FÓRMULA

Cada frasco AMPOLLA contiene: Tigeciclina 50 mg.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

El régimen posológico recomendado de tigeciclina es una dosis inicial de 100 mg, seguido de 50 mg cada 10,11 12 horas.

Las infusiones intravenosas (I.V.) de tigeciclina deberán administrarse durante aproximadamente 30 a 60 12 minutos cada 12 horas.

La duración recomendada del tratamiento con tigeciclina para infecciones complicadas de piel y faneras o 13,14 para infecciones complicadas intraabdominales es de 5 a 14 días.

La duración del tratamiento dependerá de la severidad y localización de la infección y de la evolución clínica y bacteriológica del paciente.

Pacientes con compromiso renal: No es necesario ajustar la dosis de tigeciclina en pacientes con compromiso renal o en pacientes bajo hemodiálisis. (Véase Farmacocinética, Insuficiencia renal).

Pacientes con compromiso hepático: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con compromiso hepático leve a moderado (Child Pugh A y Child Pugh B).

En base al perfil farmacocinético de la tigeciclina en pacientes con compromiso hepático severo (Child Pugh C), deberá modificarse la dosis de tigeciclina a 100 mg seguida de 25 mg cada 12 16 horas. Se recomienda precaución y monitoreo de la respuesta al tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C). (Véase Farmacocinética, Insuficiencia hepática).

Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia de la tigeciclina en pacientes menores de 18 años y, por lo tanto, no se recomienda su administración en estos pacientes. (Véase Advertencias).

Ancianos: No se requieren ajustes posológicos en los ancianos. (véase Empleo geriátrico)

Raza y sexo: No se requieren ajustes posológicos en base a la raza o sexo. (véase Farmacocinética).

INDICACIONES

TYGACIL® está indicado para el tratamiento de infecciones causadas por cepas sensibles de los microorganismos citados en las condiciones listadas más abajo, para pacientes de 18 años y mayores:

Infecciones complicadas de piel y estructuras de la piel causadas por Escherichia coli, Enterococcus faecalis (sólo aislados sensibles a la vancomicina), Staphylococcus aureus (aislados sensibles y resistentes a la meticilina), Streptococcus agalactiae, grupo Streptococcus anginosus (incluye S. anginosus, S. intermedius y S. constellatus), Streptococcus pyogenes y Bacteroides fragilis.

Infecciones intraabdominales complicadas causadas por Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis (sólo aislados sensibles a la vancomicina), Staphylococcus aureus (sólo aislados sensibles a la meticilina), grupo Streptococcus anginosus (incluye S. anginosus, S. intermedius y S. constellatus), Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens y Peptostreptococcus micros.

Deberán obtenerse muestras adecuadas para análisis bacteriológicos a los efectos de aislar e identificar los microorganismos patógenos y determinar su sensibilidad a la tigeciclina. TYGACIL® puede administrarse como tratamiento empírico inicial antes de conocer los resultados de estos análisis.

Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes al medicamento y mantener la eficacia de éste y otros antibióticos, TYGACIL® deberá emplearse únicamente para tratar infecciones comprobadas o con alta probabilidad de ser causadas por bacterias sensibles.

Una vez obtenido el cultivo y la información de sensibilidad, los mismos deberán ser considerados para determinar o modificar el tratamiento antibacteriano. En ausencia de dichos datos, la epidemiología bacteriana y los patrones de sensibilidad locales, contribuirán para la selección empírica del tratamiento.

ACCION TERAPÉUTICA: Antibiótico de amplio espectro.

FARMACOCINÉTICA

La Tabla 7 presenta los parámetros farmacocinéticos medios de la tigeciclina para este régimen posológico 95 después de dosis endovenosas únicas y múltiples. Las infusiones endovenosas de tigeciclina deberán administrarse durante aproximadamente 30 a 60 minutos.

Tabla 7. Parámetros farmacocinéticos medios (cv%) de tigeciclina dosis única de dosis multiples de c 100 mg 50 mg cada 12 horas

Absorción: La tigeciclina se administra por vía endovenosa y por consiguiente tiene el 100% de biodisponibilidad.

