COMPOSICION

TRAMAL LONG Comprimidos recubiertos de liberación prolongada 50 mg

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO DE LIBERACIÓN PROLONGADA contiene: Tramadol clorhidrato 50 mg. Excipientes: celulosa microcristalina, hipromelosa, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, lactosa monohidrato, macrogol 6000, propilenglicol, talco, dióxido de titanio (e 171), óxido de hierro amarillo (e 172).

TRAMAL LONG Comprimidos recubiertos de liberación prolongada 100 mg

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO DE LIBERACIÓN PROLONGADA contiene: Tramadol clorhidrato 100 mg. Excipientes c.s.

TRAMAL LONG Comprimidos recubiertos de liberación prolongada 150 mg

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO DE LIBERACIÓN PROLONGADA contiene: Tramadol clorhidrato 150 mg; Excipientes c.s.

TRAMAL LONG Comprimidos recubiertos de liberación prolongada 200 mg

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO DE LIBERACIÓN PROLONGADA contiene: Tramadol clorhidrato 200 mg; Excipientes c.s.

INDICACIONES: Tratamiento del dolor moderado a severo.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

Farmacodinamia: Tramadol es un analgésico opioide de acción central. es un agonista puro, no selectivo, de los receptores µ, d y ?, con una afinidad más alta por los receptores µ. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y el aumento de la liberación de serotonina.

Tramadol posee un efecto antitusígeno. En contraste con la morfina, las dosis analgésicas de tramadol en un amplio rango no producen depresión respiratoria. Tampoco se ve afectada la motilidad gastrointestinal. Los efectos sobre el sistema cardiovascular tienden a ser débiles. La potencia reportada de tramadol es de 1/10 a 1/6 en relación a la morfina.

Farmacocinética: Más del 90% de tramadol es absorbido luego de la administración oral. La biodisponibilidad media absoluta es de alrededor de 70%, independientemente de la ingestión concomitante de alimentos. La diferencia entre el tramadol absorbido y el no metabolizado disponible se debe, probablemente al bajo efecto de primer paso. El efecto de primer paso después de la administración oral es de un 30% máximo.

Tramadol tiene una alta afinidad tisular (v d,ß = 203 ± 40 l). la unión a proteínas plasmáticas es de alrededor de 20%.

Después de la administración oral de TRAMAL LONG 100 mg, la concentración plasmática máxima, cmáx = 141 ± 40 ng/ml es alcanzada después de 4,9 horas. Después de la misma dosis de TRAMAL LONG 200 mg la cmáx 260 ± 62 ng/ml es alcanzada después de 4,8 horas.

Tramadol atraviesa la barrera hematoencefálica y placentaria. muy pequeñas cantidades de la sustancia y de su derivado o-desmetilo se encuentran en la leche materna (0,1% y 0,02% de la dosis administrada, respectivamente).

La vida media de eliminación t½,ß es de aproximadamente 6 horas, independiente de la vía de administración. En pacientes mayores de 75 años ésta puede prolongarse por un factor aproximado de 1,4.

En el hombre, tramadol se metaboliza principalmente por n- y o-desmetilación y por la conjugación de los productos de la o-desmetilación con ácido glucurónico. Sólo el o-desmetiltramadol es farmacológicamente activo. existen considerables diferencias cuantitativas interindividuales entre los otros metabolitos. Hasta ahora, se han encontrado once metabolitos en la orina. Experimentos en animales han mostrado que el o-desmetiltramadol es más potente que la sustancia original por un factor 2 - 4. Su vida media t½,ß (6 voluntarios sanos) es 7,9 horas (rango : 5,4 - 9,6 horas) y es aproximadamente igual a la de tramadol.

La inhibición de uno o de ambos tipos de las isoenzimas cyp3a4 y cyp2d6 incluidos en la biotransformación de tramadol puede afectar la concentración plasmática de tramadol o su metabolito activo. Hasta ahora, interacciones clínicamente relevantes no han sido informadas.

