INDICACIONES Y USO

Manía: Los comprimidos de Divalproato de Sodio de liberación prolongada están indicados para el tratamiento de manías agudas o episodios combinados asociados a desorden bipolar, con o sin características psicopáticas. Un episodio maníaco es un período distinto anormalmente elevado y persistente, expansivo, o humor irritable. Los síntomas típicos de la manía incluyen verborrea, hiperactividad motora, poca necesidad de sueño, ideas dispersas, grandiosidad, juicio pobre, agresividad y posible hostilidad. Un episodio combinado es caracterizado por los criterios de un episodio maníaco en conjunto con un episodio depresivo importante (depresión del humor, pérdida de interés o de placer en casi todas las actividades). La eficacia de los comprimidos de Divalproato de Sodio de liberación prolongada se basa en parte en los estudios de Divalproato de Sodio comprimidos de liberación retardada en esta indicación, y fue confirmado en un estudio de tres semanas con pacientes que reunían los criterios DSM-IV para desorden bipolar I, manía o de tipo combinado, quienes fueron hospitalizados por manía aguda (véase los estudios clínicos en farmacología clínica). La eficacia de los comprimidos de Divalproato de Sodio de liberación prolongada para el uso a largo plazo en manía, i.e., más de 3 semanas, no ha sido evaluada sistemáticamente en estudios clínicos contraolados. Por lo tanto, los médicos que eligen utilizar los comprimidos de Divalproato de Sodio de liberación prolongada por períodos extensos deben evaluar continuamente los riesgos individuales a largo plazo y ventajas de la droga para el paciente.

Epilepsia: El Divalproato de Sodio comprimidos de liberación prolongada está indicado como monoterapia y terapia adyuvante en el tratamiento de adultos y niños de 10 años o mayores con convulsiones parciales complejas que se presenten en forma aislada o en asociación con otros tipos de trastornos convulsivos. El Divalproato de Sodio comprimidos de liberación prolongada también está indicado como terapia única y adyuvante en el tratamiento de las crisis de ausencia simples y complejas en adultos y niños de 10 años o mayores, y como terapia adyuvante en pacientes adultos y niños de 10 años o mayores con múltiples tipos de trastornos convulsivos que incluyen ausencia. La ausencia simple se define como una muy breve obnubilación sensorial o pérdida de la conciencia acompañada de ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. La ausencia compleja es el término utilizado cuando también están presentes otros signos.

Migraña: Los comprimidos de Divalproato de Sodio de liberación prolongada están indicados en la profilaxis de los dolores de cabeza tipo migraña en adultos. No hay evidencia que el Divalproato de Sodio de liberación prolongada sea útil en el tratamiento agudo de los dolores de cabeza tipo migraña. Como el ácido valproico puede ser un peligro para el feto, el Divalproato de Sodio se debe considerar para las mujeres en edad fértil solo después que este riesgo se ha discutido a fondo con la paciente y se ha pesado contra el potencial beneficio del tratamiento (véase ADVERTENCIAS - uso en el embarazo, PRECAUCIONES - información para los pacientes). Vea las ADVERTENCIAS con respecto a la disfunción hepática fatal

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Farmacodinámica: El Divalproato de Sodio se disocia a ion valproato en el tracto gastrointestinal. Los mecanismos por los cuales el valproato ejerce sus efectos terapéuticos no se han establecido. Se ha sugerido que su actividad en la epilepsia está relacionada con las concentraciones crecientes en el cerebro del ácido gamma-amino butírico (GABA).

Farmacocinética:

• Absorción /Biodisponibilidad: La biodisponibilidad absoluta del Divalproato de Sodio comprimidos de liberación prolongada administrado en una sola dosis después de una comida fue aproximadamente 90% en relación con la infusión intravenosa. Cuando se administra en dosis diarias totales iguales, la biodisponibilidad del Divalproato de Sodio ER es menor que la del Divalproato de Sodio (divalproato de sodio comprimidos cubierta entérica). En cinco estudios multidosis en sujetos sanos (N =82) y en sujetos con epilepsia (N =86), cuando se administró bajo condiciones de ayuno y de no ayuno, el Divalproato de Sodio ER dado una vez al día produjo una biodisponibilidad promedio de 89% en relación con una dosis diaria total igual de Divalproato de Sodio administrado dos veces al día, tres veces al día, o cuatro veces al día. El tiempo promedio hasta las concentraciones plasmáticas máximas de valproato (Cmax) después de la administración de Divalproato de Sodio ER se extendió desde 4 a 17 horas. Después de múltiples dosis únicas diarias de Divalproato de Sodio ER, la fluctuación entre concentraciones máximas y mínimas de valproato de sodio fue 10-20% más bajo que el que el Divalproato de Sodio regular administrado dos veces al día, tres veces al día, o cuatro veces al día.

• Conversión del Divalproato de Sodio a Divalproato de Sodio ER: Cuando el Divalproato de Sodio ER se da en dosis 8 a 20% más altas que la dosis diaria total de Divalproato de Sodio, las dos formulaciones son bioequivalentes. En dos estudios randomizados, cruzados, múltiples dosis de Divalproato de Sodio fueron comparadas diariamente con dosis únicas diaria de Divalproato de Sodio ER, 8 a 20% superiores. En estos dos estudios, los regímenes de Divalproato de Sodio ER y de Divalproato de Sodio fueron equivalentes con respecto al área bajo la curva (ABC; una medida del grado de la biodisponibilidad). Además, el Cmax del valproato fue más bajo, y Cmin fue mayor o igual, para el Divalproato de Sodio ER en relación a regímenes de Divalproato de Sodio (véase la tabla siguiente).

Biodisponibilidad de los comprimidos de divalproato de sodio er en relación con el divalproato de sodio cuando la dosis de divalproato de sodio er fue 8 a 20% superior

Las drogas antiepilépticas concomitantes (fueron evaluadas el topiramato, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, y lamotrigina) que inducen el sistema isoenzima del citocromo P450 no alteraron significativamente la biodisponibilidad del valproato al convertir el Divalproato de Sodio en Divalproato de Sodio ER

• Distribución:

– Unión a las proteínas: La unión a las proteínas del plasma del valproato es dependiente de la concentración y la fracción libre aumenta desde aproximadamente 10% con 40 mcg/mL a 18,5% con 130 mcg/mL. La unión a las proteínas del valproato se reduce en los ancianos, en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, en pacientes con daño renal, y en la presencia de otras drogas (Ej., aspirina). Inversamente, el valproato puede desplazar ciertas drogas de su unión con proteínas (Ej., fenitoína, carbamazepina, warfarina, y tolbutamida. (Véase las PRECAUCIONES, las interacciones de la droga para una información más detallada sobre las interacciones farmacocinéticas del valproato con otras drogas).

– Distribución en SNC: Las concentraciones de Valproato en el líquido cefalorraquídeo (LCR) se aproximan a las concentraciones libres en el plasma (cerca del 10% de concentración total).

• Metabolismo: El valproato es metabolizado casi enteramente por el hígado. En pacientes adultos con monoterapia, entre 30 y 50% de una dosis administrada aparece en orina como glucurónido conjugado. La ß-oxidación mitocondrial es el otro camino metabólico principal, que involucra a más del 40% de la dosis. Generalmente, menos de 15 a 20% de la dosis es eliminada por otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de una dosis administrada se excreta sin cambiar en la orina. La relación entre la dosis y la concentración total del valproato es no lineal; la concentración no aumenta proporcionalmente con la dosis, sino que aumenta en un grado inferior debido a la saturación de la unión a las proteínas plasmáticas. La cinética de la droga libre es lineal.