Distribución: La unión in vitro de la tigeciclina a las proteínas plasmáticas oscila entre aproximadamente el 71% y 89% 98,99 en las concentraciones observadas en estudios clínicos (0,1 a 1,0 µg/ml). Los estudios farmacocinéticos en animales y seres humanos demostraron que la tigeciclina se distribuye rápidamente a los tejidos. En ratas que recibieron dosis únicas o múltiples de tigeciclina marcada con C14, se observó una buena distribución de la radioactividad a la mayoría de los tejidos, con la mayor exposición en huesos, médula ósea, glándula tiroidea, riñón, bazo y glándula salival. En los seres humanos el volumen de distribución de la tigeciclina en estado estable alcanzó un promedio de 500 a 700 litros (7 a 9 litros/kg), lo cual indica que la tigeciclina se distribuye ampliamente por fuera del volumen plasmático y en 103 los tejidos de los seres humanos. Dos estudios examinaron el perfil farmacocinético en estado estable de la tigeciclina en tejidos o humores específicos de voluntarios sanos que recibieron 100 mg de tigeciclina seguidos de 50 mg cada 12 horas. En un estudio de lavado broncoalveolar, el AUC0-12h (134 µg•h/ml) de la tigeciclina en células alveolares fue de aproximadamente 77,5 veces superior que el AUC0-12h sérica de dichos sujetos y el AUC0-12h (2,28 µg•h/ml) en el líquido epitelial fue de aproximadamente un 32% más elevada que el AUC0-12h sérica. En un estudio de ampollas de piel, el AUC0-12h (1,61 µg•h/ml) de la tigeciclina en el líquido contenido en la 104 ampolla fue aproximadamente un 26% inferior que el AUC0-12h sérica de los sujetos. En un estudio de dosis única, se administró 100 mg de tigeciclina a los sujetos antes de la cirugía programada o procedimiento médico para la extracción de tejido.

Después de 4 horas de la administración de tigeciclina, se determinaron las concentraciones en tejido en las siguientes muestras tisulares y humorales: vesícula biliar, pulmón, colon, líquido sinovial y hueso.

La tigeciclina alcanzó mayores concentraciones en tejidos versus suero en la vesícula biliar (38 veces superior, n=6), pulmón (8,6 veces, n=1), y colon (2,1 veces, n=5)e inferiores en el líquido sinovial (0,58 veces, n=5) y huesos (0,35 veces, n=6) en relación a las concentraciones séricas.

No se ha determinado la concentración de tigeciclina en estos tejidos después de dosis múltiples.

Metabolismo: La tigeciclina no se metaboliza en forma extensa.

Los estudios in vitro con tigeciclina que emplearon microsomas hepáticos, porciones de hígado y hepatocitos humanos produjeron la formación de sólo mínimas cantidades de metabolitos.

En hombres sanos que recibieron C14--tigeciclina, la tigeciclina fue el principal material marcado con C14 recuperado en la orina y heces, aunque también se observó presencia de un glucurónido, un metabolito N-acetilo y un epímero de la tigeciclina (cada uno en no más del 10% de la dosis administrada).

Eliminación: La recuperación de la radioactividad total en heces y orina luego de la administración de C14 -tigeciclina indica que el 59% de la dosis se elimina por excreción biliar/fecal y el 33% se excreta en la orina. Aproximadamente el 22% de la dosis total se excreta como tigeciclina inalterada en la orina. En síntesis, la vía principal de eliminación de la tigeciclina es la excreción biliar de tigeciclina inalterada y sus metabolitos. La glucuronización y la excreción renal de tigeciclina inalterada son vías secundarias.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática: En un estudio que comparó 10 pacientes con disfunción hepática leve (Child Pugh A), 10 pacientes con disfunción hepática moderada (Child Pugh B) y 5 pacientes con disfunción hepática severa (Child Pugh C) contra 23 controles sanos de igual edad y peso, el comportamiento farmacocinético de una dosis única de tigeciclina no se vio alterado en los pacientes con compromiso hepático leve. Sin embargo, el clearance sistémico de la tigeciclina se redujo en un 25% y su vida media se prolongó en un 23% en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B). Además, el clearance sistémico de la tigeciclina se redujo en un 55% y su vida media se prolongó en un 43% en los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C).

En base al perfil farmacocinético de la tigeciclina, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child Pugh A y Child Pugh B). Sin embargo, en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C), deberá reducirse la dosis de tigeciclina a 100 mg seguida de 25 mg cada 12 horas. En pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C), se recomienda precaución y monitoreo de la respuesta al tratamiento. (Véase en Posología y Forma de administración, Pacientes con compromiso hepático).

