INDICACIONES Y USO

Epilepsia: El divalproato de sodio comprimidos está indicado como monoterapia y terapia adyuvante para el tratamiento de pacientes con convulsiones parciales complejas que se presenten ya sea en forma aislada o en asociación con otros tipos de trastornos convulsivos. El divalproato de sodio en comprimidos también está indicado como terapia única y adyuvante en el tratamiento de crisis de ausencia simples y complejas, y como terapia adyuvante en pacientes con múltiples tipos de trastornos convulsivos que incluyan ausencia. La ausencia simple se define como una muy breve obnubilación sensorial o pérdida de la conciencia acompañada de ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. La ausencia compleja es el término utilizado cuando también están presentes otros signos.

Manía: El divalproato de sodio en comprimidos está indicado para el tratamiento de los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar. Un episodio maníaco es un período distinguible de humor anormal y persistentemente elevado, expansivo, e irritable. Los síntomas típicos de la manía incluyen discurso explosivo, hiperactividad motora, necesidad reducida de sueño, vuelo de ideas, grandiosidad, juicio pobre, agresividad, y posible hostilidad. La eficacia de divalproato de sodio fue establecida en ensayos de tres semanas de duración en pacientes que cumplían con los criterios de DSM-III-R para trastorno bipolar, que fueron hospitalizados por manía aguda (véase los ESTUDIOS CLÍNICOS). La seguridad y la eficacia del divalproato de sodio para el uso a largo plazo en la manía, es decir, más de tres semanas, no se ha evaluado sistemáticamente en ensayos clínicos controlados. Por lo tanto, los médicos que eligen utilizar el divalproato de sodio por períodos largos deben reevaluar continuamente la utilidad individual a largo plazo de la droga para el paciente.

Migraña: Los comprimidos de divalproato de sodio están indicados en la profilaxis de la cefalea tipo migraña. No hay evidencia que el divalproato de sodio sea útil en el tratamiento agudo de la cefalea tipo migraña. Como el ácido valproico puede ser un peligro al feto, el divalproato de sodio será considerado para las mujeres en edad fértil solo después que este riesgo se ha discutido a fondo con la paciente y se ha sopesado contra el potencial beneficio del tratamiento (véase ADVERTENCIAS - uso en el embarazo, PRECAUCIONES - información para los pacientes). Vea las ADVERTENCIAS con respecto a la disfunción hepática fatal.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Farmacodinamia: El divalproato de sodio se disocia a ion valproato en el tracto gastrointestinal. Los mecanismos por los cuales el valproato ejerce sus efectos terapéuticos no se han establecido. Se ha sugerido que su actividad en la epilepsia está relacionada con las concentraciones crecientes en el cerebro del ácido gamma-aminobutírico (GABA).

Farmacocinética:

• Absorción/Biodisponibilidad: Dosis orales equivalentes de los productos de divalproato de sodio (VALCOTE) y las cápsulas de ácido valproico (Depakene) liberan cantidades equivalentes del ión valproato sistémicamente. Aunque la tasa de absorción del ión valproato puede variar con la presentación administrada (líquida, sólido, o espolvoreado), las condiciones de uso (por ejemplo, en ayunas o postprandial) y el método de administración (es decir, ya sea que los contenidos de la cápsula sean espolvoreados sobre los alimentos o que se ingiera la cápsula intacta), estas diferencias deberían ser de importancia menor bajo las condiciones de estado estables logradas en el uso crónico durante el tratamiento de la epilepsia. Sin embargo, es posible que las diferencias entre los diferentes productos del valproato en el Tmax y Cmax pudieran ser importantes al inicio del tratamiento. Por ejemplo, en trabajos clínicos de dosis única, los efectos de la alimentación presentaron una mayor influencia sobre la tasa de absorción del comprimido (incremento en el Tmax desde 4 a 8 horas) que sobre la absorción de las cápsulas sprinkle (incremento en el Tmax desde 3.3 a 4.8 horas.) A pesar que la tasa de absorción desde el tracto gastrointestinal y la fluctuación en las concentraciones plasmáticas del valproato pueden variar entre los regímenes de dosificación y formulación, es poco probable que se vea afectada la eficacia del valproato como un anticonvulsivante durante su uso crónico.

Las experiencias utilizando regímenes de dosificación desde una vez a cuatro veces al día, así como también los estudios realizados en modelos de primates epilépticos sometidos a una tasa constante de infusión, indican que la biodisponibilidad sistémica diaria total (extensión de la absorción) es la principal determinante del control de los ataques y las diferencias en los niveles de concentración máxima y mínima entre las formulaciones de valproato no presentan consecuencias desde un punto de vista clínico práctico. De cualquier manera los rangos en la absorción que influyen en la eficacia del valproato como agente antimaníaco o antimigrañoso son desconocidos.

La administración conjunta de los productos orales de valproato con alimentos y la sustitución entre las diferentes formulaciones de divalproato de sodio y ácido valproico no debería originar problemas clínicos en el manejo de los pacientes con epilepsia (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN). No obstante, cualquier modificación en el régimen de administración, o la adición o discontinuación de medicamentos concomitantes normalmente deberá estar acompañada por un monitoreo cercano del estatus clínico y de las concentraciones plasmáticas de valproato.

• Distribución: Unión a las proteínas La unión a las proteínas del plasma del valproato es dependiente de la concentración y la fracción libre aumenta desde aproximadamente 10% a 40 mcg/mL hasta 18,5% a 130 mcg/mL. La unión a las proteínas del valproato se reduce en los ancianos, en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, en pacientes con daño renal, y en la presencia de otras drogas (e.j., aspirina). Inversamente, el valproato puede desplazar ciertas drogas de su unión a proteínas (e.j., fenitoína, carbamazepina, warfarina, y tolbutamida). (véase las PRECAUCIONES, las interacciones de drogas para una información más detallada sobre las interacciones farmacocinéticas del valproato con otras drogas).

• Distribución en el SNC: Las concentraciones de Valproato en el líquido cefalorraquídeo (LCR) se aproximan a las concentraciones libres en el plasma (cerca del 10% de concentración total).

• Metabolismo: El valproato es metabolizado casi enteramente por el hígado. En pacientes adultos con monoterapia, el 30 al 50% de una dosis administrada aparece en la orina como glucurónido conjugado. La ß-oxidación mitocondrial es el otro camino metabólico importante, involucrando comúnmente a más del 40% de la dosis. Generalmente, menos del 15 a 20% de la dosis es eliminada por otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de una dosis administrada se excreta sin cambios en orina. La relación entre la dosis y la concentración total del valproato es no lineal; la concentración no aumenta proporcionalmente con la dosis, sino que hay aumentos en un grado inferior debido a la unión a proteínas plasmáticas saturables. La cinética de la droga libre es lineal.

• Eliminación: El clearance plasmático promedio y el volumen de distribución del valproato total son 0,56 L/hr/1.73 m2 y 11 L/1.73 m2, respectivamente. El clearance plasmático promedio y el volumen de distribución para el valproato libre son de 4,6 L/hr/1.73 m2 y 92 L/1.73 m2, respectivamente. La vida media terminal promedio para la monoterapia fluctúa entre 9 y 16 horas después de la administración de dosis orales de 250 a 1000 mg. Las estimaciones indicadas se aplican básicamente a pacientes que no están recibiendo drogas que afectan a los sistemas enzimáticos de metabolización hepática. Por ejemplo, los pacientes que están recibiendo drogas antiepilépticas inductoras de enzimas (carbamazepina, fenitoína, y fenobarbital) eliminarán más rápidamente el valproato. Debido a estas modificaciones en el clearance de valproato, se deberá intensificar el monitoreo de las concentraciones del antiepiléptico cada vez que se introducen o retiran los antiepilépticos concomitantes.

Poblaciones especiales:

• Recién nacidos: Los niños dentro de los primeros dos meses de vida presentan una capacidad notoriamente reducida para eliminar valproato en comparación con los niños de mayor edad y los adultos. Esto es resultado de un menor clearance (quizás debido a un retardo en el desarrollo de la glucuronosiltransferasa y otros sistemas enzimáticos comprometidos en la eliminación de valproato) así como también un mayor volumen de distribución (debido en parte a una menor unión a proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en uno de los estudios, la vida media en niños menores de diez días de edad varió desde 10 a 67 horas en comparación con un rango de 7 a 13 horas en niños mayores a los dos meses.

• Niños: Los pacientes pediátricos (vale decir, entre los tres meses y diez años de edad) presentan valores de clearance 50% más altos expresados en peso (es decir, mL/min/kg) en comparación a adultos. Al superar los diez años de edad, los niños presentan parámetros farmacocinéticos que se aproximan a los observados en adultos.

• Ancianos: La capacidad de los pacientes ancianos (rango de edad: 68 a 89 años) de eliminar el valproato ha mostrado ser reducida en comparación con la observada en adultos jóvenes (rango de edad: 22 a 26). El clearance intrínseco se reduce en un 39%; la fracción libre de valproato se ve aumentada en un 44%. Por consiguiente, en los ancianos se deberá reducir la dosis inicial (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).

• Sexo: No se han observado diferencias en el clearance libre ajustado por área de superficie corporal entre sujetos masculinos y femeninos (4.8 ± 0.17 y 4.7 ± 0.07 L/hr por 1.73 m2, respectivamente). Origen étnico No se han estudiado los efectos del origen étnico sobre la cinética de valproato.

• Enfermedad hepática (Ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS).