• Eliminación: El promedio de clearance plasmático y volumen de distribución total de valproato es 0,56 l/hr/1.73 m2 y 11 l/1.73 m2, respectivamente. El promedio de clearance plasmático y volumen de distribución para el valproato libre es de 4.6 l/hr/1.73 m2 y 92 l/hr/1.73 m2. El promedio de la vida media terminal en monoterapia estuvo en el rango de 9 a 16 horas luego de dosis orales de 250 a 1000 mg. Las estimaciones indicadas se aplican básicamente a pacientes que no están recibiendo drogas que afectan a los sistemas enzimáticos de metabolización hepática. Por ejemplo, los pacientes que están recibiendo drogas antiepilépticas inductoras de enzimas (carbamazepina, fenitoína, y fenobarbital) eliminarán más rápidamente el valproato. Debido a estas modificaciones en el clearance de valproato, se deberá intensificar el monitoreo de las concentraciones del antiepiléptico cada vez que se introducen o retiran los antiepilépticos concomitantes.

Poblaciones especiales

• Recién nacidos: (Nota: La seguridad y la eficacia del Divalproato de sodio ER en la profilaxis de migraña no ha sido establecida. Por lo tanto la información abajo es aplicable a la población pediátrica sólo cuando se usa en indicación de epilepsia.) Los niños dentro de los primeros dos meses de vida presentan una capacidad notoriamente reducida para eliminar valproato en comparación con los niños de mayor edad y los adultos. Esto es resultado de un menor clearance (quizás debido a un retardo en el desarrollo de la glucuronosiltransferasa y otros sistemas enzimáticos involucrados en la eliminación de valproato) así como también un mayor volumen de distribución (debido en parte a una menor unión a proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en uno de los estudios, la vida media en niños menores de 10 días de edad varió desde 10 a 67 horas en comparación con un rango de 7 a 13 horas en niños mayores a los dos meses.

• Niños: (Nota: La seguridad y la eficacia del Divalproato de sodio ER en la profilaxis de migraña no ha sido establecida. Por lo tanto la información abajo es aplicable a la población pediátrica sólo cuando se usa en indicación de epilepsia.) Los pacientes pediátricos (vale decir, entre los 3 meses y 10 años de edad) presentan clearances 50% superiores, expresados en peso (es decir, mL/min/kg) en comparación a adultos. Al superar los 10 años de edad, los niños presentan parámetros farmacocinéticos que se aproximan a los observados en adultos. El perfil farmacocinético del valproato después de la administración de Divalproato de Sodio ER fue caracterizado en un estudio de dosis múltiple, sin ayuno, abierto, multicéntrico en niños y adolescentes. El Divalproato de Sodio ER se administró una vez al día en rangos de dosis a partir de 250 a 1750 mg. La administración de Divalproato de Sodio ER una vez al día en pacientes pediátricos (10-17 años) produjo una relación concentración plasmática de ácido valproico/ tiempo, similar a la que se ha observado en adultos.

• Ancianos: La capacidad de los pacientes ancianos (rango de edad: 68 a 89 años) para eliminar el valproato ha mostrado estar reducida en comparación con la observada en adultos jóvenes (rango de edad: 22 a 26). El clearance intrínseco se reduce en un 39%; la fracción libre de valproato se ve aumentada en un 44%. Por consiguiente, en los ancianos se deberá reducir la dosis inicial (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).

• Sexo: No se han observado diferencias en el clearance libre ajustado por área de superficie corporal entre sujetos masculinos y femeninos (4.8 ±0.17 y 4.7 ±0.07 l/hr por 1.73 m2, respectivamente). Origen étnico No se han estudiado los efectos del origen étnico sobre la cinética de valproato.

• Enfermedad hepática: (Ver CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS). La enfermedad hepática deteriora la capacidad para eliminar el valproato. En un estudio, el clearance del valproato libre se vio reducido en un 50% en siete pacientes con cirrosis y en un 16% en cuatro pacientes con hepatitis aguda, comparado con seis sujetos sanos. En dicho estudio, la vida media del valproato se incrementó desde 12 a 18 horas. La enfermedad hepática también está asociada con menores concentraciones de albúmina y mayores fracciones libres (incremento de 2 a 2.6 veces) del valproato. Por consiguiente, el monitoreo de las concentraciones totales puede ser conducente a error dado que las concentraciones libres pueden estar notoriamente elevadas en pacientes con enfermedad hepática mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales.

• Enfermedad renal: Se ha reportado una leve reducción (27%) en el valproato no unido en pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina < 10 mL/minuto); sin embargo, la hemodiálisis típicamente reduce las concentraciones de valproato en cerca de un 20%. Por lo tanto, no parece necesario efectuar ajustes de la dosificación en pacientes con insuficiencia renal. La unión a proteínas en estos pacientes se reduce en forma notoria; por lo tanto, el monitoreo de las concentraciones totales puede ser conducente a error.

Niveles plasmáticos y Efecto Clínico: La relación entre la concentración plasmática y la respuesta clínica no se ha documentado bien. Un factor contribuyente es la unión a proteínas no lineal, concentración-dependiente del valproato, lo cual afecta al clearance de la droga. Por lo tanto, el monitoreo de los niveles plasmáticos totales de valproato no entrega un índice confiable de las especies bioactivas de valproato. Por ejemplo, dado que la unión de valproato a las proteínas plasmáticas es concentración-dependiente, la fracción libre aumenta desde aproximadamente un 10% a 40 mcg/mL hasta un 18.5% a 130 mcg/mL. Fracciones libres más altas que lo esperado se presentan en los ancianos, en pacientes hiperlipidémicos y en pacientes con enfermedad hepática y renal.

Manía: En un estudio clínico placebo-controlado en manía aguda, los pacientes fueron dosificados para una respuesta clínica con rangos de concentraciones plasmáticas entre 85 y 125 µg/mL (véase dosificación y administración).

Epilepsia: El rango terapéutico en epilepsia suele considerarse como de 50 a 100 mcg/mL de valproato total, aunque algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas más bajas o más elevadas.

CONTRAINDICACIONES: El Divalproato de Sodio no deberá ser administrado a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa. El Divalproato de Sodio está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga. El Divalproato de Sodio está contraindicado en pacientes con trastornos conocidos del ciclo de la urea (ver ADVERTENCIAS).

EVENTOS ADVERSOS

Manía: La incidencia de eventos emergentes del tratamiento ha sido comprobada basado en datos combinados a partir de dos estudios clínicos placebo controlado con comprimidos de divalproato de sodio de liberación prolongada en el tratamiento de episodios de manía asociados a desorden bipolar. La tabla 3 resume estos eventos adversos reportados por los pacientes en estos estudios donde la incidencia en el grupo tratado con comprimidos de divalproato de sodio de liberación prolongada fue mayor del 5% y mayor que la incidencia del placebo.