Insuficiencia renal: Un estudio de dosis única comparó seis pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina ClCr <30 ml/min), cuatro pacientes con enfermedad renal terminal que recibieron tigeciclina 2 horas antes de la hemodiálisis, cuatro pacientes con enfermedad renal terminal que recibieron tigeciclina después de la hemodiálisis, y seis controles sanos. El perfil farmacocinético de la tigeciclina no sufrió alteraciones significativas en ninguno de los grupos de pacientes con deterioro renal y la tigeciclina tampoco fue eliminada por la hemodiálisis. No es necesario ajustar la dosis de tigeciclina en pacientes con compromiso renal o en pacientes bajo hemodiálisis. (Véase en Posología y Forma de administración, Pacientes con compromiso renal).

Ancianos: No se observaron diferencias farmacocinéticas significativas entre ancianos sanos (n=15, edad 65-75; n=13, edad >75) y sujetos más jóvenes (n=18) que recibieron una dosis única de 100 mg de tigeciclina.

Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en base a la edad.

Niños: No se ha establecido la farmacocinética de la tigeciclina en pacientes menores de 18 años.

Sexo: En un análisis combinado de 38 mujeres y 298 hombres que participaron en estudios farmacológicos clínicos, no se observaron diferencias significativas en el clearance medio (+DS) de la tigeciclina entre las mujeres (20,7+6,5 l/h) y los hombres (22,8+8,7 l/h).

Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en base al 121 sexo.

Raza: En un análisis combinado de 73 sujetos asiáticos, 53 de raza negra, 15 hispanoamericanos, 190 caucásicos y 3 sujetos clasificados como “otros” que participaron en estudios farmacológicos clínicos, no se observaron diferencias significativas en el clearance medio (+DS) de la tigeciclina entre los sujetos asiáticos (28,8+8,8 l/h), negros (23,0+7,8 l/h), hispanoamericanos (24,3+6,5 l/h), caucásicos

(22,1+8,9 l/h) 122 y “otros” sujetos (25,0+4,8 l/h). Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en base a la raza.

FARMACODINAMIA

Infecciones complicadas de piel y faneras: La tigeciclina ha sido evaluada en adultos para el tratamiento de infecciones complicadas de piel y faneras en dos estudios aleatorios, doble ciego, controlados con principios activos, multicéntricos y multinacionales. Estos estudios compararon tigeciclina (dosis inicial I.V. de 100 mg seguida de 50 mg cada 12 horas) con vancomicina (1g I.V. cada 12 horas)/aztreonam (2g I.V. cada 12 horas) durante 5 a 14 días. Se incluyeron pacientes con infecciones complicadas de tejido blando profundo, como infección de heridas y celulitis (=10 cm, que requerían cirugía/drenaje o con enfermedad subyacente complicada), abscesos mayores, úlceras infectadas y quemaduras. La variable principal de eficacia fue la respuesta clínica en la visita de evaluación de curación en la población co-primaria de pacientes clínicamente evaluables (CE) y por intención de tratamiento clínicamente modificada (ITc-m). Véase Tabla 3.

Tabla 3. Indices de curación clínica de dos estudios centrales en infecciones complicadas de piel y faneras después de 5 a 14 días de tratamiento

a. 100 mg iniciales seguidos de 50 mg cada 12 horas.

b. Vancomicina (1 g I.V. cada 12 horas)/Aztreonam (2 g I.V. cada 12 horas).

La tabla 4 presenta los índices de curación clínica, por microorganismos patógenos, en la evaluación de curación de pacientes microbiológicamente evaluables con infecciones complicadas de piel y faneras.

Tabla 4. Índices de curación clínica por microorganismos patógenos en pacientes

a. Dos estudios en infecciones complicadas de piel y faneras y un estudio de Fase 3 de bacterias resistentes.

b. Incluye Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius y Streptococcus constellatus.

Infecciones complicadas intraabdominales: La tigeciclina ha sido evaluada en adultos para el tratamiento de infecciones complicadas intra-abdominales en dos estudios aleatorios, doble ciego, controlados con principios activos, multicéntricos y multinacionales. Estos estudios compararon tigeciclina (dosis inicial I.V. de 100 mg seguida de 50 mg cada 12 horas) con imipenem/cilastatina (500 mg I.V. cada 6 horas) durante 5 a 14 días. Se incluyeron pacientes con diagnósticos como apendicitis, colecistitis, diverticulitis, perforación gástrica/duodenal, 90 absceso intraabdominal, perforación del intestino y peritonitis. La variable principal de eficacia fue la respuesta clínica en la visita de evaluación de curación en la población co-primaria de pacientes microbiológicamente evaluables (ME) y por intención de tratar microbiológicamente modificada (ITm- 9192,93 m). (Véase Tabla 5).