Tramadol y sus metabolitos son casi completamente eliminados por vía renal. La excreción urinaria acumulativa es del 90% del total de la dosis radioactiva administrada. En casos de deterioro de la función hepática y renal la vida media puede estar levemente prolongada. En pacientes con cirrosis hepática se ha determinado una vida media de eliminación de 13,3 ± 4,9 horas (tramadol) y 18,5 ± 9,4 horas (o-desmetiltramadol), y en un caso extremo, de 22,3 horas y 36 horas, respectivamente. En pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina < 5ml/min) los valores fueron de 11 ± 3,2 horas y 16,9 ± 3 horas, y en un caso extremo de 19,5 horas y 43,2 horas, respectivamente.

Tramadol tiene un perfil farmacocinético lineal dentro del rango de dosis terapéutica.

La relación entre las concentraciones séricas y el efecto analgésico es dosis-dependiente, pero varía considerablemente en casos aislados. una concentración sérica de 100 - 300 ng/ml es usualmente efectiva.

Información preclínica de seguridad: Con la administración repetida de tramadol oral y parenteral por 6 - 26 semanas en ratas y perros y la administración oral por 12 semanas en perros, las investigaciones hematológicas, clínico-químicas e histológicas no mostraron evidencias de cambios relacionados con tramadol. Manifestaciones nerviosas centrales ocurrieron solamente después de dosis altas, considerablemente superiores al rango terapéutico: inquietud, salivación, convulsiones y aumento reducido de peso. Ratas y perros toleraron dosis orales de 20 mg/kg y 10 mg/kg de peso corporal, respectivamente, y los perros, dosis rectales de 20 mg/kg del peso corporal sin ninguna reacción.

En ratas las dosis de tramadol desde 50 mg/kg/día hacia arriba causaron efectos tóxicos en madres y aumentaron la mortalidad en recién nacidos. Se produjeron trastornos de retardo de las crías en la forma de alteraciones de la osificación, retraso en la apertura vaginal y ocular. La fertilidad del macho no se vio afectada. Después de dosis más altas (desde 50 mg/ kg/día hacia arriba) las hembras presentaron una tasa de embarazo reducida. En conejos hubo efectos tóxicos en las hembras con dosis desde 125 mg/kg para arriba y anomalías óseas en las crías.

En algunos ensayos in vitro hubo evidencia de efectos mutagénicos. Los estudios in vivo no mostraron tales efectos. De acuerdo a la información que se posee hasta ahora, tramadol puede ser clasificado como no mutagénico.

Se han realizado estudios sobre el potencial tumorigénico de tramadol clorhidrato en ratas y ratones. El estudio en ratas no mostró evidencia de aumento en la incidencia de tumores relacionados con tramadol. En el estudio en ratones hubo un aumento en la incidencia de adenomas de células hepáticas en los machos (un aumento dosis-dependiente, no significativo con dosis desde 15 mg/kg hacia arriba) y un aumento de tumores pulmonares en las hembras de todos los grupos de dosis (significativo, pero no dosis-dependiente).

CONTRAINDICACIONES: TRAMAL LONG está contraindicado en hipersensibilidad conocida al tramadol o cualquiera de los excipientes, en casos de intoxicación aguda con alcohol, hipnóticos, analgésicos opioides y drogas psicotrópicas y también en pacientes que reciben inhibidores de la mao o que los han recibido dentro de los últimos 14 días.

TRAMAL LONG no debe ser usado en tratamiento de deprivación de narcóticos.

USO EN EMBARAZO Y LACTANCIA: Estudios en animales realizados con tramadol a dosis a muy altas mostraron efectos en el desarrollo de órganos, osificación y mortalidad neonatal. No se observaron efectos teratogénicos. Tramadol atraviesa la placenta. No se dispone de suficiente información acerca de la seguridad de tramadol en el embarazo. Por lo tanto, TRAMAL LONG no debe ser usado en mujeres embarazadas.