Eventos adversos específicos para la indicación de epilepsia

• Crisis parciales complejas (CPC): Basados en ensayos controlados con placebo o en terapia adyuvante para el tratamiento de crisis parciales complejas, el Divalproato de Sodio fue generalmente bien tolerado. La mayoría de los eventos adversos fueron leves a moderados en severidad. La intolerancia fue la razón primaria para la discontinuación del tratamiento (6%) en los pacientes con Divalproato de Sodio en comparación con 1% de los pacientes tratados con placebo

tabla 3. eventos adversos reportados por > 5% de los pacientes tratados con comprimidos de divalproato de sodio de liberación prolongada durante estudios placebo controlados en manía aguda1

Los siguientes eventos adversos adicionales fueron reportados por mas del 1% pero no más que el 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio de liberación prolongada comprimidos en estudios clínicos controlados: Cuerpo en su totalidad: Dolor de espalda, Síndrome de la Gripe, Infección, Infección por hongos Sistema Cardiovascular: Hipertensión Sistema Digestivo: Estreñimiento, Boca seca, Flatulencia Sistema hematológico y linfático: Equimosis Desórdenes metabólicos y alimenticios: Edema Periférico Sistema Músculo esquelético: Mialgia Sistema Nervioso: Paso Anormal, Hipertonía, Temblor Sistema Respiratorio: Rinitis Piel y accesorios: Prurito, Erupción Sentidos Especiales: Conjuntivitis Sistema Urogenital: Infección de la Vía Urinaria, Vaginitis

La Tabla 4 indica los eventos adversos emergentes del tratamiento que fueron reportados por =5% de los pacientes tratados con Divalproato de Sodio y para los cuales la incidencia fue superior a la observada en el grupo placebo, en el trabajo clínico controlado con placebo de terapia adyuvante para el tratamiento de crisis parciales complejas. Puesto que los pacientes también fueron tratados con otras drogas antiepilépticas, no fue posible, en la mayoría de los casos, determinar si los siguientes eventos adversos pueden ser atribuidos a Divalproato de Sodio solo, o a la combinación de Divalproato de Sodio y otras drogas antiepilépticas.

tabla 4. eventos adversos reportados por =5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio durante el trabajo clínico controlado con placebo de terapia adyuvante para crisis parciales complejas

La Tabla 5 lista los eventos adversos emergentes del tratamiento que fueron reportados por =5% de los pacientes en el grupo de Divalproato de Sodio de dosis alta, y para los cuales la incidencia fue superior que en el grupo de dosis baja, en un trabajo clínico controlado de monoterapia con Divalproato de Sodio en el tratamiento de crisis parciales complejas. Dado que los pacientes estaban siendo retirados de otras drogas antiepilépticas durante la primera parte del trabajo, no fue posible, en la mayoría de los casos, determinar si los siguientes eventos adversos pueden ser atribuidos al Divalproato de Sodio solo, o a la combinación de Divalproato de Sodio y otras drogas antiepilépticas.

tabla 5. eventos adversos reportados por =5% de los pacientes en el grupo de dosis alta en el trabajo controlado de monoterapia con divalproato de sodio para crisis parciales complejas1

Los siguientes eventos adversos adicionales fueron reportados por más del 1% pero menos del 5% de los 358 pacientes tratados con divalproato de sodio en los trabajos clínicos controlados de crisis parciales complejas: Cuerpo como totalidad: Lumbago, dolor de pecho, malestar. Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipertensión, palpitaciones. Sistema digestivo: Aumento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructos, pancreatitis, absceso periodontal. Sistema Hemático y Linfático: Petequias. Trastornos Metabólicos y Nutricionales: elevación del SGOT, elevación del SGPT. Sistema músculo esquelético: Mialgia, espasmo muscular, artralgia, calambres en las piernas, miastenia. Sistema nervioso: Ansiedad, confusión, marcha anormal, parestesia, hipertonía, descoordinación, sueños anormales, trastorno de la personalidad. Sistema respiratorio: Sinusitis, incremento en la tos, neumonía, epistaxis. Piel y Apéndices: rash, prurito, piel seca. Sentidos especiales: Perversión del gusto, visión anormal, sordera, otitis media. Sistema urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, frecuencia de la micción.

Reacciones adversas especificas para la indicación de Migraña: Basados en los resultados de un estudio Multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, el Divalproato de Sodio fue bien tolerado en el tratamiento profiláctico del dolor de cabeza tipo migraña. De los 122 pacientes expuestos a Divalproato de Sodio en un estudio controlado con placebo el 8% discontinuaron por eventos adversos comparado con el 9% para los 115 pacientes con placebo. La Tabla 6 incluye los eventos adversos reportados por los pacientes en el ensayo controlado con placebo donde el rango de incidencia del grupo tratado con Divalproato de Sodio fue superior al 5% y superior que en los pacientes con placebo.

tabla 6. eventos adversos reportados en > 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio de liberación prolongada durante el estudio controlado con placebo para la migraña, con una incidencia mayor que en los pacientes que tomaban placebo1

Los siguientes eventos adversos fueron reportados en más del 1% pero en menos de un 5% de los pacientes tratados con Divalproato de Sodio de liberación prolongada y con mayor incidencia que con el placebo en un ensayo controlado con placebo para la profilaxis de migraña: Cuerpo en su totalidad: Lesión accidental, infección viral Sistema digestivo: Aumento del apetito, trastornos dentales Desórdenes metabólicos y Nutricionales: Edema, ganancia de peso. Sistema nervioso: Marcha anormal, mareo, hipertonía, insomnio, nerviosismo, temblor, vértigo. Sistema respiratorio: Faringitis, Rinitis Piel y accesorios: Rash. Sentidos especiales: Tinitus. Basado en dos ensayos clínicos controlados con placebo- y su extensión a largo plazo, el Divalproato de Sodio fue generalmente bien tolerado con la mayoría de los eventos adversos clasificados como leves a moderados en severidad. De los 202 pacientes expuestos al Divalproato de Sodio en los ensayos controlados con placebo-, el 17% discontinuaron por intolerancia. Esto se compara a un índice del 5% para los 81 pacientes con placebo. Incluyendo el estudio a largo plazo, los eventos adversos reportados como razón primaria de la discontinuación en „d1% de 248 pacientes tratados con Divalproato de Sodio fueron: alopecia (6%), náuseas y/o vómitos (5%), aumento de peso (2%), temblor (2%), somnolencia (1%), SGOT y/o SGPT elevados (1%), y depresión (1%). La Tabla 7 incluye los eventos adversos reportados en ensayos controlados con placebo donde el rango de incidencia en el grupo tratado con Divalproato de Sodio cubierta entérica fue mayor que el 5% y mayor que en los pacientes tratados con placebo.

tabla 7. eventos adversos reportados por > 5% de pacientes tratados con divalproato de sodio cubierta entérica durante ensayos de migraña controlados con placebo- con una incidencia mayor que en los pacientes que tomaban placebo2

Los siguientes eventos adversos adicionales no referidos arriba fueron reportados por más del 1% pero no más del 5% de los pacientes tratados con Divalproato de Sodio y con una mayor incidencia que el placebo en los ensayos clínicos controlados con placebo: Cuerpo en su totalidad: Dolor en el pecho Sistema cardiovascular: Vasodilatación. Sistema digestivo: Constipación, boca seca, flatulencia, estomatitis Sistema Hemático y linfático: Equimosis. Desórdenes metabólicos y Nutricionales: Edema periférico Sistema Músculo esquelético: calambres de la pierna y mialgias. Sistema nervioso: Sueños anormales, confusión, parestesia, trastornos del habla, pensamiento anormal. Sistema respiratorio: Disnea, sinusitis Piel y anexos: Prurito. Sistema urogenital: Metrorragia