La enfermedad hepática deteriora la capacidad para eliminar el valproato. En un estudio, el clearence del valproato libre se vio reducido en un 50% en siete pacientes con cirrosis y en un 16% en cuatro pacientes con hepatitis aguda, comparado con seis sujetos sanos. En dicho estudio, la vida media del valproato se incrementó desde 12 a 18 horas. La enfermedad hepática también está asociada con menores concentraciones de albúmina y mayores fracciones libres (incremento de 2 a 2.6 veces) del valproato. Por consiguiente, el monitoreo de las concentraciones totales puede ser conducente a error dado que las concentraciones libres pueden estar notoriamente elevadas en pacientes con enfermedad hepática mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales. Enfermedad renal Se ha reportado una leve reducción (27%) en el clearence del valproato libre en pacientes con insuficiencia renal (clearence de creatinina < 10 mL/minuto); sin embargo, la hemodiálisis típicamente reduce las concentraciones de valproato en cerca de un 20%. Por lo tanto, no parece necesario efectuar ajustes de la dosificación en pacientes con insuficiencia renal. La unión a proteínas en estos pacientes se reduce en forma notoria; por lo tanto, el monitoreo de las concentraciones totales puede ser conducente a error.

Niveles plasmáticos y Efecto Clínico: La relación entre la concentración plasmática y la respuesta clínica no se ha documentado bien. Un factor contribuyente es la unión a proteínas no lineal, concentración-dependiente del valproato, lo cual afecta al clearance de la droga. Por lo tanto, el monitoreo de los niveles plasmáticos totales de valproato no entrega un índice confiable de las especies bioactivas de valproato. Por ejemplo, dado que la unión de valproato a las proteínas plasmáticas es concentración-dependiente, la fracción libre aumenta desde aproximadamente un 10% a 40 mcg/mL hasta un 18.5% a 130 mcg/mL. Fracciones libres más altas que lo esperado se presentan en los ancianos, en pacientes hiperlipidémicos y en pacientes con enfermedad hepática y renal.

Epilepsia: El rango terapéutico en epilepsia suele considerarse como de 50 a 100 mcg/mL de valproato total, aunque algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas más bajas o más elevadas. Manía En estudios clínicos placebo controlados en manías agudas, los pacientes fueron dosificados para una respuesta clínica con concentración plasmática entre 50 y 125 mcg/mL (ver DOSIFICACION Y ADMINISTRACIÓN).

CONTRAINDICACIONES: El divalproato de sodio no deberá ser administrado a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa. El divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga. El divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con trastorno conocido del ciclo de la urea (ver ADVERTENCIAS).

EVENTOS ADVERSOS

Manía: La incidencia de acontecimientos inesperados en el tratamiento se comprobó basándose en datos combinados a partir de dos ensayos clínicos placebo controlados con divalproato de sodio en el tratamiento de los episodios maníacos asociados a desorden bipolar. Los eventos adversos fueron generalmente leves o de moderada intensidad, pero algunas veces fueron lo suficientemente graves como para interrumpir el tratamiento. En ensayos clínicos, los índices de terminación prematura debido a la intolerancia no fueron estadísticamente diferentes entre el placebo, divalproato de sodio, y el carbonato de litio. Un total de 4%, 8% y 11% de pacientes discontinuó la terapia debido a la intolerancia en los grupos de placebo, divalproato de sodio, y carbonato de litio, respectivamente. La Tabla 5 resume aquellos eventos adversos reportados para los pacientes en estos ensayos donde la tasa de incidencia en el grupo tratado con divalproato de sodio fue mayor que el 5% y mayor que la incidencia del placebo, o donde la incidencia del grupo tratado con divalproato de sodio era estadística y significativamente mayor que el grupo placebo. El vómito fue el único evento que fue reportado significativamente (p =0.05) más frecuentemente en los pacientes que recibían divalproato de sodio comparado con el placebo.

tabla 5. eventos adversos reportados en un > 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio durante ensayos placebo controlados en manía aguda1

Los siguientes eventos adversos adicionales fueron reportados por más del 1% pero no más del 5% de los 89 pacientes tratados con divalproato de sodio en ensayos clínicos controlados: Cuerpo en su totalidad: Dolor del pecho, escalofríos, escalofríos y fiebre, quiste, fiebre, infección, dolor de cuello, rigidez del cuello. Sistema cardiovascular: hipertensión, hipotensión, palpitaciones, hipotensión postural, taquicardia, vasodilatación. Sistema digestivo: Anorexia, incontinencia fecal, flatulencia, gastroenteritis, glositis, absceso periodontal. Sistema Hemático y linfático: Equimosis. Desórdenes metabólicos y alimenticios: edema, edema periférico. Sistema Músculo esquelético: Artralgia, artrosis, calambres de la pierna, espasmo muscular. Sistema nervioso: Sueños anormales, marcha anormal, agitación, ataxia, reacción catatónica, confusión, depresión, diplopia, disartria, alucinaciones, hipertonía, hipokinesia, insomnio, parestesia, reflejos aumentados, disquinesia tardía, pensamiento anormal, vértigo. Sistema respiratorio: disnea, rinitis. Piel y fanéreos: alopecia, lupus eritematoso discoide, piel seca, furunculosis, erupción maculo papular, seborrea. Sentidos especiales: ambliopía, conjuntivitis, sordera, ojos secos, dolor de oído, dolor de ojo, tinitus. Sistema urogenital: Dismenorrea, disuria, incontinencia urinaria.

Migraña: Basado en dos ensayos clínicos controlados con placebo y su extensión a largo plazo, el Divalproato de Sodio fue generalmente bien tolerado con la mayoría de los eventos adversos clasificados como leves a moderados en severidad. De los 202 pacientes expuestos al divalproato de sodio en los ensayos controlados con placebo, el 17% discontinuaron por intolerancia. Esto se compara a un índice del 5% para los 81 pacientes con placebo. Incluyendo el estudio a largo plazo, los eventos adversos reportados como razón primaria de la discontinuación son =1% de 248 pacientes tratados con divalproato de sodio fueron la alopecia (6%), náuseas y/o vómitos (5%), aumento de peso (2%), temblor (2%), somnolencia (1%), SGOT y/o SGPT elevados (1%), y depresión (1%). La tabla 6 incluye los eventos adversos reportados en los pacientes en los ensayos placebo controlados donde la cifra de la incidencia en el grupo tratado con divalproato de sodio fue más del 5% y fue mayor que para los pacientes con placebo.

tabla 6. eventos adversos reportados por el > 5% de pacientes tratados con divalproato de sodio durante ensayos de migraña controlados con placebo con una incidencia mayor que los pacientes que tomaban placebo1

Los siguientes eventos adversos fueron reportados en más de un 1% pero menos de un 5% de los 202 pacientes tratados con divalproato de sodio en ensayos clínicos controlados: Cuerpo en su totalidad: Dolor en el pecho, escalofríos, edema facial, fiebre y malestar Sistema cardiovascular: Vasodilatación. Sistema digestivo: Anorexia, constipación, boca seca, flatulencia, trastornos gastrointestinales (inespecíficos), y estomatitis Sistema Hemático y linfático: Equimosis. Desórdenes metabólicos y Nutricionales: Edema periférico, aumento del SGOT, aumento del SGPT. Sistema Músculo esquelético: calambres de las piernas y mialgias. Sistema nervioso: Sueños anormales, amnesia, confusión, depresión, labilidad emocional, insomnio, nerviosismo, parestesias, trastornos del habla, pensamiento anormal, vértigo. Sistema respiratorio: Aumento de la tos, disnea, rinitis y sinusitis Piel y accesorios: Prurito y rash. Sentidos especiales: Conjuntivitis, trastornos auditivos, perversión del gusto, y tinitus. Sistema urogenital: Cistitis, metrorragia, y hemorragia vaginal.

Epilepsia

• Crisis Parciales Complejas (CPC): Los datos descritos en la sección siguiente se obtuvieron del uso de comprimidos de divalproato de sodio. Basado en un ensayo controlado con placebo de terapia adjunta para el tratamiento de crisis parciales complejas, el Divalproato de Sodio fue generalmente bien tolerado siendo la mayoría de los eventos adversos evaluados como leves a moderados en severidad. La intolerancia fue la razón principal para la discontinuación en 6% de los pacientes tratados con Divalproato de Sodio comparado con 1% entre los pacientes tratados con placebo. La Tabla 7 indica los eventos adversos asociados al tratamiento que fueron reportados por = 5% de los pacientes tratados con Divalproato de Sodio y para los cuales la incidencia fue superior a la observada en el grupo placebo, en el trabajo clínico controlado con placebo de terapia adyuvante para el tratamiento de crisis parciales complejas. Puesto que los pacientes también fueron tratados con otras drogas antiepilépticas, no fue posible, en la mayoría de los casos, determinar si los siguientes eventos adversos pueden ser adscritos a Divalproato de Sodio solo, o a la combinación de Divalproato de Sodio y otras drogas antiepilépticas.

tabla 7. eventos adversos reportados por =5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio durante el trabajo clínico controlado con placebo de terapia adyuvante para crisis parciales complejas

La Tabla 8 lista los eventos adversos emergentes del tratamiento que fueron reportados por =5% de los pacientes en el grupo de divalproato de sodio de dosis alta, y para los cuales la incidencia fue superior que en el grupo de dosis baja, en un trabajo clínico controlado de monoterapia con divalproato de sodio en el tratamiento de crisis parciales complejas. Dado que los pacientes estaban siendo retirados de otras drogas antiepilépticas durante la primera parte del trabajo, no fue posible, en la mayoría de los casos, determinar si los siguientes eventos adversos pueden ser adscritos a Divalproato de Sodio solo, o a la combinación de Divalproato de Sodio y otras drogas antiepilépticas.

tabla 8. eventos adversos reportados por =5% de los pacientes en el grupo de dosis alta en el trabajo controlado de monoterapia con divalproato de sodio para crisis parciales complejas

Los siguientes eventos adversos adicionales fueron reportados por más del 1% pero menos del 5% de los 358 pacientes tratados con divalproato de sodio en los trabajos clínicos controlados de crisis parciales complejas: Cuerpo como totalidad: Lumbago, dolor en el pecho, malestar. Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipertensión, palpitaciones. Sistema digestivo: Aumento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructos, pancreatitis, absceso periodontal. Sistema Hemático y Linfático: Petequias. Trastornos Metabólicos y Nutricionales: elevación del SGOT, elevación del SGPT. Sistema músculo esquelético: Mialgia, artralgia, calambres en las piernas, miastenia. Sistema nervioso: Ansiedad, confusión, marcha anormal, parestesias, hipertonía, descoordinación, sueños anormales, trastorno de la personalidad. Sistema respiratorio: Sinusitis, incremento en la tos, neumonía, epistaxis. Piel y Apéndices: rash, prurito, piel seca. Sentidos especiales: Perversión del gusto, visión anormal, sordera, otitis media. Sistema urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, frecuencia de la micción.