Tabla 5. Índices de cura clínica de dos estudios centrales en infecciones intraabdominales complicadas después de 5 a 14 días de tratamiento

La Tabla 6 presenta los índices de curación clínica, por microorganismos patógenos, en la evaluación de curación de pacientes microbiológicamente evaluables con infecciones complicadas intraabdominales.

Tabla 6. Índices de curación clínica por microorganismos patógenos en pacientes microbiológicamente evaluables con infecciones complicadas intraabdominalesa

CONTRAINDICACIONES

La administración de tigeciclina está contraindicada en pacientes con conocida hipersensibilidad a la tigeciclina.

REACCIONES ADVERSAS

Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo distintas condiciones, la incidencia de reacciones adversas observada en los estudios clínicos con un medicamento no puede compararse directamente con la incidencia en los estudios clínicos con otro medicamento y puede no reflejar las incidencias observadas en la práctica. Sin embargo, la información de reacciones adversas proveniente de estudios clínicos proporciona una base para identificar los eventos adversos que pudieran estar relacionados con el empleo del medicamento y obtener índices aproximados.

Los estudios clínicos de Fase 3 incorporaron 1415 pacientes tratados con TYGACIL. Se suspendió la administración de TYGACIL debido a eventos adversos emergentes del tratamiento en el 5% de los pacientes en comparación con el 4,7% de los controles (5,3% para vancomicina/aztreonam y 4,4% para imipenem/ cilastatina).

La Tabla 8 presenta la incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento en la evaluación de cura informada en >2% de los pacientes en estos estudios independientemente de la causalidad.

Tabla 8. Incidencia (%) de eventos adversos emergentes del tratamiento en la evaluación de cura informada en >2% de los pacientes tratados en estudios clínicos de fase 3

En los estudios de Fase 3 en infecciones complicadas de piel y faneras e infecciones intra-abdominales complicadas, se produjeron decesos en el 2,3% (32/1383) de los pacientes tratados con TYGACIL y en el 1,6% (22/1375) de los pacientes tratados con drogas comparativas; esta diferencia no es estadísticamente significativa y no puede establecerse la relación causal con el tratamiento.

En todos los grupos de tratamiento se asoció la mortalidad con mayor comorbilidad basal y/o mayor severidad de infecciones basales. En los estudios clínicos de Fase 3, se comunicaron eventos adversos serios relacionados con infección en una mayor incidencia en los pacientes tratados con TYGACIL (6,7%) que en los controles (4,6%). Se observaron diferencias significativas en sepsis/shock séptico con TYGACIL (1,5%) vs. las drogas comparativas (0,5%). Debido a las diferencias basales entre los grupos de tratamiento en este subgrupo de pacientes, no puede establecerse la relación de este evento con el tratamiento. Otros eventos incluyeron diferencias no significativas en abscesos (1,8% vs. 1,6%) e infecciones, incluidas infección de heridas (1,7% vs. 1,1%) entre los pacientes tratados con TYGACIL y los controles, respectivamente.

Los eventos adversos más comunes emergentes del tratamiento fueron náuseas y vómitos, que en general se produjeron en el 1°-2° día de tratamiento. La mayoría de los casos de náuseas y vómitos asociados con TYGACIL y con las drogas comparativas fueron de severidad leve o moderada. En los pacientes tratados con TYGACIL, la incidencia de náuseas fue del 29,5% (19,6% leves; 8,5% moderadas; 1,4% severas) y la incidencia de vómitos fue del 19,7% (12,3% leves; 6,3% moderados; 1,1% severos).

En pacientes tratados por infecciones complicadas de piel y faneras, la incidencia de náuseas fue del 35,0% con TYGACIL y del 8,9% con vancomicina/aztreonam; la incidencia de vómitos fue del 20,0% con TYGACIL y del 4,2% con vancomicina/aztreonam.

En pacientes tratados por infecciones intra-abdominales complicadas, la incidencia de náuseas fue del 25,3% con TYGACIL y del 20,5% con imipenem/cilastatina; la incidencia de vómitos fue del 19,5% con TYGACIL y del 15,3% con imipenem/cilastatina.

La suspensión del tratamiento con tigeciclina estuvo más frecuentemente asociada con náuseas (1,3%) y vómitos (1,0%).