Otras poblaciones de pacientes: Los siguientes eventos adversos no enumerados previamente fueron reportados por más del 1% de los pacientes tratados con Divalproato de Sodio cubierta entérica y con una mayor incidencia que el placebo en ensayos controlados con placebo de epilepsia o de episodios maníacos asociados a desorden bipolar: Cuerpo en su totalidad: Calofríos, calofríos y fiebre, aumento en el nivel de la droga, fiebre, dolor de cabeza, malestar, dolor de cuello, rigidez del cuello. Sistema Cardiovascular: Arritmia, hipertensión, hipotensión, palpitación, hipotensión postural. Sistema Digestivo: Anorexia, disfagia, eructos, incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis, hemorragia de la encía, hematemesis, ulceración de la boca, absceso periodontal. Sistema Hemático y linfático: Anemia, Aumento en el tiempo sangría, leucopenia, petequias. Desórdenes metabólicos y alimenticios: Hipoproteinemia, aumento del SGOT, aumento del SGPT, pérdida de peso. Sistema Músculo esquelético: Artralgia, artrosis, calambres. Sistema Nervioso: Agitación, amnesia, ataxia, depresión catatónica reactiva, disartria, diplopia, labilidad emocional, alucinaciones, hipokinesia, incoordinación, nistagmo, psicosis, aumento de reflejos, desorden del sueño, discinesia tardía. Sistema Respiratorio: Bronquitis, hipo, pulmonía. Piel y accesorios: Lupus Eritematoso discoide, piel seca, eritema nodoso, furunculosis, erupción maculo papular, seborrea, sudoración, erupción. Sentidos Especiales: Ambliopía, conjuntivitis, sordera, ojos secos, desorden del ojo, dolor del ojo, fotofobia, perversión del gusto. Sistema Urogenital: Cistitis, dismenorrea, disuria, desorden menstrual, incontinencia urinaria, vaginitis. Los eventos adversos que se han reportado con todas las formas de dosificación de valproato en ensayos de epilepsia, los informes espontáneos, y otras fuentes son enumerados abajo por sistema. Puesto que el Divalproato de Sodio se ha utilizado generalmente con otras drogas antiepilépticas en el tratamiento de la epilepsia, no es posible, en la mayoría de los casos, determinar si las reacciones adversas siguientes se pueden atribuir al Divalproato de Sodio solamente, o la combinación de drogas.

Gastrointestinal: Los efectos adversos más comúnmente reportados al inicio de la terapia son náuseas, vómitos e indigestión. Estos efectos suelen ser transitorios y raramente requieren de la discontinuación de la terapia. Se ha reportado diarrea, calambres abdominales y constipación. También se ha reportado anorexia con alguna pérdida de peso y un incremento en el apetito con aumento de peso. En algunos pacientes, mucho de los cuales tienen trastornos gastrointestinales funcionales o anatómicos (incluyendo ileostomía o colostomía) con tiempos reducidos de transito GI han reportado en el post marketing la aparición de los comprimidos en las deposiciones.

Efectos sobre el SNC: Se han observado efectos sedantes en pacientes que reciben valproato solo, sin embargo, esto sucede con mayor frecuencia en los pacientes que reciben terapia combinada. La sedación generalmente remite con la reducción de otros medicamentos antiepilépticos. Temblor (puede ser dosis-relacionado), alucinaciones, ataxia, dolor de cabeza, nistagmo, diplopia, asterixis, "manchas frente a los ojos", disartria, mareos, confusión, hiperestesia, vértigo, falta de coordinación y parkinsonismo han sido reportados con el uso de valproato. Casos raros de coma se han presentado en pacientes que reciben valproato solo o en conjunto con fenobarbital. En casos raros, se ha desarrollado encefalitis con o sin fiebre poco después de la introducción de monoterapia con valproato sin evidencia de disfunción hepática o niveles inadecuadamente altos de valproato plasmático. Aunque se ha informado de recuperación después del retiro de la droga, han existido casos fatales en pacientes con encefalopatía hiperamonémica, particularmente en pacientes con desórdenes del ciclo de la urea implícitos. (ver ADVERTENCIAS – Trastornos del Ciclo Ureico y PRECAUCIONES.)

Numerosos reportes han indicado demencia reversible y pseudoatrofia reversible en asociación con la terapia con valproato.

Dermatológicos: Caída transitoria del cabello, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme, y síndrome de Steven-Johnson. Se han reportado casos raros de necrolisis epidérmica tóxica incluyendo un caso fatal de un lactante de seis meses de edad que recibió valproato y numerosos otros medicamentos concomitantes. Un caso adicional de necrosis epidérmica tóxica que resultó en muerte fue reportado en un paciente de 35 años de edad con SIDA que recibía numerosos medicamentos concomitantes y con un historial de múltiples reacciones cutáneas a drogas. Se han reportado serias reacciones cutáneas con la administración concomitante de lamotrigina y valproato (ver PRECAUCIONES – interacción de drogas)

Psiquiátrico: Alteración emocional, depresión, psicosis, agresión, hiperactividad, hostilidad y deterioro del comportamiento.

Músculo esquelético: Debilidad.

Hematológico: La trombocitopenia e inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria pueden reflejarse en tiempos de sangrado alterados, petequias, moretones, formación de hematomas, epistaxis y hemorragia franca (ver PRECAUCIONES - General e Interacción de Drogas). Linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo macrocítica con o sin deficiencia de folato, supresión de la médula ósea, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis y porfiria intermitente aguda. Hepática Las elevaciones menores de las transaminasas (Ej. SGOT y SGPT) y LDH son frecuentes y parecen ser dosis-relacionadas. Ocasionalmente, los resultados de las pruebas de laboratorio también pueden incluir, elevaciones en la bilirrubina plasmática y cambios anormales en otros tests de función hepática. Estos resultados pueden reflejar hepatotoxicidad potencialmente seria (ver ADVERTENCIAS).

Endocrinos: Menstruaciones irregulares, amenorrea secundaria, agrandamiento de las mamas, inflamación de la glándula parótida y galactorrea. Test anormales de función tiroidea (ver PRECAUCIONES). Han existido raros reportes espontáneos de enfermedad ovárica poliquística. No se ha establecido una relación de causa y efecto.

Pancreático: Pancreatitis aguda incluyendo la muerte (ver ADVERTENCIAS).

Metabólicas: Hiperamonemia (ver PRECAUCIONES- General), hiponatremia, y secreción inadecuada de ADH. Han existido reportes raros de síndrome de Fanconi presentándose primordialmente en niños. Se ha reportado menores concentraciones de carnitina aunque se desconoce su relevancia clínica. Se ha presentado hiperglicinemia y estuvo asociada con un resultado fatal en un paciente con hiperglicinemia preexistente no cetónica.

Genitourinaria: Enuresis e infección del tracto urinario.

Sentidos especiales: Se ha reportado pérdida de la audición, ya sea reversible o irreversible; sin embargo, no se ha establecido una relación de causa y efecto. También se ha reportado dolor de oídos.