Otras poblaciones de pacientes: A continuación se indican por sistema corporal los eventos adversos que se han reportado con todas las presentaciones de dosificación de valproato a partir de los trabajos clínicos en epilepsia, reportes espontáneos, y otras fuentes.

• Gastrointestinal: Los efectos adversos más comúnmente reportados al inicio de la terapia son náuseas, vómitos e indigestión. Estos efectos suelen ser transitorios y raramente requieren de la discontinuación de la terapia. Se han reportado diarrea, calambres abdominales y constipación. También se ha reportado tanto anorexia con cierta pérdida de peso como incremento en el apetito con aumento de peso. La administración de comprimidos con recubrimiento entérico de divalproato de sodio puede resultar en la reducción de los efectos adversos gastrointestinales en algunos pacientes.

• Efectos sobre el SNC: Se han observado efectos sedantes en pacientes que reciben valproato solo, sin embargo, esto sucede con mayor frecuencia en los pacientes que reciben terapia combinada. La sedación generalmente remite con la reducción de otros medicamentos antiepilépticos. Temblor (puede ser dosis-relacionado), alucinaciones, ataxia, dolor de cabeza, nistagmo, diplopia, asterixis, "visión de manchas", disartria, mareos, confusión, hiperestesia, vértigo, falta de coordinación y parkinsonismo han sido reportados con el uso de valproato. Casos raros de coma se han presentado en pacientes que reciben valproato solo o en conjunto con fenobarbital. En casos raros, se ha desarrollado encefalitis con o sin fiebre poco después de la introducción de monoterapia con valproato sin evidencia de disfunción hepática o niveles inadecuadamente altos de valproato plasmático; aunque se ha informado de recuperación después del retiro de la droga, han existido casos fatales en pacientes con encefalopatía hiperamonémica, particularmente en pacientes con trastornos del ciclo de la urea implícitos. (ver ADVERTENCIAS – Trastornos del Ciclo Ureico y PRECAUCIONES.) Numerosos reportes han indicado demencia reversible y pseudoatrofia reversible en asociación con la terapia con valproato.

• Dermatológicos: Caída transitoria del cabello, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme, y síndrome de Stevens-Johnson. Se han reportado casos raros de necrolisis epidérmica tóxica incluyendo un caso fatal de un lactante de seis meses de edad que recibió valproato y numerosos otros medicamentos concomitantes. Un caso adicional de necrosis epidérmica tóxica que resultó en muerte fue reportado en un paciente de 35 años de edad con SIDA que recibía numerosos medicamentos concomitantes y con un historial de múltiples reacciones cutáneas a drogas. Se han reportado serias reacciones cutáneas con la administración concomitante de lamotrigina y valproato (ver PRECAUCIONES – interacción de las drogas)

• Psiquiátrico: Alteración emocional, depresión, psicosis, agresión, hiperactividad, hostilidad y deterioro del comportamiento.

• Músculo esquelético: Debilidad

• Hematológico: La trombocitopenia e inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria pueden reflejarse en tiempos de sangrado alterados, petequias, equimosis, formación de hematomas, epistaxis y hemorragia franca (ver PRECAUCIONES - General e Interacción de Drogas). Linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo macrocítica con o sin deficiencia de folato, supresión de la médula ósea, pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitosis y porfiria intermitente aguda.

• Hepática: Las elevaciones menores de las transaminasas (Ej. SGOT y SGPT) y LDH son frecuentes y parecen ser dosis-dependientes. Ocasionalmente, los resultados de las pruebas de laboratorio también pueden incluir, elevaciones en la bilirrubina séricas y cambios anormales en otros tests de función hepática. Estos resultados pueden reflejar hepatotoxicidad potencialmente grave (ver ADVERTENCIAS).

• Endocrinos: Menstruaciones irregulares, amenorrea secundaria, agrandamiento de las mamas, inflamación de la glándula parótida y galactorrea. Test anormales de función tiroidea (ver PRECAUCIONES). Han existido raros reportes espontáneos de enfermedad ovárica poliquística. No se ha establecido una relación de causa y efecto.

• Pancreático: Pancreatitis aguda incluyendo casos fatales (ver ADVERTENCIAS).

• Metabólicas: Hiperamonemia (ver PRECAUCIONES- General), hiponatremia, y secreción inadecuada de ADH. Han existido reportes raros de síndrome de Fanconi presentándose primordialmente en niños. Se han reportado menores concentraciones de carnitina aunque se desconoce su relevancia clínica. Se ha presentado hiperglicinemia (concentración elevada de la glicina plasmática) y ésta estuvo asociada con un resultado fatal en un paciente con hiperglicinemia no cetónica preexistente.

• Genitourinaria: Enuresis e infección al tracto urinario.

• Sentidos especiales: Se han reportado pérdida de la audición, ya sea reversible o irreversible; sin embargo, no se ha establecido una relación de causa y efecto. También se ha reportado dolor de oídos.

• Otros: Reacciones alérgicas, anafilaxis, edema de las extremidades, lupus eritematoso, dolor óseo, aumento de la tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea y fiebre.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Epilepsia:

• Crisis parciales complejas (CPC): La eficacia de divalproato de sodio para reducir la incidencia de crisis parciales complejas (CPC) que se presentan en forma aislada o en combinación con otros tipos de trastornos convulsivos se ha establecido en dos trabajos clínicos controlados. En un trabajo multiclínico, controlado con placebo, que utilizó un diseño de terapia adyuvante, 144 pacientes que continuaron experimentando ocho o más crisis parciales complejas (CPC) por ocho semanas durante un período de ocho semanas de monoterapia con dosis de ya sea carbamazepina o fenitoína suficientes como para asegurar concentraciones plasmáticas dentro del "rango terapéutico" fueron randomizados para recibir, además de su droga antiepiléptica original (DAE), ya sea Divalproato de Sodio o placebo. Los pacientes randomizados debían seguirse por un total de 16 semanas. La tabla 1 presenta los hallazgos.

tabla 1. trabajo clínico sobre terapia adyuvante incidencia promedio de crisis parciales complejas (cpc) durante 8 semanas

La Figura 1 presenta la proporción de pacientes (eje X) cuyo porcentaje de reducción desde el basal en las tasas de crisis parciales complejas fue al menos tan grande como la indicada en el eje Y en el estudio de terapia adyuvante. Un porcentaje de reducción positivo indica una mejoría (es decir, una disminución en la frecuencia de crisis), mientras que un porcentaje de reducción negativo indica un empeoramiento. Por lo tanto, en una imagen de este tipo, la curva para un tratamiento efectivo está desviada hacia la izquierda de la curva para placebo. Esta figura indica que la proporción de pacientes que lograron algún nivel específico de mejoría fue consistentemente superior para divalproato de sodio que para placebo. Por ejemplo, el 45% de los pacientes tratados con divalproato de sodio presentó una reducción de ± 50% en la tasa de crisis parciales complejas comparado con el 23% de los pacientes tratados con placebo.

El segundo estudio evaluó la capacidad de divalproato de sodio para reducir la incidencia de crisis parciales complejas (CPC) al ser administrado como droga antiepiléptica (DAE) única. El estudio comparó la incidencia de crisis parciales complejas entre los pacientes randomizados ya sea a un tratamiento con dosis alta o uno de dosis baja. Los pacientes calificaban para ingresar a la fase comparativa randomizada de este estudio solo si: 1) continuaban experimentando una o más crisis parciales complejas por cuatro semanas durante un período de 8 a 12 semanas de duración de monoterapia con dosis adecuadas de una droga antiepiléptica (vale decir, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, o primidona); y 2) habían realizado una transición exitosa a través de un intervalo de dos semanas a Divalproato de Sodio. A los pacientes que ingresaron a la fase randomizada se les tituló su dosis objetivo asignada, reduciendo gradualmente su droga antiepiléptica concomitante, y fueron seguidos durante un intervalo de hasta 22 semanas. Sin embargo, menos del 50% de los pacientes randomizados completaron el estudio. En pacientes transferidos a monoterapia con divalproato de sodio las concentraciones totales promedio de valproato durante monoterapia fueron 71 y 123 mcg/mL, en los grupos de dosis baja y alta, respectivamente. La tabla siguiente presenta los hallazgos para todos los pacientes randomizados que tuvieron al menos una evaluación post-randomización.

trabajo clínico de monoterapia incidencia promedio de crisis parciales complejas (cpc) durante 8 semanas

La Figura 2 presenta la proporción de pacientes (eje X) cuya reducción porcentual desde el basal en las tasas de convulsión parcial compleja fue al menos tan elevada como la indicada en el eje Y en el trabajo de monoterapia. Una reducción positiva del porcentaje indica una mejoría (vale decir, un descenso en la frecuencia de las crisis), mientras que una reducción negativa del porcentaje indica empeoramiento. Por lo tanto, en este tipo de visualización, la curva correspondiente a un tratamiento más efectivo está desviada hacia la izquierda de la curva correspondiente a un tratamiento menos efectivo. Esta figura indica que la proporción de pacientes que lograron cualquier nivel dado de reducción fue significativamente más alta para divalproato de sodio en dosis altas que para divalproato de sodio en dosis bajas. Por ejemplo, al cambiar desde la monoterapia con carbamazepina, fenitoína, fenobarbital o primidona a la monoterapia con divalproato de sodio en dosis altas, el 63% de los pacientes no experimentaron cambios o una reducción en las tasas de convulsión parcial compleja en comparación con el 54% de los pacientes que recibieron divalproato de sodio en dosis baja.