La suspensión del tratamiento con las drogas comparativas estuvo más frecuentemente asociada con exantema (1,1% vancomicina/aztreonam) y náuseas (1,0% imipenem/cilastatina). Se informaron los siguientes eventos adversos relacionados con el medicamento en forma infrecuente (>0,2% y <2%) en pacientes tratados con TYGACIL en los estudios clínicos de Fase 3:

Generales: Inflamación en el sitio de la inyección, dolor en el sitio de la inyección, reacción en el sitio de la inyección, shock séptico, reacción alérgica, escalofríos, edema en el sitio de la inyección, flebitis en el sitio de la inyección.

Sistema cardiovascular: Tromboflebitis, bradicardia, taquicardia, vasodilatación. Sistema digestivo: anorexia, xerostomía, ictericia, heces anormales.

Sistema metabólico/nutricional: Creatinina elevada, hipocalcemia, hipoglucemia, hiponatremia.

Sistema nervioso: Somnolencia. Sentidos: alteración del gusto. Sistema hemolinfático: tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTA) prolongado, tiempo de protrombina (TP) prolongado, eosinofilia, aumento del índice internacional normalizado, trombocitopenia. Sistema genitourinario: moniliasis vaginal, vaginitis, leucorrea.

INTERACCIONES

En un estudio de interacción farmacológica se coadministró tigeciclina (100 mg seguidos por 50 mg cada 12 horas) y digoxina (0,5 mg seguido por 0,25 mg cada 24 horas) a sujetos sanos.

La tigeciclina redujo levemente la Cmax de la digoxina en un 13% pero no alteró el AUC o el clearance de la digoxina.

Esta pequeña variación en la Cmax no alteró los efectos farmacodinámicos de equilibrio de la digoxina según lo determinado por la modificación en los intervalos del ECG. Además, la digoxina no alteró el perfil farmacocinético de la tigeciclina.

En consecuencia, no se requiere ajuste posológico cuando la tigeciclina se administre con la digoxina.

La administración concomitante de tigeciclina (100 mg seguidos por 50 mg cada 12 horas) y warfarina (dosis única de 25 mg) a sujetos sanos redujo el clearance de R-warfarina y S-warfarina en un 40% y 23% y aumentó el AUC en un 68% y 29%, respectivamente.

La tigeciclina no alteró significativamente los efectos de la warfarina sobre el aumento del índice internacional normalizado.

Además, la warfarina no alteró el perfil farmacocinético de la tigeciclina. Sin embargo, deberán realizarse controles del tiempo de protrombina u otras pruebas adecuadas de anticoagulación si se administra tigeciclina con warfarina. Los estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos indican que la tigeciclina no inhibe el metabolismo mediado por ninguna de las siguientes 6 isoformas del citocromo CYP450: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4.

Por lo tanto, no es de esperar que la tigeciclina altere el metabolismo de drogas metabolizadas por 37,38 estas enzimas. Además, debido a que la tigeciclina no es metabolizada en forma extensa, no es de esperar que su clearance se vea afectado por drogas que inhiben o inducen la actividad de estas isoformas 39 CYP450.

La administración concomitante de antibióticos y anticonceptivos orales puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales.

Interferencia con pruebas de laboratorio y diagnósticas: No se han informado interacciones farmacológicas con las pruebas de laboratorio.

Carcinogénesis, mutagénesis, daño a la fertilidad: No se han llevado a cabo estudios de longevidad en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la tigeciclina.

No se observó potencial mutagénico ni clastogénico en la siguiente batería de ensayos: Ensayo in vitro de aberraciones cromosómicas en células ováricas de hámster chino (CHO), ensayo in vitro de mutación de avance en células CHO (locus HGRPT), ensayo in vitro de mutación de avance en células de linfoma de ratón y ensayo in vivo de micronúcleos.

La tigeciclina no afectó el apareamiento ni la fertilidad en ratas expuestas hasta 5 veces la dosis diaria en seres humanos basada en el AUC. No se observaron efectos relacionados con el compuesto en ovarios o ciclos estruales de ratas hembra expuestas hasta 5 veces la dosis diaria en seres humanos basada en el AUC

Efectos sobre las actividades que requieren concentración y precisión La tigeciclina puede provocar mareos (véase Reacciones Adversas), lo cual podría afectar la capacidad para manejar vehículos y/u operar maquinarias.