Otros: Reacciones alérgicas, anafilaxis, edema de las extremidades, lupus eritematoso, dolor óseo, aumento de la tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea y fiebre.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Manía: La eficacia de los comprimidos de Divalproato de Sodio de liberación prolongada en el tratamiento de la manía aguda se basa en parte en los estudios que establecieron la eficacia del Divalproato de Sodio de liberación lenta para esta indicación. La eficacia de los comprimidos de Divalproato de Sodio de liberación prolongada fue confirmada en un estudio multicéntrico randomizado, doble ciego, placebo-controlado, en grupos paralelos, de tres semanas. El estudio fue diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia de los comprimidos de Divalproato de Sodio de liberación prolongada en el tratamiento del desorden bipolar I, manía o de tipo combinado, en adultos. Fueron enrolados en este estudio adultos varones y mujeres que tenían un diagnóstico primario actual de DSM-IV TR de Desorden bipolar I, manía o de tipo combinado, y quiénes fueron hospitalizados por manía aguda. Los comprimidos de Divalproato de Sodio de liberación prolongada fueron iniciados en una dosis de 25 mg/kg/día una vez al día, aumentado a 500 mg día al día 3, luego ajustándose para alcanzar concentraciones plasmáticas de valproato en rangos de 85-125 mcg/mL. El promedio diario de dosis de los comprimidos de Divalproato de Sodio de liberación prolongada para los casos observados fueron 2362 mg (rango: 500-4000), 2874 mg (rango: 1500-4500), 2993 mg (rango: 1500- 4500), 3181 mg (rango: 1500-5000), y 3353 mg (rango: 1500-5500) en días 1, 5. 10. 15. y 21, respectivamente. El promedio de las concentraciones de valproato fueron 96.5 µg/mL, 102.1 mcg/mL, 98.5 mcg/mL, 89.5 mcg/mL en los días 5, 10. 15 y 21, respectivamente. Los pacientes fueron evaluados en la Escala de Grado de Manía (EGM; total del Score 0-52). los comprimidos de Divalproato de Sodio de liberación prolongada son considerablemente más eficaces que placebo en la reducción en el puntaje total de EGM.

Epilepsia: La eficacia de Divalproato de Sodio para reducir la incidencia de crisis parciales complejas (CPC) que se presentan en forma aislada o en combinación con otros tipos de trastornos convulsivos se ha establecido en dos trabajos clínicos controlados usando Divalproato de sodio (divalproato de sodio comprimidos con cubierta entérica) En un trabajo multiclínico, controlado con placebo, que utilizó un diseño de terapia adyuvante, 144 pacientes que continuaron experimentando ocho o más crisis parciales complejas (CPC) cada ocho semanas, durante un período de ocho semanas de monoterapia con dosis de carbamazepina o fenitoína suficientes como para asegurar concentraciones plasmáticas dentro del "rango terapéutico" fueron randomizados para recibir, además de su droga antiepiléptica original (DAE), Divalproato de Sodio o placebo. Los pacientes randomizados debían seguirse por un total de 16 semanas. La tabla 1 presenta los hallazgos.

tabla 1. trabajo clínico de terapia adyuvante. incidencia promedio de crisis parciales complejas (cpc) durante 8 semanas

La Figura 1 presenta la proporción de pacientes (eje X) cuyo porcentaje de reducción desde la línea basal en las tasas de crisis parciales complejas fue al menos tan grande como la indicada en el eje Y en el estudio de terapia adyuvante. Un porcentaje de reducción positivo indica una mejoría (es decir, una disminución en la frecuencia de crisis), mientras que un porcentaje de reducción negativo indica un empeoramiento. Por lo tanto, en una imagen de este tipo, la curva para un tratamiento efectivo está desviada hacia la izquierda de la curva para placebo. Esta figura indica que la proporción de pacientes que lograron algún nivel específico de mejoría fue consistentemente superior para Divalproato de Sodio que para placebo. Por ejemplo, el 45% de los pacientes tratados con Divalproato de Sodio presentó una reducción de =50% en la tasa de crisis parciales complejas comparado con el 23% de los pacientes tratados con placebo.

El segundo estudio evaluó la capacidad de Divalproato de Sodio para reducir la incidencia de crisis parciales complejas (CPC) al ser administrado como droga antiepiléptica (DAE) única. El estudio comparó la incidencia de crisis parciales complejas entre los pacientes randomizados ya sea a tratamiento con dosis alta o uno con dosis baja. Los pacientes calificaban para ingresar a la fase comparativa randomizada de este estudio sólo si: 1) continuaban experimentando una o más crisis parciales complejas por cuatro semanas durante un período de 8 a 12 semanas de duración de monoterapia con dosis adecuadas de una droga antiepiléptica (vale decir, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, o primidona); y 2) habían realizado una transición exitosa a través de un intervalo de dos semanas a Divalproato de Sodio. A los pacientes que ingresaron a la fase randomizada se les tituló su dosis blanco asignada, reduciendo gradualmente su droga antiepiléptica concomitante, y fueron seguidos durante un intervalo de hasta 22 semanas. Sin embargo, menos del 50% de los pacientes randomizados completaron el estudio. En pacientes convertidos a monoterapia con Divalproato de Sodio las concentraciones totales promedio de valproato durante monoterapia fueron 71 y 123 mcg/mL, en los grupos de dosis baja y alta, respectivamente. La tabla 2 presenta los siguientes hallazgos para todos los pacientes randomizados que tuvieron al menos una evaluación post-randomización.

trabajo clínico de monoterapia. incidencia promedio de crisis parciales complejas (cpc) durante 8 semanas

La Figura 2 presenta la proporción de pacientes (eje X) cuya reducción porcentual desde la línea basal en las tasas de convulsiones parciales complejas fue al menos tan elevada como la indicada en el eje Y en el trabajo de monoterapia. Una reducción positiva del porcentaje indica una mejoría (vale decir, un descenso en la frecuencia de las crisis), mientras que una reducción negativa del porcentaje indica empeoramiento. Por lo tanto, en este tipo de visualización, la curva correspondiente a un tratamiento más efectivo está desviada hacia la izquierda de la curva correspondiente a un tratamiento menos efectivo. Esta figura indica que la proporción de pacientes que lograron cualquier nivel dado de reducción fue significativamente más alto para Divalproato de Sodio en dosis altas que para Divalproato de Sodio en dosis bajas. Por ejemplo, al cambiar desde la monoterapia con carbamazepina, fenitoína, fenobarbital o primidona a la monoterapia con Divalproato de Sodio en dosis altas, el 63% de los pacientes no experimentaron cambios o una reducción en las tasas de convulsión parcial compleja en comparación con el 54% de los pacientes que recibieron Divalproato de Sodio en dosis baja.

Migraña: Los resultados de un ensayo clínico multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo con grupos paralelos demostró la eficacia del Divalproato de sodio de liberación prolongada en el tratamiento profiláctico del dolor de cabeza tipo migraña. En este estudio se reclutaron a pacientes con una historia de migraña con o sin aura que ocurrían en promedio dos o más veces al mes por un período de tres meses. Se excluyeron a los pacientes con cefalea tipo “cluster”o cefalea diaria crónica. Se admitieron mujeres en edad fértil en el estudio, si estaban dispuestas a practicar un método eficaz de contracepción. Los pacientes quienes experimentaron dos o más dolores de cabeza tipo migraña en un período de 4 semanas de base fueron randomizados a razón de 1:1 a Divalproato de Sodio de liberación prologada o placebo y tratados por doce semanas. Los pacientes iniciaron el tratamiento con 500 mg una vez al día por una semana, y después se les fue aumentando a 1000 mg una vez al día con la opción de disminuir permanentemente la dosis de nuevo a 500 mg una vez al día durante la segunda semana de tratamiento si ocurría intolerancia. Noventa y ocho de 114 pacientes tratados con Divalproato de Sodio de liberación prologada (86%) y 100 de 110 pacientes tratados con placebo (91%) mantuvieron por lo menos dos semanas la dosis 1000 mg una vez al día para la duración de su período de tratamiento. El resultado del tratamiento fue determinado basándose en la reducción en la tasa de cefalea tipo migraña en el período de 4 semanas de tratamiento comparado al período de la línea de base. Se trataron 50 varones y 187 mujeres en un rango etario entre 16 y 69 años, con Divalproato de Sodio de liberación prologada (n =122) o placebo (n =115). Cuatro pacientes eran menores de 18 años y tres eran mayores de 65. Doscientos dos pacientes (101 en cada grupo de tratamiento) terminaron el período de tratamiento. La reducción promedio en la tasa de cefalea tipo migraña en 4 semanas fue de 1.2 desde la línea basal promedio de 4.4 en el grupo de Divalproato de Sodio de liberación prolongada versus 0.6 desde una línea basal de 4.2 en el grupo placebo. La diferencia con el tratamiento fue estadísticamente significativa.

