensibilidad asociado con síntomas sistémicos que incluyen fiebre, linfadenopatía, edema facial anomalías en la sangre e hígado. El síndrome tiene un amplio espectro de gravedad clínica y puede, raramente conducir a coagulación intravascular diseminada (cid) y fallo multiorgánico. Es importante remarcar que incluso cuando la erupción no es evidente, pueden aparecer manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (por ej: fiebre, linfadenopatía). Si aparecen tales signos y síntomas, el pacientes tiene que ser evaluado inmediatamente y suspender lamotrigina si no se puede establecer una etiología alternativa. Como en el caso de otros fármacos antiepilépticos, la retirada brusca de lamotrigina puede provocar efecto rebote. La dosis de lamotrigina debe reducirse de forma progresiva durante un período de 2 semanas, a menos que existan aspectos de seguridad (por ej.: Erupción) que requieran una retirada brusca del producto. Cuando se retiran fármacos antiepilépticos concomitantes para alcanzar la monoterapia con lamotrigina o se añaden otros fármacos antiepilépticos, debe tenerse en cuenta el efecto que puede tener sobre la farmacocinética de lamotrigina. Lamotrigina es un débil inhibidor de la dihidrofolato reductasa y, por lo tanto, existe una posibilidad de interferencia con el metabolismo del folato a lo largo de un tratamiento de larga duración. De todas formas en el tratamiento prolongado en humanos de hasta un año de duración, lamotrigina no indujo cambios significativos en la concentración de hemoglobina, volumen corpuscular medio y concentraciones de folato en suero o en glóbulos rojos. La principal vía de eliminación de lamotrigina es el metabolismo hepático, seguido de excreción renal. No se puede recomendar actualmente el empleo de lamotrigina en pacientes con una alteración significativa de las funciones renal o hepática. Existen informes en la literatura referentes a que crisis convulsivas graves incluyendo status epilépticus pueden conducir a rabdomilisis, disfunción multiorgánica y coagulación intravascular diseminada, con resultado fatal en algunas ocasiones. Se han producido casos similares en asociación con el uso de lamotrigina.

Embarazo: No se recomienda la administración de lamotrigina durante el embarazo, a menos que en opinión del médico, el potencial beneficio del tratamiento para la madre compense cualquier riesgo para el feto en desarrollo. Existe un riesgo teórico de malformaciones fetales cuando la madre se trata con un inhibidor del folato durante el embarazo. Sin embargo los estudios de toxicología reproductiva realizados en animales a dosis superiores a la dosis terapéutica en humanos, no mostraron efectos teratogénicos.

Lactancia: No se dispone de información sobre las concentraciones de lamotrigina o de sus metabolitos que pueden aparecer en la leche materna tras la administración de lamotrigina, por lo tanto no se recomienda la administración de lamotrigina a madres en período de lactancia.

POSOLOGÍA: Vía oral.

Adultos y niños mayores de 16 años: La dosis inicial de lamotrigina en monoterapia es de 25 mg 1 vez al día durante dos semanas, seguida de 50 mg vez al día durante 2 semanas. Por lo tanto la dosis normal de mantenimiento para conseguir la respuesta óptima es de 100-200 mg/día administrada 1 vez al día o en 2 dosis divididas. Algunos pacientes han precisado 500 mg/día de lamotrigina para conseguir la respuesta deseada. Para lograr la dosis de mantención, las dosis pueden incrementarse de 50-100 mg cada 1-2 semanas, hasta un máximo de 500 mg/día.

Posología en terapia añadida:

• Adultos y niños mayores de 12 años: La dosis inicial de lamotrigina en aquellos pacientes que no estén en tratamiento con valproato sódico es de 50 mg 1 vez al día, durante las 2 primeras semanas, seguida de 100 mg/día administrados en 2 tomas durante las 2 semanas siguientes. La dosis normal de mantenimiento es de 200-400 mg/día repartida en 2 tomas. Para los pacientes que estén tomando valproato sódico fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o primidona, la dosis inicial de lamotrigina es de 25 mg en días alternos durante las 2 primeras semanas. Durante las 2 semanas siguientes, la dosis será de 25 mg al día. Posteriormente, la dosis debe incrementarse en un máximo de 25-50 mg cada 2 semanas hasta lograr la respuesta óptima. La dosis normal de mantenimiento es de 150 mg 1 vez al día o repartida en 2 tomas. En cualquier caso no se deberá exceder la dosis inicial recomendada y el posterior aumento de dosis debe ser escalonado debido a la posibilidad de rash cutáneo.