ADVERTENCIAS

Los antibióticos de la clase de las glicilciclinas son estructuralmente similares a los antibióticos tetraciclínicos.

En consecuencia, la tigeciclina debe administrarse con precaución en pacientes con conocida hipersensibilidad a las tetraciclinas.

El empleo de TYGACIL durante el desarrollo dentario (segunda mitad del embarazo, lactancia e infancia hasta los 8 años de edad) puede causar decoloración permanente de los dientes (amarillo, gris, marrón). Los resultados de los estudios con TYGACIL en ratas demostraron decoloración ósea. TYGACIL no debe emplearse durante la dentición, salvo que otros medicamentos no sean probablemente eficaces o estén contraindicados. La colitis seudomembranosa ha sido asociada con casi todos los antibióticos y su severidad puede variar desde leve hasta poner en peligro la vida. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea tras la administración de agentes antibacterianos.

PRECAUCIONES GENERALES

Se recomienda precaución cuando se considere la monoterapia con TYGACIL en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas secundarias a perforación intestinal clínicamente aparente.

En estudios de Fase 3 en infecciones intraabdominales complicadas (n=1642), 6 pacientes tratados con TYGACIL y 2 pacientes tratados con imipenem/cilastatina presentaron perforación intestinal y desarrollaron sepsis/shock séptico. Los 6 pacientes tratados con TYGACIL tuvieron mayores puntajes APACHE II (mediana = 13) que los 2 pacientes tratados con imipenem/cilastatina (puntajes APACHE II = 4 y 6). Debido a las diferencias en los puntajes APACHE II basales entre los grupos de tratamiento y números totales bajos, no puede establecerse la relación de esta consecuencia con el tratamiento. Los antibióticos de la clase de las glicilciclinas son estructuralmente similares a los antibióticos tetraciclínicos y pueden tener efectos adversos similares. Tales efectos pueden incluir: fotosensibilidad, seudotumor cerebral, pancreatitis y acción antianabólica (que ha derivado en elevación del nitrógeno ureico en sangre, azoemia, acidosis e hipofosfatemia) Al igual que con otros antibióticos, el empleo de este medicamento puede provocar crecimiento excesivo de microorganismos resistentes, incluidos los hongos.

Se deberá controlar cuidadosamente a los pacientes 22 durante el tratamiento. En caso de sobreinfecciones, se deberán instituir las medidas adecuadas. La prescripción de TYGACIL en ausencia de una infección bacteriana comprobada o firmemente sospechada no es probable que proporcione beneficios al paciente y aumenta el riesgo del desarrollo de bacterias resistentes al antibiótico.

Embarazo: La tigeciclina puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Los resultados de los estudios en animales indican que la tigeciclina cruza la barrera placentaria y se detecta en tejidos fetales. Se ha observado disminución del peso fetal en ratas y conejos (con retardos asociados en la osificación) y pérdida fetal en conejos con la tigeciclina. La tigeciclina no demostró ser teratógena en ratas o conejos. En estudios preclínicos de seguridad, la tigeciclina marcada con C14 cruzó la placenta, siendo detectada en tejidos y estructuras óseas fetales.

La administración de tigeciclina estuvo asociada con reducciones leves en el peso fetal y mayor incidencia de anomalías esqueléticas menores (retardos en la osificación) en ratas y conejos expuestos a 4,7 y 1,1 veces la dosis diaria en seres humanos basada en el AUC, respectivamente. En dosificaciones de mínima toxicidad materna, se observó una mayor incidencia de pérdida fetal en conejos expuestos a 1,1 veces la dosis diaria en seres humanos basada en el AUC. No se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados con tigeciclina en mujeres embarazadas.

La tigeciclina debe administrarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

No se ha evaluado la administración de tigeciclina durante el trabajo de parto y el parto.

Lactancia: Los resultados de los estudios en animales con tigeciclina marcada con C14 indican que la tigeciclina se excreta rápidamente a través de la leche de ratas amamantando.

De acuerdo con la limitada biodisponibilidad oral de la tigeciclina, la exposición sistémica a la tigeciclina en la cría lactante como 30 resultado de la exposición a través de la leche materna, es mínima o nula. No se sabe si la tigeciclina se excreta en la leche materna en seres humanos. Debido a que muchas drogas pasan a la leche materna, se recomienda precaución al administrar tigeciclina a mujeres en período de lactancia. (Véase Advertencias).