Tramadol - administrado antes o durante el parto - no afecta la contractilidad uterina. En neonatos puede inducir cambios en la frecuencia respiratoria los cuales usualmente no son clínicamente relevantes. Durante la lactancia alrededor del 0,1% de la dosis es secretado en la leche materna. No se recomienda el uso de TRAMAL LONG durante la lactancia. Luego de una administración única de tramadol, usualmente no es necesario interrumpir la lactancia.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR VEHICULOS Y OPERAR MAQUINARIA: Aun cuando se use de acuerdo a las instrucciones, TRAMAL LONG puede afectar las reacciones de los conductores u operadores de máquinas. Esto se aplica especialmente cuando se usa en conjunto con otras sustancias psicotrópicas.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas más comunes informadas de la droga son náusea y mareos, ambos ocurrieron en más del 10% de los pacientes.

Trastornos del sistema cardiovascular:

• No comunes (< 1%): Regulación cardiovascular (palpitación, taquicardia, hipotensión postural o colapso cardiovascular). Estos efectos adversos pueden ocurrir especialmente en administración intravenosa y en pacientes que están físicamente estresados.

• Raras(< 0,1%): Bradicardia, aumento en la presión arterial.

Trastornos del sistema nervioso central y periférico:

• Muy comunes (> 10%): Mareos

• Comunes (1 - 10%): Dolor de cabeza, visión borrosa.

• Raros (< 0,1%): Cambios en el apetito, parestesia, temblor, depresión respiratoria, convulsiones epileptiformes.

Si las dosis recomendadas son considerablemente excedidas y son administradas concomitantemente con otras sustancias depresoras centrales, puede ocurrir depresión respiratoria.

Se produjeron convulsiones epileptiformes principalmente después de la administración de dosis altas de tramadol o después del tratamiento concomitante con drogas que bajen el umbral convulsivo.

Trastornos psiquiátricos:

• Raros (< 0,1%): Alucinaciones, confusión, trastornos del sueño y pesadillas. Luego de la administración de TRAMAL LONG pueden presentarse efectos síquicos secundarios , los cuales varían en intensidad y naturaleza (dependiendo de la personalidad y duración de la medicación). Estos incluyen cambios de ánimo (generalmente elación, ocasionalmente disforia), cambios de actividad (generalmente supresión, ocasionalmente aumento) y cambios en la capacidad cognitiva y sensorial (ej: determinación de la conducta, trastornos de percepción). Puede ocurrir dependencia.

Trastornos de visión:

• Raros (< 0,1%): Visión borrosa.

Trastornos del sistema respiratorio: Se ha reportado agravamiento del asma, aunque no ha sido establecida una relación causal

Trastornos gastrointestinales:

• Muy comunes (>10%): Náusea

• Comunes (1 - 10%): Vómitos, estreñimiento, sequedad bucal.

• No comunes (<1%): Arcadas, irritación gastrointestinal (sensación de presión en el estómago, hinchazón).

Trastornos de la piel y apéndices:

• Comunes (1 - 10%): Sudoración

• No comunes (< 1%): Reacciones cutáneas (ej: prurito, rash, urticaria)

Trastornos del sistema músculo-esquelético:

• Raros (< 0,1%): Debilidad motora

Trastornos hepáticos y del sistema biliar: En casos aislados se ha reportado un aumento en los valores de enzimas hepáticas en conexión temporal con el uso terapéutico de tramadol.

Trastornos del sistema urinario:

• Raros (< 0,1%): Desórdenes en la micción (dificultad en el paso de la orina y retención urinaria).

Generales:

• Raros (< 0,1%): Reacciones alérgicas (ej.: disnea, broncoespasmo, sibilancia, edema angioneurótico) y anafilaxis; síntomas de reacciones de abstinencia, similar a los ocurridos durante la abstinencia de opioides, pueden ocurrir tales como: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hiperquinesia, temblor y síntomas gastrointestinales. raramente se han presentado otros síntomas con la discontinuación de tramadol tales como: ataques de pánico, ansiedad severa, alucinaciones, parestesias, tinnitus y síntomas inusuales del sistema nervioso central.