Manía: La eficacia del divalproato de sodio en el tratamiento de la manía aguda fue demostrada en dos estudios de 3 semanas de duración, controlados con placebo, de grupos paralelos. Estudio 1 El primer estudio enroló a pacientes adultos quienes cumplían con los criterios de DSM-III-R para trastorno bipolar y que fueron hospitalizados por manía aguda. Además, tenían una historia de ausencia de respuesta o intolerancia a tratamientos anteriores con carbonato de litio. El divalproato de sodio fue iniciado en una dosis de 250 mg tres veces al día y ajustando para alcanzar concentraciones séricas de valproato en un rango de 50 a 100 mcg/mL al 7° día. Las dosis promedios de divalproato de sodio para quienes completaron el estudio fueron 1118, 1525, y 2402 mg/kg/día en los días 7, 14, y 21, respectivamente. Los pacientes fueron clasificados de acuerdo a la Young Mania Rating Scale (YMRS; rango de valor desde 0 a 60), la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS-A) ampliada, y la Global Assessment Scale(GAS). El análisis sobre el valor en la línea de base y el cambio desde la línea de base en la semana 3ª (última observación llevada a efecto, LOCF) fue el siguiente:

tabla 3. estudio 1

El Divalproato de sodio fue estadística y significativamente superior al placebo en las tres medidas evolutivas.

• Estudio 2: El segundo estudio reclutó pacientes adultos que cumplieron con el Criterio Diagnóstico de Investigación para trastorno maníaco y que estaban hospitalizados por manía aguda. Divalproato sódico se inició a una dosis de 250 mg tres veces al día y se ajustó dentro de un rango de dosificación de 750 a 2500 mg/día para lograr concentraciones plasmáticas de valproato en el rango de 40 a 150 mcg/mL. Las dosis promedio de divalproato sódico para los pacientes que completaron el estudio fueron de 1116, 1683 y 2006 mg/día a los días 7, 14 y 21, respectivamente. El estudio 2 también incluyó un grupo con litio en el cual las dosis de litio para quienes completaron el estudio fueron 1312, 1869, y 1984 mg/día en los días 7, 14, y 21, respectivamente. Los pacientes se clasificaron de acuerdo a la Manic Rating Scale (MRS valor de los rangos desde 11 a 63), y las medidas evolutivas primarias fueron el score MRS total, y los scores para las 2 subescalas de la MRS, es decir, la Maniac Syndrome Scale (MSS) y la Behavior and Ideation Scale (BIS). El análisis de los puntajes basales y del cambio desde la línea basal en las medidas evolutivas a la semana 3 (última observación extrapolada) fue el siguiente:

tabla 4. estudio 2

El Divalproato de Sodio fue estadística y significativamente superior al placebo en las tres medidas evolutivas. Un análisis exploratorio sobre la influencia de la edad y del sexo sobre el resultado no sugirió ninguna diferencia basadas en la edad y en el sexo. En la Figura 3 se expone una comparación del porcentaje de pacientes que mostraron una reducción de ± 30% en el puntaje de síntomas desde el basal en cada grupo de tratamiento, separado por estudio.

Migraña: Los resultados de dos ensayos clínicos multicéntricos, randomizados, doble ciego, placebo-controlados establecieron la eficacia del divalproato de sodio en el tratamiento profiláctico del dolor de cabeza tipo migraña. Ambos estudios emplearon diseños esenciales idénticos y reclutaron a pacientes con una historia de migraña con o sin aura (por lo menos con seis meses de duración) que experimentaran por lo menos dos dolores de cabeza tipo migraña al mes durante tres meses antes del enrolamiento. Excluyeron a los pacientes con dolores de cabeza tipo “cluster”. Excluyeron a mujeres en edad fértil de un estudio, pero fueron incluidas en otro si justificaban practicar un método anticonceptivo eficaz. En cada estudio después de un período basal de 4 semanas de simple ciego con placebo, los pacientes fueron randomizados, bajo condiciones de doble ciego, a divalproato de sodio o a placebo en una fase de tratamiento de 12 semanas que incluía un período de 4 semanas de titulación de la dosis, seguido por un período de 8 semanas de mantenimiento. El resultado del tratamiento fue determinado en base a la tasa cada cuatro semanas de cefalea tipo migraña, durante la fase de tratamiento. En el primer estudio, un total de 107 pacientes (24 hombres, 83 mujeres), en un rango etario entre 26 y 73 años fueron randomizados en una relación 2:1, a divalproato de sodio o a placebo. Noventa pacientes completaron las ocho semanas de mantenimiento del tratamiento. La titulación de la dosis de la droga, usando tabletas de 250 mg, fue individualizada a discreción del investigador. Los ajustes fueron guiados por los niveles plasmáticos mínimos de valproato sérico, reales o supuestos para mantener el estudio ciego. En pacientes con divalproato de sodio las dosis estuvieron en un rango entre 500 a 2500 mg al día. Las dosis sobre 500 mg fueron dadas en tres dosis divididas (tres veces al día). La dosis promedio durante la fase de tratamiento fue 1087 mg/día dando por resultado un nivel plasmático mínimo de valproato total de 72,5 mcg/mL, con un rango de 31 a 133 mcg/mL. El promedio de cefalea tipo migraña cada cuatro semanas durante la fase del tratamiento fue de 5,7 en el grupo placebo comparado con 3,5 en el grupo de divalproato de sodio (véase el cuadro 4). Estas tasas fueron significativamente diferentes. En el segundo estudio, un total de 176 pacientes (19 varones y 157 mujeres), en un rango etario entre 17 y 76 años, fueron randomizados en forma equilibrada a uno de tres grupos de dosis de divalproato de sodio (500, 1000, ó 1500 mg/día) o a placebo. Los tratamientos fueron administrados en dos dosis divididas (dos veces al día). Ciento treinta y siete pacientes completaron el período de ocho semanas de mantenimiento. La eficacia debía ser determinada por una comparación de la tasa de cefalea tipo migraña cada cuatro semanas entre los grupos de 1000/1500 mg/día y el grupo del placebo. La dosis inicial fue de 250 mg diario. La dosis fue incrementándose en 250 mg cada cuatro días (ocho días para el grupo de 500 mg/día), hasta alcanzar la dosis randomizada. Los niveles plasmáticos mínimos promedio de valproato total durante la fase del tratamiento fueron 39,6, 62,5, y 72,5 mcg/mL en los grupos de Divalproato de Sodio 500, 1000 y 1500 mg/día respectivamente. La tasa promedio de cefalea tipo migraña cada 4 semanas durante la fase de tratamiento, ajustada según las tasas en la línea de base, fueron de 4,5 en el grupo placebo, comparado con 3,3; 3,0, y 3,3 en el grupo divalproato de sodio 500, 1000, y 1500 mg/día, respectivamente, basados en resultados de intención de tratamiento (véase figura 4). Las tasas de cefalea tipo migraña en los grupos tratados con Divalproato de Sodio 1000/1500 mg fueron significativamente más bajas que en el grupo del placebo.

ADVERTENCIAS

Hepatotoxicidad: Se ha presentado insuficiencia hepática con resultado fatal en pacientes que han recibido ácido valproico. Estos incidentes generalmente se presentaron durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad seria o fatal puede estar precedida de síntomas inespecíficos tales como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómito. En pacientes con epilepsia, también se puede presentar una pérdida del control sobre las crisis. Los pacientes deberán ser cercanamente monitoreados por la aparición de estos síntomas. Las pruebas de función hepática deberán ser realizadas antes de la terapia y durante intervalos frecuentes a continuación, especialmente durante los primeros seis meses. Los médicos, sin embargo, no deberán descansar únicamente en la bioquímica plasmática dado que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, sino que también deberán considerar los resultados de una cuidadosa historia de medicina interna y el examen físico. Se deberá tener cautela al administrar productos con valproato a pacientes con una historia de enfermedad hepática previa. Los pacientes que reciben anticonvulsivantes múltiples, los niños, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, con trastornos convulsivos severos acompañados por retardo mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica pueden estar en un riesgo especial. La experiencia ha demostrado que los niños menores de dos años están en un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones antes mencionadas. Cuando se usa divalproato de sodio en este grupo de pacientes, esto deberá hacerse con extrema cautela y como agente único. Se deberán contrapesar los beneficios de la terapia contra los posibles riesgos. Más allá de este grupo etario, la experiencia en epilepsia ha mostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal se reduce considerablemente en los grupos de pacientes progresivamente mayores. La droga deberá discontinuarse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, sospechada o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de la discontinuación de la droga.

Pancreatitis: Se han reportado casos de pancreatitis con riesgo vital tanto en niños como en adultos que recibieron valproato. Algunos de los casos se han descrito como hemorrágicos con progresión rápida desde los síntomas iniciales a la muerte. Algunos casos se han presentado poco después del uso inicial, mientras que otros después de muchos años de uso. La tasa basada en los casos reportados excede lo esperado para la población general y han existido casos en los cuales la pancreatitis recurrió después de un nuevo tratamiento con valproato. En trabajos clínicos, se han descrito dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2416 pacientes, representando 1044 pacientes-años de experiencia. Se deberá alertar a los pacientes y sus apoderados que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren de rápida evaluación médica. Si se diagnostica pancreatitis, normalmente se deberá discontinuar el valproato. El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente deberá ser iniciado según indicación clínica (ver ADVERTENCIAS).

Trastornos del Ciclo de la Urea (TCU): La encefalopatía hiperamonémica, algunas veces fatal, ha sido reportada siguiendo a la iniciación de la terapia con valproato en pacientes con desórdenes del ciclo de la urea, un grupo de anormalidades genéticas poco comunes, particularmente deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Previo a la iniciación de la terapia con valproato, se debiera considerar una evaluación de TCU en los siguientes pacientes: 1) aquellos con una historia de coma o encefalopatía inexplicable, encefalopatía asociada con carga proteica, encefalopatía relacionada con el embarazo y post parto, retraso mental inexplicable o historial de glutamina o amonio plasmático elevado; 2) aquellos con letargo y vómitos cíclicos, episodios de irritabilidad extrema, ataxia, BUN bajo, ausencia de proteínas; 3) aquellos con un historial familiar de TCU o un historial familiar de muertes de niños inexplicables (particularmente hombres); 4) aquellos con otros signos o síntomas de TCU. Los pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia con valproato deben recibir tratamiento rápido (incluyendo discontinuación de la terapia con valproato) y ser evaluado por desórdenes del ciclo de la urea implícitos. (Ver CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES).