Empleo en pediatría: No se ha establecido la seguridad y eficacia de la tigeciclina en pacientes menores de 18 años. Por lo tanto, no se recomienda su administración en pacientes menores de 18 años. (Véase Advertencias). Empleo en geriatría Del total de sujetos que recibieron tigeciclina en los estudios clínicos de Fase 3 (n=1415), 278 eran de 65 ó más años y 110 de 75 años o mayores.

Si bien no se observaron diferencias globales inesperadas en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y los sujetos más jóvenes, no debe excluirse la posibilidad de una mayor sensibilidad a los eventos adversos en algunos ancianos.

PREPARACIÓN

El polvo liofilizado debe reconstituirse con 5,3 ml de solución parenteral de cloruro de sodio al 0,9%, USP o solución parenteral de dextrosa al 5%, USP para obtener una concentración de 10 mg/ml de tigeciclina. El frasco ampolla deberá moverse suavemente hasta que el polvo se disuelva. Inmediatamente después deberá extraerse del frasco ampolla 5 ml de la solución reconstituida y agregarse a una bolsa I.V. de 100 ml para infusión.

Para la preparación de una dosis de 100 mg, emplear dos frascos ampolla para la reconstitución agregándolos a una bolsa I.V. de 100 ml. (Nota: El frasco ampolla contiene un 6% de excedente).

Por lo tanto, 5 ml de solución reconstituida equivalen a 50 mg del medicamento). La solución reconstituida debe ser de color amarillo a naranja, de lo contrario, deberá descartarse.

Los productos parenterales deben ser inspeccionados visualmente por partículas y decoloración (por ejemplo, verde o negro) antes de su administración. La tigeciclina puede administrarse por vía endovenosa a través de un sistema de línea en Y.

Si se utiliza la misma línea intravenosa para la infusión sucesiva de varios medicamentos, deberá enjuagarse la línea antes y después de la infusión de tigeciclina con solución parenteral de cloruro de sodio al 0,9% USP, o de dextrosa al 5% USP.

La inyección deberá prepararse con una solución para infusión compatible con tigeciclina o con cualquier otro medicamento o medicamentos administrados a través de esta línea en común. (Véase Compatibilidades, incompatibilidades).

FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Infusión endovenosa.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA

Mecanismo de acción: La tigeciclina, un antibiótico glicilciclínico, inhibe la transducción proteica bacteriana uniéndose a la subunidad ribosómica 30S y bloqueando la entrada de moléculas del aminoacil tARN (ARN de transferencia) al sitio A del ribosoma. De esta forma impide la incorporación de residuos aminoácidos en la elongación de las cadenas peptídicas. La tigeciclina transporta un grupo glicilamido adherido a la posición 9 de la minociclina. El modelo de sustitución no se encuentra en ninguna tetraciclina de origen natural o semisintética y confiere ciertas propiedades microbiológicas que exceden cualquier actividad in vitro o in vivo conocida de los derivados tetraciclínicos. Además, la tigeciclina es capaz de superar los dos mecanismos principales de resistencia a las tetraciclinas, la protección ribosómica y la bomba de reflujo.

Por consiguiente, la tigeciclina ha demostrado actividad in vitro o in vivo frente a un amplio espectro de bacterias patógenas. No se ha observado resistencia cruzada entre la tigeciclina y otros antibióticos.En estudios in vitro no se observaron antagonismos entre la tigeciclina y otros 58 antibióticos comúnmente utilizados. En general la tigeciclina es bacteriostática.

Técnicas de dilución: Se emplean los métodos cuantitativos para determinar las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) antibacterianas.

Estas CIM proporcionan estimaciones de la susceptibilidad de las bacterias a los antibióticos. Las CIM deben determinarse con un procedimiento estandarizado basado en métodos de dilución (caldo, agar o microdilución) o métodos equivalentes con concentraciones estandarizadas de inóculos y de tigeciclina.

En las pruebas por el método de dilución en caldo para microorganismos 66 aerobios, la CIM debe determinarse en medios de prueba frescos (<12 horas). Los valores de las CIM 67 deben interpretarse conforme a los criterios señalados en la Tabla 1.

Técnicas de difusión: Los métodos cuantitativos que requieren determinación del diámetro de las zonas de inhibición también proporcionan estimaciones reproducibles de la susceptibilidad de las bacterias a los antibióticos. Un método estandarizado de este tipo requiere el empleo de concentraciones estandarizadas de inóculos.