INTERACCIONES: TRAMAL LONG no debe ser combinado con inhibidores de la mao o dentro de 14 días luego de su uso.

En premedicación con inhibidores de mao en los últimos 14 días antes del uso del opioide petidina, se han observado interacciones con riesgo vital a nivel del sistema nervioso central, y de las funciones respiratoria y cardiovascular. No pueden descartarse las mismas interacciones entre inhibidores de mao y tramal longâ.

La administración concomitante de tramal longâ con otras sustancias depresoras centrales incluyendo el alcohol, anestésicos, antidepresivos, opioides, fenotiacinas, hipnóticos puede potenciar los efectos a nivel del sistema nervioso central.

Hasta ahora los resultados de estudios farmacocinéticos han mostrado que con la administración previa o concomitante de cimetidina (inhibidor enzimático) es improbable que ocurran interacciones clínicamente relevantes. La administración simultánea o previa de carbamazepina (inductor enzimático) puede reducir el efecto analgésico y acortar la duración de la acción.

No se recomienda la combinación de tramadol con agonistas/antagonistas mixtos (ej.: buprenorfina, nalbufina, pentazocina), debido a que el efecto analgésico de un agonista puro puede estar teóricamente reducido en tales circunstancias.

Tramadol puede inducir convulsiones y aumentar el potencial de causar convulsiones de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y de otras drogas que bajan el umbral convulsivo.

En casos aislados ha habido reportes de síndrome serotoninérgico en una conexión temporal con el uso terapéutico de tramadol en combinación con otros medicamentos serotoninérgicos tales como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ssris) o con inhibidores de la mao. Signos del síndrome serotoninérgico pueden ser por ejemplo confusión, agitación, fiebre, sudoración, ataxia, hiperreflexia, mioclono y diarrea. El retiro de los medicamentos serotoninérgicos generalmente causa una mejoría rápida. El tratamiento con drogas depende de la naturaleza y severidad de los síntomas.

Tramadol puede incrementar la toxicidad de digoxina. Fluoxetina, paroxetina y amitriptilina pueden inhibir el metabolismo de tramadol.

Se debe tener precaución durante el tratamiento concomitante con tramadol y derivados de cumarina (ej.: warfarina) debido a los informes de incremento de inr y equimosis en algunos pacientes.

Otras drogas que se sabe inhiben el cyp3a4, tales como ketoconazol y eritromicina, podrían inhibir el metabolismo de tramadol (n-desmetilación) y posiblemente también el metabolismo del metabolito activo o-desmetilado. La importancia clínica de tal interacción no ha sido estudiada.

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES DE USO: TRAMAL LONG puede ser usado sólo con particular precaución en pacientes opioide- dependientes, pacientes con lesiones en la cabeza, shock, un nivel de conciencia reducido de origen desconocido, trastornos del centro o de la función respiratoria, presión intracraneala aumentada.

En pacientes sensibles a los opioides el producto debe ser usado solamente con precaución.

Se han reportado convulsiones en pacientes que están recibiendo tramadol a los niveles de dosis recomendadas. El riesgo puede verse aumentado cuando se excede el límite superior de la dosis diaria recomendada (400 mg). Además, tramadol puede aumentar el riesgo de crisis convulsivas en pacientes en terapia con otros medicamentos que bajen el umbral convulsivo. Pacientes con epilepsia o susceptibles de crisis convulsivas solamente deberían ser tratados con tramadol si existen circunstancias de peso que lo justifiquen.

Tramadol tiene un potencial de dependencia bajo. A largo plazo, puede desarrollarse tolerancia, dependencia síquica y física. En pacientes con tendencia al abuso de drogas o dependencia, el tratamiento con TRAMAL LONG debe ser realizado sólo por períodos cortos y bajo estricta supervisión médica

Tramadol no es adecuado como sustituto en pacientes con dependencia a los opioides. Aunque es un agonista opioide, tramadol no puede suprimir los síntomas de deprivación de la morfina.