Somnolencia en Ancianos: En un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego con valproato en pacientes ancianos con demencia (edad promedio = 83 años), las dosis se incrementaron en 125 mg/día a una dosis blanco de 20 mg/kg/día. Una proporción significativamente más alta de pacientes con valproato presentó somnolencia en comparación con placebo, y aunque no fue estadísticamente significativo, se observó una mayor proporción de pacientes con deshidratación. Las discontinuaciones por somnolencia también fueron significativamente superiores a las observadas con placebo. En algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente la mitad), se observó una menor ingesta alimenticia y pérdida de peso. Existió una tendencia entre los pacientes que experimentaron estos eventos a presentar una menor concentración basal de albúmina, menor clearence de valproato y un BUN más alto. En los pacientes añosos, la dosificación deberá ser incrementada más lentamente y con monitoreo regular de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Se deberá considerar la reducción de la dosis o la discontinuación de valproato en pacientes con una menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con excesiva somnolencia (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).

Trombocitopenia: La frecuencia de efectos adversos (especialmente niveles elevados de enzimas hepáticas y trombocitopenia [ver PRECAUCIONES]), puede ser dosis-dependiente. En un trabajo clínico de divalproato de sodio como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, presentaron al menos un valor de plaquetas = 75 x 109/L. Aproximadamente la mitad de estos pacientes habían discontinuado el tratamiento, retornando el recuento de plaquetas a niveles normales. En los pacientes restantes, el recuento de plaquetas se normalizó mientras se continuaba el tratamiento. En este trabajo clínico, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente con concentraciones de valproato de = 110 mcg/mL (mujeres) o = 135 mcg/mL (hombres). El beneficio terapéutico que puede acompañar las dosis más altas debería por tanto ser sopesado contra la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos.

Uso en Embarazo: De acuerdo a los informes publicados y no publicados, el ácido valproico puede producir efectos teratogénicos, tales como defectos del conducto neural (por ejemplo, espina bífida) en los recién nacidos de mujeres que reciben la droga durante el embarazo. Hay datos que sugieren un aumento en la incidencia de las malformaciones congénitas asociadas al uso del ácido Valproico durante el embarazo en comparación con algunas otras drogas antiepilépticas. Por lo tanto, el ácido valproico se debe considerar para las mujeres en edad fértil sólo después de haber discutido a fondo los riesgos con la paciente y pesado contra el potencial beneficio del tratamiento. Existen múltiples reportes en la literatura clínica que indican que el uso de las drogas antiepilépticas durante el embarazo resulta en una mayor incidencia de defectos de nacimiento en los recién nacidos. Por lo tanto, las drogas antiepilépticas solamente deberán ser administradas a mujeres en edad fértil si han demostrado ser esenciales para el manejo de su enfermedad. Los datos descritos abajo fueron obtenidos casi exclusivamente de mujeres que recibieron el valproato para tratar la epilepsia. La incidencia de defectos del conducto neural en el feto puede verse aumentada en mujeres que reciben valproato durante el primer trimestre del embarazo. El Centro para Control de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC) ha estimado que el riesgo de las mujeres expuestas al ácido valproico de tener hijos con espina bífida es de aproximadamente 1 a 2%. Se han reportado otras anomalías congénitas (por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías comprometiendo diferentes sistemas corporales), compatibles e incompatibles con la vida. No se dispone de datos suficientes para determinar la incidencia de estas anomalías congénitas. La mayor incidencia de anomalías congénitas en mujeres tratadas con drogas antiepilépticas con trastornos convulsivos no puede considerarse como una relación de causa y efecto. Existen problemas metodológicos intrínsecos para la obtención de datos adecuados sobre la teratogenecidad de drogas en seres humanos; los factores genéticos o la condición epiléptica en sí misma, pueden ser más importantes que la terapia farmacológica en la contribución a las anomalías congénitas. Ha habido informes de retraso en el desarrollo de niños de mujeres que han recibido ácido valproico durante el embarazo. Los pacientes que reciben valproato pueden desarrollar alteraciones de la coagulación. Un paciente que presentaba bajos niveles de fibrinógeno mientras recibía múltiples anticonvulsivantes incluyendo valproato dio luz a un lactante con afibrinogenemia quien subsecuentemente falleció de hemorragia. Si se utiliza valproato durante el embarazo, se deberán monitorear cuidadosamente los parámetros de la coagulación. Se ha reportado insuficiencia hepática, resultando en la muerte de un recién nacido y de un lactante, a continuación del uso de valproato durante el embarazo. Las pruebas para detectar defectos al conducto neural así como otro tipo de defectos utilizando procedimientos actualmente aceptados deberán ser consideradas como de cuidado prenatal de rutina en niños nacidos de mujeres que reciben valproato. Las drogas antiepilépticas no deberán ser discontinuadas abruptamente en pacientes a los cuales se administra la droga para prevenir crisis mayores en vista de la fuerte posibilidad de precipitar el estatus epiléptico con hipoxia concomitante y riesgo a la vida. En casos individuales en los cuales la severidad y frecuencia del trastorno convulsivo es tal que la discontinuación de la medicación no implica una amenaza seria para el paciente, la discontinuación de la droga se podrá considerar antes y durante el embarazo. Sin embargo, no se puede decir en forma confiable que incluso las crisis menores no impliquen un riesgo para el embrión o feto en desarrollo. Los estudios en animales han demostrado teratogenecidad inducida por valproato. Se ha observado un incremento en la frecuencia de malformaciones, así como también retardo del crecimiento intrauterino y muerte en ratones, ratas, conejos y monos a continuación de la exposición prenatal al valproato. Las malformaciones del sistema esquelético son las anormalidades estructurales más comúnmente observadas en los animales de experimentación, sin embargo, se han observado defectos de cierre del conducto neural en ratones expuestos a concentraciones plasmáticas maternas de valproato que excedieron de 230 mcg/mL (2.3 veces el límite superior del rango terapéutico en humanos) durante períodos susceptibles del desarrollo embrionario. La administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día o más (50% de la dosis diaria humana máxima o más en una base de mg/m2) a ratas preñadas durante organogénesis produjo malformaciones (esqueléticas, cardíacas y urogenitales) y retardo del crecimiento en las crías. Estas dosis resultaron en niveles plasmáticos maternos pico de valproato de aproximadamente 340 mcg/mL o más (3.4 veces el límite superior del rango terapéutico en humanos o más). Se han reportado déficit conductuales en las crías de ratas que recibieron una dosis de 200 mg/kg/día a través de la mayor parte del embarazo. Una dosis oral de 350 mg/kg/día (aproximadamente el doble de la dosis diaria humana máxima en una base de mg/m2) produjo malformaciones esqueléticas y viscerales en conejos expuestos durante organogénesis. Las malformaciones esqueléticas, retardo del crecimiento y muerte se observaron en monos rhesus a continuación de la administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día (igual a la dosis diaria humana máxima en una base de mg/m2) durante organogénesis. Esta dosis resultó en niveles plasmáticos maternos máximos de valproato de aproximadamente 280 mcg/mL (2.8 veces el límite superior del rango terapéutico en seres humanos).

PRECAUCIONES

Disfunción hepática: Ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS.

Pancreatitis Ver ADVERTENCIAS.

Hiperamonemia: Se ha reportado hiperamonemia en asociación con terapia con valproato y puede estar presente a pesar de pruebas de función hepática normales. En pacientes que desarrollan inexplicables episodios de letargo y vómitos o cambios en su estado mental, se debiera considerar encefalopatía hiperamonémica y el nivel de amonio medido. Si el amonio aumenta, la terapia de valproato debe ser discontinuada. Deben ser iniciadas intervenciones apropiadas para el tratamiento de la hiperamonemia y tales pacientes someterse a investigación por desórdenes de ciclo ureico implícitos (ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS –Trastornos del Ciclo Ureico y Precaución – La hiperamonemia y la encefalopatía se asocia con el uso concomitante de Topiramato) Las elevaciones asintomáticas del amonio son más comunes y cuando se presentan requieren estrecho monitoreo de los niveles de amonio plasmáticos. Si la elevación persiste, se debe considerar la discontinuación de la terapia de valproato.

Hiperamonemia y encefalopatía asociada al uso Concomitante de Topiramato: La administración concomitante de topiramato y de ácido valproico ha sido asociada a hiperamonemia con o sin encefalopatía en los pacientes que han tolerado solo cualquiera de estas drogas. En los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica a menudo se incluyen alteraciones agudas a nivel de la conciencia y/o función cognoscitiva con letargo o vómitos. En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyeron con la discontinuación de cualquiera de las drogas. Este evento adverso no es debido a una interacción Farmacocinética. No se sabe si la monoterapia del Topiramato se asocia a hiperamonemia. Pacientes con fallas innatas del metabolismo o reducción de la actividad mitocondrial hepática pueden estar en un riesgo mayor de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no está estudiado, una interacción del Topiramato y el ácido valproico puede exacerbar defectos existentes o desenmascarar deficiencias en personas susceptibles (véase CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS – Trastornos del ciclo de la urea y PRECAUCIONES - Hiperamonemia).