ADVERTENCIAS

Hepatotoxicidad: Se ha presentado insuficiencia hepática con desenlace fatal en pacientes que han recibido ácido valproico. Estos incidentes generalmente se presentaron durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad seria o fatal puede estar precedida de síntomas inespecíficos tales como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómitos. En pacientes con epilepsia, también se puede presentar una pérdida del control sobre las crisis. Los pacientes deberán ser monitoreados de cerca por la aparición de estos síntomas. Las pruebas de función hepática deberán ser realizadas antes de la terapia y durante intervalos frecuentes a continuación, especialmente durante los primeros seis meses. Los médicos, sin embargo, no deberán confiar únicamente en la bioquímica plasmática dado que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, sino que también deberán considerar los resultados de una cuidadosa historia clínica y el examen físico. Se deberá tener cautela al administrar productos con valproato a pacientes con una historia de enfermedad hepática previa. Los pacientes que reciben anticonvulsivantes múltiples, los niños, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, con trastornos convulsivos severos acompañados por retardo mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica pueden estar en un riesgo especial. La experiencia ha demostrado que los niños menores de dos años están en un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones antes mencionadas. Cuando se usa Divalproato de Sodio en este grupo de pacientes, esto deberá hacerse con extrema cautela y como agente único. Se deberán sopesar los beneficios de la terapia contra los posibles riesgos. Más allá de este grupo etario, la experiencia en epilepsia ha mostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal se reduce considerablemente en los grupos de pacientes progresivamente mayores. No se recomienda el uso de Divalproato de Sodio de liberación prolongada en niños para la profilaxis del dolor de cabeza tipo migraña (ver PRECAUCIONES en pediatría) La droga deberá discontinuarse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, sospechada o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de la discontinuación de la droga.

Pancreatitis: Se han reportado casos de pancreatitis con riesgo vital tanto en niños como en adultos que recibieron valproato. Algunos de los casos se han descrito como hemorrágicos con progresión rápida desde los síntomas iniciales a la muerte. Algunos casos se han presentado poco después del uso inicial, mientras que otros después de muchos años de uso. La tasa basada en los casos reportados excede lo esperado para la población general y han existido casos en los cuales la pancreatitis recurrió después de un nuevo tratamiento con valproato. En trabajos clínicos, se han descrito dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2416 pacientes, representando 1044 pacientes-años de experiencia. Se deberá alertar a los pacientes y sus apoderados que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren de rápida evaluación médica. Si se diagnostica pancreatitis, normalmente se deberá discontinuar el valproato. El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente deberá ser iniciado según indicación clínica (ver ADVERTENCIAS).

Trastornos del Ciclo de la Urea (TCU): La encefalopatía hiperamonémica, algunas veces fatal, se ha reportado después de la iniciación de la terapia con valproato en pacientes con desórdenes del ciclo de la urea, un grupo de anormalidades genéticas poco comunes, particularmente deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Previo a la iniciación de la terapia con valproato, se debiera considerar una evaluación de TCU en los siguientes pacientes 1) aquellos con una historia de coma o encefalopatía inexplicable, encefalopatía asociada con carga proteica, encefalopatía relacionada con el embarazo y post parto, retraso mental inexplicable o historial de glutamina o amonio plasmático elevado 2) aquellos con letargo y vómitos cíclicos, episodios de irritabilidad extrema, ataxia, BUN bajo, y que evitan las proteínas 3) aquellos con un historial familiar de TCU o un historial familiar de muertes de niños inexplicables (particularmente hombres); 4) aquellos con otros signos o síntomas de TCU. Pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia con valproato deben recibir tratamiento rápido (incluyendo discontinuación de la terapia con valproato) y ser evaluado por trastornos del ciclo de la urea implícita. (Ver CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES).

Somnolencia en Ancianos: En un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego de valproato en pacientes ancianos con demencia (edad promedio = 83 años), las dosis se incrementaron en 125 mg/día a una dosis blanco de 20 mg/kg/día. Una proporción más alta de pacientes con valproato presentó somnolencia en comparación con placebo, y aunque no fue estadísticamente significativa, se observó una mayor proporción de pacientes con deshidratación. Las discontinuaciones por somnolencia también fueron significativamente superiores a las observadas con placebo. En algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente la mitad), se observó una menor ingesta alimenticia y pérdida de peso. Existió una tendencia entre los pacientes que experimentaron estos eventos a presentar una menor concentración basal de albúmina, menor clearance de valproato y un BUN más alto. En los pacientes añosos, la dosificación deberá ser incrementada más lentamente y con monitoreo regular de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Se deberá considerar la reducción de la dosis o la discontinuación de valproato en pacientes con una menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con excesiva somnolencia (ver DOSIFICACIÓN y ADMINISTRACIÓN).

Trombocitopenia: La frecuencia de efectos adversos (especialmente niveles elevados de enzimas hepáticas y trombocitopenia (ver PRECAUCIONES), puede ser dosis-dependiente. En un trabajo clínico de Divalproato de Sodio como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, presentaron al menos un valor de plaquetas = 75 x 109/L. Aproximadamente la mitad de estos pacientes discontinuaron el tratamiento, retornando el recuento de plaquetas a niveles normales. En los pacientes restantes, el recuento de plaquetas se normalizó mientras se continuaba el tratamiento. En este trabajo clínico, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a concentraciones de valproato de = 110 mcg/mL (mujeres) o = 135 mcg/mL (hombres). El beneficio terapéutico que puede acompañar a las dosis más altas debería por tanto ser sopesado contra la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos.