• Niños (2-16 años): Con el fin de asegurar que se mantiene la dosis terapéutica, debe monitorizarse el peso del niño. Si las dosis calculadas para los niños, de acuerdo al peso corporal no equivalen a comprimidos enteros, la dosis administrada debe ser igual al número más bajo de comprimidos enteros. En aquellos pacientes que toman valproato con/sin otros fármacos antiepilépticos, la dosis inicial de lamotrigina es 0.2 mg/kg peso corporal/día administrada 1 vez al día durante 2 semanas, seguida por 0.5 mg/kg/día administrada 1 vez al día durante las 2 semanas siguientes. A partir de la cuarta semana y hasta que se alcance la dosis de mantenimiento, la dosis debe incrementar en 0.5-1 mg/kg como máximo cada 1-2 semanas hasta que se haya alcanzado la respuesta óptima. La dosis normal de mantenimiento para alcanzar la respuesta óptima es de 1-5 mg/kg/día administrada 1 vez al día o en 2 tomas, con un máximo de 200 mg/día.

– En aquellos pacientes que toman fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos: Fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y primidona con/sin otros fármacos antiepilépticos, la dosis inicial de lamotrigina es 0.2 mg/kg peso corporal/día administrada en 2 tomas durante dos semanas, seguida de 0.5 mg/kg/día durante las 2 semanas siguientes. A partir de la cuarta semana y hasta que se alcance la dosis de mantenimiento,se debe incrementar la dosis en 0.5-1 mg/kg como máximo cada 1-2 semanas hasta que se alcance la respuesta óptima. La dosis normal de mantenimiento para alcanzar la respuesta óptima es 1-3.5 mg/kg/día administrada en dos tomas, hasta un máximo de 150 mg/día. En pacientes que toman fármacos antiepilépticos de los que se desconoce la interacción farmacocinética con lamotrigina, se deben utilizar las dosis escalantes recomendadas cuando se administra conjuntamente con valproato. Si la dosis diaria calculada es de 2.5-5 mg, se puede tomar lamotrigina 5 mg en días alternos durante las dos primeras semanas. Si la dosis diaria calculada es menor de 2.5 mg, no se debe administrar lamotrigina. Debido al riesgo de erupción cutánea, no se debe exceder la dosis inicial ni la dosis escalante posterior. Es posible que los pacientes de edad comprendida entre 2-6 años necesiten una dosis de mantenimiento que sea la más alta del riesgo recomendado.

• Niños menores de 2 años: No existe información suficiente.

• Ancianos: Por información limitada, no se recomienda su uso en ancianos.

SOBREDOSIFICACIÓN

Signos y síntomas: Se ha informado en un pequeño número de pacientes la ingestión de entre 1.35 y 4 g de lamotrigina. Las consecuencias clínicas no fueron graves, los signos y síntomas incluyeron nistagmo, ataxia, mareo. Un paciente que ingirió una dosis calculada de entre 4 y 5 g de lamotrigina, fue ingresada en el hospital en coma, estado en el que permaneció durante 8-12 horas con posterior recuperación clínica en los 2 ó 3 días siguientes. Otro paciente que ingirió 5.6 g de lamotrigina, fue encontrado inconsciente. Después del tratamiento con carbón activado por la sospecha de intoxicación, el paciente se recuperó después de dormir durante 16 horas.

Tratamiento: En caso de sobredosis, el paciente debe ser ingresado en un hospital. Si estuviera indicado, debería realizarse un lavado gástrico.

PRESENTACIONES:

Comprimidos 25 mg: Envase conteniendo 30 comprimidos.

Comprimidos 50 mg: Envase conteniendo 30 comprimidos.

Comprimidos 100 mg: Envase conteniendo 30 comprimidos.

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