Este producto contiene 2,5 mg de lactosa por comprimido. Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa lapp o mala absorción de glucosa-galactosa deben consultar a un médico antes de usarlo.

La seguridad y eficacia del uso de tramadol en menores de 16 años no ha sido establecida.

DOSIS Y ADMINISTRACION: La dosis debe ser ajustada de acuerdo a la intensidad del dolor y a la sensibilidad individual del paciente.

A menos que se prescriba de otra manera, TRAMAL LONG debe administrarse como sigue:

Adultos y adolescentes sobre 16 años de edad: La dosis usual inicial es de 50 - 100 mg dos veces al día, mañana y noche. Si el alivio del dolor es insuficiente, la dosis puede aumentarse a 150 mg ó 200 mg dos veces al día.

Los comprimidos deben ser tomados enteros, no divididos ni masticados, con suficiente líquido, independiente de las comidas.

Debe usarse la dosis analgésicamente efectiva más baja. la dosis diaria no debe ser superior a 400 mg. El intervalo de dosis no debe ser inferior a 8 horas.

TRAMAL LONG bajo ninguna circunstancia debe ser administrado por más tiempo que el absolutamente necesario. Si en vista de la naturaleza y severidad de la enfermedad, es necesario un tratamiento con TRAMAL LONG a largo plazo, se debe realizar un monitoreo cuidadoso y regular (si es necesario con interrupciones en el tratamiento) para establecer si es necesario el tratamiento y en qué dosis .

Niños: TRAMAL LONG no es adecuado para niños menores de 16 años.

Pacientes geriátricos: Usualmente no se necesita un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (hasta 75 años) sin una insuficiencia hepática o renal manifiesta. En pacientes ancianos (sobre 75 años) la eliminación puede estar prolongada. Por lo tanto, en caso necesario los intervalos de dosis pueden ser ampliados de acuerdo a los requerimientos del paciente.

Insuficiencia renal/diálisis e insuficiencia hepática: No se recomienda la administración de TRAMAL LONG en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática severa. En casos moderados debe ser cuidadosamente considerada la prolongación del intervalo de dosis. Utilizar la menor dosis posible. Pacientes con clearance de creatinina 10-30 ml/min no sobrepasar de 200 mg/día.

Tramadol es removido muy lentamente por hemodiálisis o hemofiltración. Generalmente no es necesaria una dosificación post diálisis para mantener la analgesia.

SOBREDOSIS

Síntomas: En principio, es de esperar que los síntomas de intoxicación con tramadol sean similares a los otros analgésicos de acción central (opioides). Estos incluyen, en particular, miosis, vómitos, colapso cardiovascular, trastornos de conciencia hasta coma, convulsiones y depresión respiratoria (hasta paro respiratorio).

Tratamiento: Se recomiendan medidas generales de emergencia. Mantener permeable la vía respiratoria (aspiración), mantener la respiración y circulación dependiendo de los síntomas. El estómago debe ser vaciado induciendo el vómito (paciente consciente) o por lavado gástrico. El antídoto para la depresión respiratoria es la naloxona. En animales de experimentación la naloxona no tuvo efecto sobre las convulsiones. En tales casos debe administrarse diazepam por vía intravenosa.

Tramadol se elimina en forma mínima desde el suero por hemodiálisis o hemofiltración. Por lo tanto el tratamiento en una intoxicación aguda con TRAMAL LONG por hemodiálisis o hemofiltración por sí solo no es el adecuado para desintoxicar.

PRESENTACIONES

TRAMAL LONG 50 mg: Envase con 10 y 20 comprimidos de liberación prolongada.

TRAMAL LONG 100 mg: Envase con 10 comprimidos de liberación prolongada.

TRAMAL LONG 150 mg: Envase con 10 comprimidos de liberación prolongada.

TRAMAL LONG 200 mg: Envase con 10 comprimidos de liberación prolongada.

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CONDICIONES DE CONSERVACION: Mantener fuera del alcance de los niños. Almacenar a temperatura ambiente.