Uso en Embarazo: De acuerdo a los informes publicados y no publicados, el ácido valproico puede producir efectos teratogénicos, tales como defectos del conducto neural (por ejemplo, espina bífida) en los recién nacidos de mujeres que reciben la droga durante el embarazo. Hay datos que sugieren un aumento en la incidencia de malformaciones congénitas asociadas al uso del ácido Valproico durante el embarazo en comparación con algunas otras drogas antiepilépticas. Por lo tanto, el ácido valproico se debe considerar para las mujeres en edad fértil solo después de haber discutido los riesgos a fondo con la paciente y pesado contra el potencial beneficio del tratamiento. Los datos descritos abajo fueron obtenidos casi exclusivamente de mujeres quienes recibieron el valproato para tratar epilepsia. Existen múltiples reportes en la literatura clínica que indican que el uso de drogas antiepilépticas durante el embarazo resulta en una mayor incidencia de defectos de nacimiento en los recién nacidos. Por lo tanto, las drogas antiepilépticas solamente deberán ser administradas a mujeres en edad fértil si han demostrado ser esenciales para el manejo de su enfermedad. Los datos descritos abajo fueron obtenidos casi exclusivamente de mujeres que recibieron el valproato para tratar la epilepsia La incidencia de defectos del conducto neural en el feto puede verse aumentada en mujeres que reciben valproato durante el primer trimestre del embarazo. El Centro para Control de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC) ha estimado que el riesgo de las mujeres expuestas al ácido valproico de tener hijos con espina bífida es de aproximadamente 1 a 2%. Se han reportado otras anomalías congénitas (por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que comprometen diferentes sistemas corporales), compatibles e incompatibles con la vida. No se dispone de datos suficientes para determinar la incidencia de estas anomalías congénitas. La mayor incidencia de anomalías congénitas en mujeres tratadas con drogas antiepilépticas con trastornos convulsivos no puede considerarse como una relación de causa y efecto. Existen problemas metodológicos extrínsecos para la obtención de datos adecuados sobre la teratogenecidad de drogas en seres humanos; los factores genéticos o la condición epiléptica en si misma, pueden ser más importantes que la terapia farmacológica en la contribución a las anomalías congénitas. Ha habido informes de retraso en el desarrollo en los niños de mujeres que han recibido ácido valproico durante el embarazo. Las pacientes que reciben valproato pueden desarrollar alteraciones de la coagulación. Una paciente que presentaba bajos niveles de fibrinógeno mientras recibía múltiples anticonvulsivantes incluyendo valproato dio luz a un lactante con afibrinogenemia quien posteriormente falleció de hemorragia. Si se utiliza valproato durante el embarazo, se deberán monitorear cuidadosamente los parámetros de coagulación. Se ha reportado insuficiencia hepática, resultando en la muerte de un recién nacido y de un lactante, a continuación del uso de valproato durante el embarazo. Los estudios en animales han demostrado teratogenicidad inducida por valproato. Se ha observado un incremento en la frecuencia de malformaciones, así como también retardo del crecimiento intrauterino y muerte en ratones, ratas, conejos y monos a continuación de la exposición prenatal al valproato. Las malformaciones del sistema esquelético son las anormalidades estructurales más comúnmente observadas en los animales de experimentación, sin embargo, se han observado defectos de cierre del conducto neural en ratones expuestos a concentraciones plasmáticas maternas de valproato que excedieron de 230 mcg/mL (2.3 veces el límite superior del rango terapéutico para la epilepsia en humanos) durante períodos susceptibles del desarrollo embrionario. La administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día o más (50% de la dosis diaria humana máxima o más en una base de mg/m2) a ratas preñadas durante organogénesis produjo malformaciones (esqueléticas, cardíacas y urogenitales) y retardo del crecimiento en las crías. Estas dosis resultaron en niveles plasmáticos maternos de valproato de aproximadamente 340 mcg/mL o más (3.4 veces el límite superior del rango terapéutico para la epilepsia en humanos o más). Se han reportado déficit conductuales en las crías de ratas que recibieron una dosis de 200 mg/kg/día a través de gran parte del embarazo. Una dosis oral de 350 mg/kg/día (aproximadamente el doble de la dosis diaria humana máxima en una base de mg/m2) produjeron malformaciones esqueléticas y viscerales en conejos expuestos durante organogénesis. Las malformaciones esqueléticas, retardo del crecimiento y muerte se observaron en monos rhesus a continuación de la administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día (igual a la dosis diaria humana máxima en una base de mg/m2) durante organogénesis. Esta dosis resultó en niveles plasmáticos maternos máximos de valproato de aproximadamente 280 mcg/mL (2.8 veces el límite superior del rango terapéutico para la epilepsia en seres humanos).

PRECAUCIONES

Disfunción hepática: Ver CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS.

Pancreatitis: Ver ADVERTENCIAS.

Hiperamonemia: Se ha reportado hiperamonemia en asociación con terapia con valproato y puede estar presente a pesar de pruebas de función hepática normales. En pacientes que desarrollan inexplicables episodios de letargo y vómitos o cambios en su estado mental, se debiera considerar encefalopatía hiperamonémica y el nivel de amonio medido. Si el amonio aumenta, la terapia de valproato debe ser discontinuada. Deben ser iniciadas intervenciones apropiadas para el tratamiento de la hiperamonemia y tales pacientes someterse a investigación por trastornos del ciclo ureico implícitos (ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS – Desórdenes del Ciclo Ureico y Precaución – La hiperamonemia y la encefalopatía se asocia con el uso concomitante de Topiramato) Las elevaciones asintomáticas del amonio son más comunes y cuando se presentan requieren estrecho monitoreo de los niveles de amonio plasmáticos. Si la elevación persiste, se debe considerar la discontinuación de la terapia de valproato. Hiperamonemia y encefalopatía asociada al uso Concomitante de Topiramato. La administración concomitante de topiramato y de ácido valproico ha sido asociada a hiperamonemia con o sin encefalopatía en los pacientes que han tolerado cualquiera de estas droga por si solas. En los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica a menudo se incluyen alteraciones agudas al nivel de la conciencia y/o función cognoscitiva con letargo o vómitos. En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyeron con la discontinuación de cualquiera de las drogas. Este evento adverso no es debido a una interacción Farmacocinética. No se sabe si la monoterapia del Topiramato se asocia a hiperamonemia. Pacientes con fallas innatas del metabolismo o reducción de la actividad mitocondrial hepática pueden estar en un riesgo mayor de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no está estudiado, una interacción del Topiramato y el ácido valproico puede exacerbar defectos existentes o desenmascarar deficiencias en personas susceptibles (véase CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS – Trastornos del ciclo de la urea y PRECAUCIONES - Hiperamonemia).

General: Debido a reportes de trombocitopenia (ver ADVERTENCIAS), inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria, y parámetros de coagulación anormal (por ejemplo, fibrinógeno), se recomienda realizar recuentos de plaquetas, y pruebas de coagulación antes de iniciar la terapia y a intervalos periódicos durante la misma. Se recomienda que los pacientes que reciben valproato de sodio sean monitoreados con recuento de plaquetas y parámetros de coagulación previa a cirugía electiva. En un ensayo clínico de Divalproato de Sodio como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, presentaron al menos una cifra de plaquetas =75 x 109/l. Casi la mitad de estos pacientes discontinuaron el tratamiento, con el retorno de los recuentos de plaquetas a los valores normales. En los pacientes restantes, los recuentos de plaquetas se normalizaron mientras continuaban el tratamiento. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a concentraciones totales de valproato de =110 mcg/mL (mujeres) o =135 mcg/mL (hombres.) La evidencia de hemorragia, equimosis o trastorno de la hemostasis/coagulación es una indicación para la reducción de la dosificación o la discontinuación de la terapia. Dado que el Divalproato de Sodio puede interactuar con drogas de administración concomitante capaces de inducción enzimática, se recomienda la realización de determinaciones periódicas de la concentración plasmática de valproato y de las drogas concomitantes durante el curso temprano de la terapia (ver PRECAUCIONES - Interacción de Drogas). El valproato se elimina parcialmente en la orina como un ceto-metabolito lo cual puede conducir a una interpretación falsa del test de cetona urinaria. Han existido reportes de pruebas de función tiroidea alterada asociados con valproato. La significancia clínica de la misma es desconocida. Existen estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación de los virus VIH y CMV bajo ciertas condiciones experimentales. La consecuencia clínica de esto, si es que existe alguna, es desconocida. Adicionalmente, la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes que están recibiendo terapia antiretroviral con máxima actividad supresora. A pesar de ello, se deberá considerar esta infomación al interpretar los resultados del monitoreo regular de la carga viral en pacientes VIH infectados que están recibiendo valproato o al realizar el seguimiento clínico de pacientes infectados por CMV.