General: Debido a reportes de trombocitopenia (ver ADVERTENCIAS), inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria, y parámetros de coagulación anormal (por ejemplo, fibrinógeno), se recomienda realizar recuentos de plaquetas, y pruebas de coagulación antes de iniciar la terapia y a intervalos periódicos durante la misma. Se recomienda que los pacientes que reciben valproato de sodio sean monitoreados con recuento de plaquetas y parámetros de coagulación previo a cirugía electiva. En un ensayo clínico de divalproato de sodio como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, presentaron al menos una cifra de plaquetas =75 x 109/L. Casi la mitad de estos pacientes discontinuaron el tratamiento, con el retorno de los recuentos de plaquetas a los valores normales. En los pacientes restantes, los recuentos de plaquetas se normalizaron mientras continuaban el tratamiento. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a concentraciones totales de valproato de =110 mcg/mL (mujeres) o =135 mcg/mL (hombres.) La evidencia de hemorragia, moretones o trastorno de la hemostasis/coagulación es una indicación para la reducción de la dosificación o la discontinuación de la terapia. Dado que el divalproato de sodio puede interactuar con drogas de administración concomitante capaces de inducción enzimática, se recomienda la realización de determinaciones periódicas de la concentración plasmática de valproato y de las drogas concomitantes durante el curso temprano de la terapia (ver PRECAUCIONES - Interacción de Drogas). El valproato se elimina parcialmente en la orina como un ceto-metabolito lo cual puede conducir a una interpretación falsa del test de cetona urinaria. Han existido reportes de pruebas de función tiroidea alterada asociados con valproato. La significancia clínica de las mismas es desconocida. Existen estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación de los virus VIH y CMV bajo ciertas condiciones experimentales. La consecuencia clínica de esto, si es que existe alguna, es desconocida. Adicionalmente, la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes que están recibiendo terapia antiretroviral de máxima actividad supresora. A pesar de ello, se deberá considerar esta información al interpretar los resultados del monitoreo regular de la carga viral en pacientes VIH infectados que están recibiendo valproato o al realizar el seguimiento clínico de pacientes CMV infectados.

Reacción de Hipersensibilidad Multiorgánica: Raramente se han reportado reacciones de hipersensibilidad multiorgánica asociada a inicio precoz después del comienzo de la terapia con valproato en adultos y pacientes pediátricos. Aunque ha habido un número limitado de informes, muchos de estos casos dieron lugar a hospitalización. Los signos y síntomas de estos desórdenes eran diversos; sin embargo, los pacientes típicamente, aunque no exclusivamente, se presentaban con fiebre y rash asociado con compromiso de otro órgano. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, pruebas de función hepática alteradas, anormalidades hematológicas (ej., eosinofília, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepato renal, artralgia, y astenia. Debido a que el desorden es variable en su expresión, podrían estar involucrados otros órganos y pueden presentarse signos y síntomas, no observados. Si se sospecha esta reacción, el valproato se debe discontinuar y comenzar un tratamiento alternativo. Aunque la existencia de sensibilidad cruzada con otras drogas que producen este síndrome es confusa, la experiencia entre las drogas asociadas con hipersensibilidad multiorgánica indicaría una posibilidad.

Información para los pacientes: Se deberá informar a los pacientes y sus apoderados que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis, y que, por consiguiente, requieren de una pronta evaluación médica adicional. Los pacientes y sus apoderados deben ser informados sobre los signos y síntomas asociados con la encefalopatía hiperamonémica (ver PRECAUCIONES – Hiperamonemia) y señalarles que deben informar al médico si cualquiera de estos síntomas aparece. Dado que el valproato de sodio puede producir depresión del SNC, especialmente al ser combinado con otro depresor del SNC (por ejemplo, el alcohol), se deberá recomendar a los pacientes que no realicen actividades riesgosas, tales como conducir un automóvil u operar máquinas peligrosas, hasta que se demuestre que no sufren de somnolencia con la droga. Puesto que el divalproato de sodio se ha asociado a ciertos tipos de defectos de nacimiento, a las pacientes mujeres en edad fértil que estén considerando tomar divalproato de sodio se les debe aconsejar sobre los riesgos asociados al uso del divalproato de sodio durante el embarazo (véase Advertencias).

Interacciones con Drogas

• Efectos de las Drogas Co-administradas sobre el clearance de valproato: Las drogas que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáticas, especialmente aquellas que elevan los niveles de las glucuronosiltransferasas, pueden incrementar el clearance de valproato. Por ejemplo, la fenitoína, carbamazepina, y fenobarbital (o primidona) puede duplicar el clearance de valproato. Por ello, los pacientes bajo monoterapia generalmente presentarán vidas medias más prolongadas y concentraciones más altas que los pacientes que están recibiendo politerapia con drogas antiepilépticas. Por el contrario, se puede esperar que las drogas que son inhibidoras de las isoenzimas del citocromo P450, por ejemplo, los antidepresivos, ejerzan poco efecto sobre el clearance de valproato dado que la oxidación del citocromo P450 mediada microsomalmente es una vía metabólica secundaria relativamente menor en comparación con la glucuronidación y la beta-oxidación. Debido a estas modificaciones en el clearance de valproato, se deberá incrementar el monitoreo de las concentraciones de valproato y de las drogas concomitantes cada vez que se introducen o discontinúan drogas inductoras de las enzimas. El siguiente listado entrega información acerca de la influencia potencial sobre la farmacocinética de valproato de numerosos fármacos de prescripción frecuente. La lista no es exhaustiva, y no puede serlo, dado que continuamente se reportan nuevas interacciones

• Drogas para las cuales se ha observado interacción potencialmente importante:

– Aspirina: Un estudio que involucró la administración conjunta de aspirina a dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) con valproato a pacientes pediátricos ( n= 6) reveló una reducción en la unión a proteínas y en la inhibición del metabolismo del valproato. La fracción libre del valproato se incrementó en cuatro veces en presencia de aspirina en comparación a lo observado para valproato solo. La vía de oxidación consistente de 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico, y 3-ceto ácido valproico se redujo desde un 25% de metabolitos totales excretados con valproato solo a 8.3% en presencia de aspirina. Se deberá ejercer cautela al co-administrar valproato y aspirina.

– Felbamato: Un estudio que comprometió la administración conjunta de 1200 mg/día de felbamato con valproato a pacientes con epilepsia (n=10) reveló un incremento en la concentración máxima promedio de valproato en un 35% (de 86 a 115 mcg/mL) comparado con valproato solo. El incremento de la dosis de felbamato a 2400 mg/día elevó la concentración máxima promedio de valproato a 133 mcg/mL (incremento adicional de 16%). Es posible que se requiera de una reducción en la dosificación de valproato cuando se inicie la terapia con felbamato.

– Meropenem: Se han reportado niveles subterapéuticos de ácido valproico cuando el meropenem se administra concomitantemente.

– Rifampicina: Un estudio que involucró la administración de una dosis única de valproato (7 mg/kg), 36 horas después de cinco noches de dosificación diaria con rifampicina (600 mg) reveló un aumento del 40% en el clearence oral de valproato. Puede ser necesario un ajuste en la dosificación de valproato cuando se administra en forma conjunta con rifampicina.

• Drogas para las cuales no se ha observado una interacción o ésta probablemente no sea clínicamente importante:

– Antiácidos: Un estudio que involucró la administración conjunta de 500 mg de valproato con antiácidos de prescripción frecuente (Maalox, Trisogel y Titralac - dosis 160 mEq) no reveló ningún efecto sobre el nivel de absorción de valproato.

– Clorpromazina: Un estudio que involucró la administración de 100 a 300 mg/día de clorpromazina a pacientes esquizofrénicos que ya estaban recibiendo valproato (200 mg dos veces al día) reveló un incremento de 15% en los niveles plasmáticos mínimos de valproato.

– Haloperidol: Un estudio que involucró la administración de 6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya estaban recibiendo valproato (200 mg dos veces al día) no reveló cambios significativos en los niveles plasmáticos mínimos de valproato.

– Cimetidina y Ranitidina: Cimetidina y ranitidina no afectan el clearance de valproato.

Efectos del valproato sobre otras drogas:El valproato ha demostrado ser un inhibidor débil de algunas isoenzimas P450, epóxido de hidrasa y glucuroniltransferasas. El siguiente listado entrega información sobre el potencial de influencia de la co-administración de valproato sobre las farmacocinéticas o farmacodinámicas de numerosos medicamentos de prescripción frecuente. La lista no es exhaustiva, dado que continuamente se están reportando nuevas interacciones.

• Drogas para las cuales se ha observado una interacción potencialmente importante con valproato

– Amitriptilina/Nortriptilina: La administración de una dosis oral única de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntarios normales (10 hombres y cinco mujeres) que recibieron valproato (500 mg dos veces al día) resultó en una reducción de 21% en el clearance plasmático de amitriptilina y un descenso de 34% en el clearance neto de nortriptilina. Se han recibido raros reportes post-comercialización del uso concomitante de valproato y amitriptilina resultando en un incremento en el nivel de amitriptilina. El uso concomitante de valproato y amitriptilina raramente ha estado asociado con toxicidad. Se deberá considerar el monitoreo de los niveles de amitriptilina para los pacientes que reciben valproato concomitantemente con amitriptilina. Se deberá considerar reducir la dosis de amitriptilina/nortriptilina en presencia de valproato.

– Carbamazepina/carbamazepina-10,11-Epóxido: Los niveles plasmáticos de carbamazepina (CBZ) se redujeron en un 17%, mientras que los de carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E) aumentaron en un 45% bajo administración conjunta de valproato y CBZ a pacientes epilépticos.

– Clonazepam: El uso concomitante del ácido valproico y clonazepam puede inducir estatus de ausencia en pacientes con una historia de trastornos convulsivos tipo ausencia.

– Diazepam: El valproato desplaza al diazepam desde sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La administración conjunta de valproato (1500 mg/día) incrementó la fracción libre de diazepam (10 mcg) en un 90% en voluntarios sanos (n=6). El clearance plasmático y el volumen de distribución del diazepam libre se redujeron en un 25% y 20%, respectivamente, en presencia de valproato. La vida media de eliminación de diazepam permaneció inalterada con la adición de valproato.