Dicho método utiliza discos de papel impregnados con 15 µg de tigeciclina para comprobar la susceptibilidad de los microorganismos a la tigeciclina. La interpretación correlaciona el diámetro obtenido en el disco con la CIM para la tigeciclina.

El informe de laboratorio con los resultados de la prueba de susceptibilidad estandarizada en un disco impregnado con 15 µg de tigeciclina deberá interpretarse según los criterios especificados en la Tabla 1.

Técnicas para anaerobios: Las pruebas de sensibilidad de las bacterias anaerobias con tigeciclina deben efectuarse por el método de dilución en agar debido a que no se han establecido los parámetros de control de calidad para dilución en caldo.

Tabla 1. Criterios interpretativos de los resultados de las pruebas de susceptibilidad para tigeciclina

Un informe de “Sensible” indica que es probable la inhibición del germen si el antibiótico alcanza las concentraciones normalmente alcanzables. Un informe de “Intermedio” indica que el resultado debe considerarse como erróneo y, si el microorganismo no es totalmente sensible a otros fármacos clínicamente factibles, se deberá repetir la prueba. Esta categoría implica una posible aplicabilidad clínica en sitios del organismo en los que el fármaco alcanza concentraciones fisiológicas o en situaciones en las que pueden emplearse dosis altas. Esta categoría también proporciona una zona buffer que impide que pequeños factores técnicos difíciles de controlar causen discrepancias significativas en la interpretación.

Un informe de “Resistente” indica que es improbable la inhibición del germen si el antibiótico logra las concentraciones generalmente alcanzables y, por lo tanto, deberá seleccionarse otra terapéutica.

Control de calidad: Al igual que con otros métodos de susceptibilidad, es necesario el empleo de microorganismos de control de laboratorio para controlar los aspectos técnicos de los procedimientos estandarizados de laboratorio. El polvo estándar de tigeciclina deberá proporcionar los valores de CIM indicados en la Tabla 2. Cuando se emplea el método de difusión en disco impregnado con 15 µg de tigeciclina, los laboratorios deberán utilizar los criterios de la Tabla 2 para determinar las cepas de control de calidad.

Tabla 2. Rangos de control de calidad aceptables para pruebas de susceptibilidad

La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográfica y temporalmente para las especies seleccionadas, por lo que es aconsejable obtener información local sobre resistencia, especialmente para el tratamiento de infecciones severas. la información a continuación proporciona sólo una orientación aproximada sobre la probabilidad de que el microorganismo sea o no sensible a la tigeciclina.

Susceptibles:

Aerobios grampositivos:

Enterococcus faecalis* (incluye cepas sensibles a la vancomicina). (Incluye cepas resistentes a la vancomicina (incluye cepas sensibles y resistentes a la vancomicina).

Staphylococcus aureus* (incluye cepas sensibles y resistentes a la meticilina) (incluye cepas sensibles y resistentes a la meticilina)

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus anginosus* (incluye S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus).

Streptococcus pyogenes*

Aerobios gramnegativos:

Citrobacter freundii*

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca*

Klebsiella pneumoniae*

Bacterias anaerobias:

Bacteroides fragilis*

Bacteroides thetaiotaomicron*

Bacteroides uniformis*

Bacteroides vulgatus*

Clostridium perfringens*

Peptostreptococcus micros*

* se ha demostrado eficacia clínica frente a aislados sensibles en las indicaciones clínicas aprobadas.

SOBREDOSIS

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con tigeciclina. La administración endovenosa de tigeciclina en una dosis única de 300 mg durante 60 minutos a voluntarios 44 sanos produjo una mayor incidencia de náuseas y vómitos. En estudios de toxicidad de dosis únicas I.V. llevados a cabo con tigeciclina en ratones, la dosis letal media (DL50) estimada fue de 124 mg/kg en machos y de 98 mg/kg en hembras.

En ratas, la DL50 estimada fue de 106 mg/kg para ambos sexos.

La tigeciclina no es eliminada en cantidades significativas por hemodiálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con alguno de los Centros de Toxicología del país.

Antes de reconstituir: Almacenar a temperatura ambiente a no más de 25 °C. No congelar.

Después de reconstituido: Almacenar a temperatura ambiente a no más de 25 °C hasta por 6 horas o en refrigeración entre 2 °C y 8 °C hasta por 24 horas.

No congelar.

Mantengase fuera del alcance de los niños.

DESCRIPCIÓN

Industria Norteamericana.

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica

PRESENTACIÓN: Frasco-ampolla con 50 mg.

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