– Etosuximida: El valproato inhibe el metabolismo de etosuximida. La administración de una dosis única de 500 mg de etosuximida con valproato (800 a 1600 mg/día) a voluntarios sanos (n=6) estuvo acompañada por un incremento de 25% en la vida media de eliminación de etosuximida y una reducción del 15% en su clearance total en comparación con etosuximida sola. Los pacientes que recibieron valproato y etosuximida, especialmente en conjunto con otros anticonvulsivantes, deberán ser monitoreados por alteraciones en las concentraciones plasmáticas de ambas drogas

– Lamotrigina: En un estudio de estado estable que involucró a 10 voluntarios sanos, la vida media de eliminación de lamotrigina aumentó desde 26 a 70 horas con la co-administración de valproato (un incremento de 165%). La dosis de lamotrigina deberá reducirse al ser co-administrada con valproato. Se han reportado serias reacciones cutáneas (como síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis tóxica epidermal) con la administración concomitante de lamotrigina y valproato. Ver en el inserto del envase de lamotrigina los detalles de la dosis de lamotrigina en la administración concomitante con valproato.

– Fenobarbital: Se encontró que valproato inhibe el metabolismo de fenobarbital. La administración conjunta de valproato (250 mg dos veces al día durante 14 días) con fenobarbital a sujetos sanos (n=6) resultó en un incremento de 50% en la vida media y una reducción del 30% en el clearance plasmático de fenobarbital (dosis única de 60 mg). La fracción de la dosis de fenobarbital excretada inalterada se incrementó en un 50% en presencia de valproato. Existen evidencias de depresión severa del SNC, con o sin elevaciones significativas de las concentraciones plasmáticas de barbiturato o valproato. Todos los pacientes que reciben terapia concomitante con barbiturato deberán ser cercanamente monitoreados por toxicidad neurológica. Se deberán obtener, si es posible, las concentraciones plasmáticas de barbiturato, y reducirse la dosificación del barbiturato, si corresponde.

– Primidona: La primidona es metabolizada a un barbiturato y por tanto, también puede estar comprometida en una interacción similar con valproato como la indicada para fenobarbital.

– Fenitoína: Valproato desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión con la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La administración conjunta de valproato (400 mg tres veces al día) con fenitoína (250 mg) en voluntarios normales (n=7) estuvo asociada con un incremento del 60% en la fracción libre de fenitoína. El clearance plasmático total y el volumen de distribución aparente de fenitoína aumentó en un 30% en presencia de valproato. En pacientes con epilepsia, han existido reportes de crisis inesperadas con la combinación de valproato y fenitoína. La dosificación de fenitoína deberá ser ajustada según corresponda a la situación clínica.

– Tolbutamida: A partir de experimentos in vitro, la fracción libre de tolbutamida se incrementó desde un 20% a un 50% cuando se agregó a muestras plasmáticas tomadas de pacientes tratados con valproato. La relevancia clínica de este desplazamiento es desconocida.

– Topiramato: La administración concomitante de ácido valproico y topiramato se ha asociado con hiperamonemia con y sin encefalopatía (véase CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS: Trastornos del Ciclo de la Urea y PRECAUCIONES: Hiperamonemia y - Hiperamonemia y encefalopatía asociada al Uso Concomitante de Topiramato).

– Warfarina: En un estudio in vitro, valproato aumentó la fracción libre de warfarina por hasta un 32.6%. Se desconoce la relevancia terapéutica de esta situación; sin embargo, se deberán monitorear los tests de coagulación si se instituye terapia con Divalproato de Sodio en pacientes que están recibiendo anticoagulantes.

– Zidovudina: En seis pacientes que eran seropositivos para VIH, el clearence de zidovudina (100 mg cada ocho horas) se redujo en un 38% a continuación de la administración de valproato (250 ó 500 mg cada ocho horas); la vida media de zidovudina no se vio afectada.

• Drogas con las cuales no se ha observado una interacción o ésta probablemente no presenta importancia clínica

– Paracetamol: El valproato no tuvo efecto sobre ninguno de los parámetros farmacocinéticos de paracetamol cuando éste se administró en forma conjunta a tres pacientes epilépticos.

– Clozapina: En pacientes psicóticos (n=11), no se observó interacción alguna cuando el valproato se administró en forma conjunta con clozapina.

– Litio. La co-administración de valproato (500 mg dos veces al día) y carbonato de litio (300 mg tres veces al día) a voluntarios masculinos sanos (n=16) no tuvo efecto sobre la cinética de estado estable del litio.

– Lorazepam: La administración concomitante de valproato (500 mg dos veces al día) y lorazepam (1 mg dos veces al día) en voluntarios masculinos sanos (n=9) estuvo acompañada por una reducción de 17% en el clearance plasmático de lorazepam.

Anticonceptivos orales esteroidales: La administración de una sola dosis de etinilestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) a seis mujeres bajo terapia con valproato (200 mg dos veces al día) durante dos meses no reveló ninguna interacción farmacocinética.

Carcinogénesis: El ácido valproico se administró a ratas Sprague Dawley y ratones ICR (HA/ICR) en dosis de 80 y 170 mg/kg/día (aproximadamente 10 a 50% de la dosis diaria humana máxima en una base de mg/m2) durante dos años. Aunque se observaron variados neoplasmas en ambas especies, los hallazgos principales fueron un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos en las ratas macho bajo dosis alta de valproato y una tendencia estadísticamente significativa dosis-relacionada de adenomas pulmonares benignos en ratas macho que recibieron ácido valproico. Se desconoce la significancia de estos hallazgos para seres humanos.

Mutagénesis: El valproato no fue mutagénico en un ensayo bacteriano in vitro (test de Ames), no produjo efectos letales dominantes en ratas, y no incrementó la frecuencia de aberración cromosómica en un estudio de citogenicidad in vivo en ratas. En un estudio de niños epilépticos que estaban recibiendo valproato se ha reportado una mayor frecuencia de intercambio cromátido entre hermanas (SCE= Sister Chromatic Exchange), sin embargo, esta asociación no se observó en otro estudio realizado en adultos. Existen algunas evidencias que las mayores frecuencias SCE pueden estar asociadas con epilepsia. Se desconoce la significancia biológica de un incremento en la frecuencia SCE.

Fertilidad: Los estudios de toxicidad crónica en ratas y perros jóvenes y adultos demostraron una menor espermatogénesis y atrofia testicular a dosis orales de 400 mg/kg/día o más en ratas (aproximadamente equivalente a o superior a la dosis diaria humana máxima en una base de mg/m2) y 150 mg/kg/día o más en perros (aproximadamente 1.4 veces la dosis diaria humana máxima o más en una base de mg/m2). Los estudios de fertilidad del segmento I en ratas han demostrado que dosis orales de hasta 350 mg/kg/día (casi equivalente a la dosis diaria humana máxima en una base de mg/m2) durante 60 días no tuvieron efecto sobre la fertilidad. Se desconoce el efecto de valproato sobre el desarrollo testicular y sobre la producción de esperma y la fertilidad en seres humanos.

Embarazo: Ver sección ADVERTENCIAS

Madres durante período de lactancia: El valproato se excreta en la leche materna. Se ha reportado que las concentraciones en la leche materna alcanzan del 1 al 10% de las concentraciones séricas. Se desconoce el efecto que esta situación pudiese tener en un lactante. Se deberá considerar la discontinuación de la lactancia cuando se administra Divalproato de Sodio a una mujer en período de lactancia.

Uso Pediátrico: La experiencia ha indicado que los niños menores de dos años presentan un considerable mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones antes mencionadas (ver ADVERTENCIAS). Cuando se utiliza Divalproato de Sodio en este grupo de pacientes, deberá administrarse con extremada cautela y como agente único. Los beneficios de la terapia deberán ser contrapesados contra los riesgos. Sobre la edad de 2 años, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal se reduce considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores. Los niños más jóvenes, especialmente aquellos que reciben drogas inductoras de las enzimas, podrán requerir dosis de mantenimiento más elevadas para obtener las concentraciones deseadas de ácido valproico libre y total La variabilidad en la fracción libre limita la utilidad clínica del monitoreo de las concentraciones plasmáticas totales del ácido valproico. La interpretación de las concentraciones de ácido valproico en niños deberá incluir la consideración de los factores que afectan el metabolismo hepático y la unión a proteínas. La seguridad y la eficacia del divalproato de sodio en el tratamiento de la manía aguda no han sido bien estudiadas en individuos menores de 18 años. La seguridad y la eficacia del divalproato de sodio para la profilaxis de migraña no han sido estudiadas en individuos menores de 16 años de edad. La toxicología básica y manifestaciones patológicas del valproato sódico en ratas recién nacidas (4 días de edad) y jóvenes (14 días de edad) son similares a aquellas observadas en ratas adultas jóvenes. Sin embargo, se han reportado hallazgos adicionales, incluyendo alteraciones renales en ratas jóvenes y alteraciones renales y displasia retinal en ratas recién nacidas. Estos hallazgos se presentaron a 240 mg/kg/día, una dosis que es casi equivalente a la dosis diaria máxima recomendada en seres humanos en una base mg/m2. No se observaron a 90 mg/kg, o 40% de la dosis diaria máxima en seres humanos en una base de mg/m2.

Uso Geriátrico: No se han enrolado pacientes mayores de 65 años en trabajos clínicos prospectivos, doble ciego sobre manía asociada con enfermedad bipolar. En un estudio de revisión de casos de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) eran mayores de 65 años. Un porcentaje más alto de pacientes mayores de 65 años de edad reportó lesiones accidentales, infección, dolor, somnolencia y temblor. La discontinuación de valproato ocasionalmente se relacionó con estos últimos dos eventos. No está claro si estos eventos indican un riesgo adicional o si resultan de enfermedades médicas preexistentes y el uso de medicamentos concomitantes entre estos pacientes. Un estudio de pacientes ancianos con demencia reveló somnolencia relacionada con la droga y discontinuación debido a somnolencia (ver ADVERTENCIAS - Somnolencia en ancianos). En estos pacientes se deberá reducir la dosis de inicio, y se deberá considerar reducción de la dosificación y la discontinuación en pacientes con somnolencia excesiva (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN). Se dispone de insuficiente información con relación a la seguridad y la eficacia del divalproato de sodio en profilaxis de migraña en pacientes mayores de 65 años.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

General: Los comprimidos de Divalproato de Sodio se administran por vía oral y deben ser tragados enteros sin masticar.

Epilepsia: Los comprimidos de divalproato de sodio están indicados como monoterapia y terapia adyuvante de crisis parciales complejas en pacientes adultos y pediátricos con una edad límite inferior de 10 años, y en ataques de ausencia simples y complejos en adultos y adolescentes. Puesto que la dosificación de Divalproato de Sodio se titula en forma ascendente, se pueden ver afectadas para las concentraciones de fenobarbital, carbamazepina, y/o fenitoína (ver PRECAUCIONES - Interacciones de Drogas).

• Crisis Parciales Complejas (CPC): Para adultos y niños de 10 años de edad o mayores.

• Monoterapia (Terapia inicial): El divalproato de sodio no se ha estudiado en forma sistemática como terapia inicial. Los pacientes deberán iniciar la terapia con una dosis en el rango de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación deberá incrementarse por 5 a 10 mg/kg/semana para lograr una óptima respuesta clínica. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si se encuentran o no dentro del rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden efectuar recomendaciones relacionadas con la seguridad de valproato al utilizarse a dosis superiores a 60 mg/kg/día. La probabilidad de trombocitopenia aumenta en forma significativa a concentraciones plasmáticas mínimas de valproato total superiores a 110 mcg/mL en mujeres y 135 mcg/mL en hombres. El beneficio de un mejor control de las crisis con las dosis más altas deberá ser contrapesado contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

• Conversión a Monoterapia: Los pacientes deberán iniciar la terapia con 10 a 15 mg/kg/día. Posteriormente la dosificación podrá ser incrementada en 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la óptima respuesta clínica. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden efectuar recomendaciones relacionadas con la seguridad de valproato para su uso a dosis superiores a 60 mg/kg/día. Normalmente se puede reducir la dosificación de la droga antiepiléptica (AED) concomitante en aproximadamente un 25% cada dos semanas. Esta reducción puede comenzar al inicio de la terapia con divalproato de sodio, o demorada en una a dos semanas si existe una preocupación que es probable que se presenten crisis con una menor dosificación. La velocidad y duración de la discontinuación de la droga antiepiléptica concomitante puede presentar una amplia variación, y los pacientes deberán ser cercanamente monitoreados durante este período por una mayor frecuencia de las crisis.

• Terapia adyuvante: El divalproato de sodio puede ser agregado al régimen del paciente a una dosificación de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación puede incrementarse por 5 a 10 mg/kg/semana hasta lograr una óptima respuesta clínica. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado la respuesta clínica óptima, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden efectuar recomendaciones en relación a la seguridad de valproato para su uso a dosis superiores a 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede de 250 mg, deberá ser administrada en dosis divididas. En un estudio de terapia adyuvante para crisis parciales complejas en el cual los pacientes estaban recibiendo ya sea carbamazepina o fenitoína en adición a divalproato de sodio, no se requirieron ajustes de la dosificación de carbamazepina o fenitoína (ver ESTUDIOS CLÍNICOS). Sin embargo, puesto que el valproato puede interactuar con estos o con otras drogas antiepilépticas administradas concomitantemente así como con otras drogas (ver Interacciones de Drogas), se recomienda realizar determinaciones periódicas de las concentraciones plasmáticas de las drogas antiepilépticas concomitantes durante el curso precoz de la terapia (ver PRECAUCIONES - Interacciones de drogas).

• Crisis de ausencia simple y compleja: La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día, aumentando a intervalos de una semana en 5 a 10 mg/kg/día hasta que se controlen las crisis o los efectos adversos impidan los futuros incrementos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede de 250 mg, deberá ser administrada en dosis divididas. No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, las concentraciones plasmáticas y el efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia variarán desde 50 a 100 mcg/mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas más bajas o más altas (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Dado que la dosificación de valproato de sodio se titula hacia arriba, se pueden ver afectadas las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína (ver PRECAUCIONES). Las drogas antiepilépticas no deberán ser discontinuadas en forma abrupta en pacientes en los cuales la droga se administra para evitar crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar estatus epilépticos con hipoxia concurrente y riesgo a la vida.

• Conversión del Acido Valproico a Divalproato de Sodio: En los pacientes que reciben previamente terapia con Acido Valproico (Depakene), productos de Divalproato de Sodio (Valcote) se deben iniciar en igual dosis diaria y horario. Después de que estabilice al paciente en un producto de divalproato de sodio, un horario de dosificación de dos o tres veces al día se puede elegir en el paciente seleccionado.

Manía: La dosis inicial recomendada es de 750 mg diarios en dosis divididas. La dosis se debe aumentar lo más rápido posible para alcanzar la dosis terapéutica más baja que produce el efecto clínico deseado o el rango deseado de concentración plasmática. En ensayos clínicos controlados con placebo en manía aguda, los pacientes fueron dosificados para una respuesta clínica con un nivel de concentración plasmática entre 50 y 125 mcg/mL. Las concentraciones máximas fueron alcanzadas generalmente dentro de los 14 días. La dosificación recomendada máxima es 60 mg/kg/día. No hay evidencia disponible de los ensayos controlados para guiar a un clínico en el manejo a largo plazo de un paciente que mejora durante el tratamiento con divalproato de sodio de un episodio de manía aguda. Mientras que generalmente se está de acuerdo que el tratamiento farmacológico es deseable más allá de una respuesta aguda en la manía, para el mantenimiento de la respuesta inicial y para la prevención de nuevos episodios maníacos, no hay datos sistemáticos obtenidos para apoyar las ventajas de divalproato de sodio en el tratamiento a largo plazo. Aunque no hay datos de la eficacia que se refieran específicamente a tratamiento antimaníaco a largo plazo con divalproato de sodio, la seguridad del divalproato de sodio en uso a largo plazo es apoyada por el registro de datos que implican a aproximadamente 360 pacientes tratados con divalproato de sodio por más de tres meses.

Migraña: La dosis de inicio recomendada es de 250 mg dos veces al día. Algunos pacientes se pueden beneficiar con dosis de hasta 1000 mg/día. En los ensayos clínicos, no hay evidencia que dosis más altas condujeran a mayor eficacia.

Recomendaciones Generales de Dosificación

• Dosificación en pacientes ancianos: Debido a una reducción en el clearance del valproato no unido y posiblemente a una mayor sensibilidad a la somnolencia en ancianos, la dosis de inicio deberá reducirse en estos pacientes. Las dosis deberán incrementarse más lentamente y con un monitoreo regular de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Se deberá considerar la reducción de la dosis o la discontinuación de valproato en pacientes con una menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con excesiva somnolencia. La dosis terapéutica última deberá lograrse en base de la respuesta clínica (ver ADVERTENCIAS).

• Eventos Adversos relacionados con la Dosis: La frecuencia de efectos adversos (especialmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia parece aumentar significativamente a concentraciones de valproato total de =110 mcg/mL (mujeres) o = 135 mcg/mL (hombres) (ver PRECAUCIONES). El beneficio de un mejor efecto terapéutico con dosis más altas deberá ser contrapesado contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

• Irritación Gastrointestinal: Los pacientes que experimentan irritación gastrointestinal pueden beneficiarse con la administración de la droga con las comidas o al aumentar lentamente la dosis desde un nivel inicial bajo.

SOBREDOSIFICACIÓN: La sobredosificación con valproato puede resultar en somnolencia, bloqueo cardíaco y coma profundo. Se han reportado fatalidades; sin embargo, los pacientes se han recuperado de niveles de valproato tan altos como 2120 mcg/mL. En situaciones de sobredosificación, la fracción de droga no unida a proteínas es alta y la hemodiálisis o hemodiálisis seguidas más hemoperfusión puede resultar en una significativa remoción de la droga. El beneficio del lavado gástrico o emesis puede variar con el tiempo desde la ingestión. Se deberán aplicar medidas generales de soporte con especial atención al mantenimiento de un adecuado débito urinario. Se ha reportado que la naloxona revierte los efectos depresores del SNC de la sobredosificación con valproato. Dado que naloxona también puede, en teoría, revertir los efectos antiepilépticos de valproato, deberá ser utilizado con cautela en pacientes con epilepsia.

NUMERO DE LISTA

ABBOTT LABORATORIES DE CHILE LTDA.

Avda. El Salto 5380 - Huechuraba Telf.: 750 6000 / Fax: 7506095 - 7506096 E-mail: labo@abbott.com / www.abbott.com

DESCRIPCIÓN: El Divalproato de sodio es un compuesto estable combinado que incluye valproato sódico y ácido valproico en una relación 1:1 molar y formado durante la neutralización parcial de ácido valproico con 0.5 equivalentes de hidróxido de sodio. El divalproato de sodio es designado químicamente como bis(2- propilpentanoato) ácido de sodio

El divalproato de sodio tiene un peso molecular de 310,41 y se presenta como un polvo blanco con un olor característico. Su fórmula empírica es C16H31NaO4. El divalproato de sodio comprimidos está pensado para la administración oral. El divalproato de sodio comprimidos se presenta en tres formas equivalentes a 125 mg, 250 mg y, 500 mg de ácido valproico. Ingredientes Inactivos Las formulaciones contienen varios ingredientes inactivos. Consulte por favor su fórmula internacional de fabricación aprobada para los ingredientes específicos

PRESENTACIÓN: El divalproato de sodio comprimidos se presenta en 125 mg en comprimidos color rosado salmón; 250 mg en comprimidos color durazno, 500 mg en comprimidos color lavanda.

ALMACENAJE: Se recomienda que Divalproato de Sodio en comprimidos sea almacenado bajo los 30° C (86° F).