Reacción de Hipersensibilidad Multiorgánica: Raramente se han reportado reacciones de hipersensibilidad multiorgánica asociadas al inicio precoz de la terapia con valproato después de su comienzo en adulto y pacientes pediátricos. Aunque ha habido un número limitado de informes, muchos de estos casos dieron lugar a hospitalización. Los signos y síntomas de estos desórdenes fueron diversos; sin embargo, los pacientes típicamente, aunque no exclusivamente, se presentaban con fiebre y rash asociado con compromiso de otro órgano. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfoadenopatía, hepatitis, prueba de función hepática alteradas, anormalidades hematológicas (Ej., eosinofília, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepato renal, artralgia, y astenia. Porque el desorden es variable en su expresión, signos y síntomas de otros órganos, no observados pueden ocurrir. Si se sospecha de esta reacción, el valproato se debe discontinuar y comenzar un tratamiento alternativo. Aunque la existencia de sensibilidad cruzada con otras drogas que producen este síndrome es confusa, la experiencia entre las drogas asociadas con hipersensibilidad multiorgánica indicaría esta posibilidad.

Información para los pacientes: Se deberá informar a los pacientes y sus apoderados que el dolor abdominal, náuseas, vómitos y/o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis, y que, por consiguiente, requieren de una pronta evaluación médica adicional. Los pacientes y sus apoderados deben ser informados sobre las señales y síntomas asociados con la encefalopatía hiperamonémica (ver PRECAUCIONES – Hiperamonemia) y señalarles que deben informar al médico si cualquiera de estos síntomas aparece. Dado que el valproato de sodio puede producir depresión del SNC, especialmente al ser combinado con otro depresor del SNC (por ejemplo, el alcohol), se deberá recomendar a los pacientes que no realicen actividades riesgosas, tales como conducir un automóvil u operar máquinas peligrosas, hasta que se demuestre que no sufren de somnolencia con la droga. Puesto que el Divalproato de sodio se ha asociado a ciertos tipos de defectos de nacimiento, a las mujeres en edad fértil que esté considerando el uso de Divalproato de Sodio deben ser advertidas de los riesgos asociados al uso de Divalproato de Sodio durante el embarazo (véase ADVERTENCIAS).

Interacciones de Drogas Efectos de las Drogas Co-administradas sobre el clearance de valproato: Las drogas que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáticas, especialmente aquellas que elevan los niveles de las glucuronosiltransferasas, pueden incrementar el clearance de valproato. Por ejemplo, la fenitoína, carbamazepina, y fenobarbital (o primidona) pueden duplicar el clearance de valproato. Por ello, los pacientes bajo monoterapia generalmente presentarán vidas medias más prolongadas y concentraciones más altas que los pacientes que están recibiendo politerapia con drogas antiepilépticas. Por el contrario, se puede esperar que las drogas que son inhibidoras de las isoenzimas del citocromo P450, por ejemplo, los antidepresivos, ejerzan poco efecto sobre el clearance de valproato dado que la oxidación del citocromo P450 mediada microsomalmente es una vía metabólica secundaria relativamente menor en comparación con la glucuronidación y la beta-oxidación. Debido a estas modificaciones en el clearance de valproato, se deberá incrementar el monitoreo de las concentraciones de valproato y de las drogas concomitantes cada vez que se introducen o discontinúan drogas inductoras de las enzimas. El siguiente listado entrega información acerca de la influencia potencial sobre la farmacocinética de valproato de numerosos fármacos de prescripción frecuente. La lista no es exhaustiva, y no puede serlo, dado que continuamente se reportan nuevas interacciones

• Aspirina - Un estudio que involucró la administración conjunta de aspirina a dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) con valproato a pacientes pediátricos (n = 6) reveló una reducción en la unión a proteínas y en la inhibición del metabolismo del valproato. La fracción libre del valproato se incrementó en cuatro veces en presencia de aspirina en comparación a lo observado para valproato solo. La vía de oxidación consistente de 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico, y 3-ceto ácido valproico se redujo desde un 25% de metabolitos totales excretados con valproato solo a 8.3% en presencia de aspirina. Se deberá ejercer cautela al co-administrar valproato y aspirina.

• Felbamato - Un estudio que involucró la administración conjunta de 1200 mg/día de felbamato con valproato a pacientes con epilepsia (n =10) reveló un incremento en la concentración máxima promedio de valproato en un 35% (de 86 a 115 mcg/mL) comparado con valproato solo. El incremento de la dosis de felbamato a 2400 mg/día elevó la concentración máxima promedio de valproato a 133 mcg/mL (incremento adicional de 16%). Es posible que se requiera de una reducción en la dosificación de valproato cuando se inicie la terapia con felbamato.

• Meropenem – Se han reportado niveles subterapéuticos de ácido valproico cuando el meropenem es administrado concomitantemente.

• Rifampicina - Un estudio que involucró la administración de una dosis única de valproato (7 mg/kg), 36 horas después de cinco noches de dosificación diaria con rifampicina (600 mg) reveló un aumento del 40% en el clearance oral de valproato. Puede ser necesario un ajuste en la dosificación de valproato cuando se administra en forma conjunta con rifampicina.

Drogas para las cuales no se ha observado una interacción o ésta probablemente no sea clínicamente importante

• Antiácidos - Un estudio que involucró la administración conjunta de 500 mg de valproato con antiácidos de prescripción frecuente (Maalox, Trisogel y Titralac - dosis 160 mEq) no reveló ningún efecto sobre el nivel de absorción de valproato.

• Clorpromazina - Un estudio que involucró la administración de 100 a 300 mg/día de clorpromazina a pacientes esquizofrénicos que ya estaban recibiendo valproato (200 mg dos veces al día) reveló un incremento de 15% en los niveles plasmáticos basales de valproato.

• Haloperidol - Un estudio que involucró la administración de 6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya estaban recibiendo valproato (200 mg dos veces al día) no reveló cambios significativos en los niveles plasmáticos basales de valproato.

• Cimetidina y Ranitidina - Cimetidina y ranitidina no afectan el clearance de valproato.

Efectos del valproato sobre otras drogas: Valproato ha demostrado ser un inhibidor débil de algunas isoenzimas P450, epóxido de hidrasa y glucuroniltransferasas. El siguiente listado entrega información sobre la potencial influencia de la co-administración de valproato sobre las farmacocinéticas o farmacodinamias de numerosos medicamentos de prescripción frecuente. La lista no es exhaustiva, dado que continuamente se están reportando nuevas interacciones. Drogas para las cuales se ha observado una interacción potencialmente importante de valproato

• Amitriptilina/Nortriptilina - La administración de una dosis oral única de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntarios normales (10 hombres y cinco mujeres) que recibieron valproato (500 mg dos veces al día) resultó en una reducción de 21% en el clearance plasmático de amitriptilina y un descenso de 34% en el clearence neto de nortriptilina. Se han recibido raros reportes post-comercialización del uso concomitante de valproato y amitriptilina resultando en un incremento en el nivel de amitriptilina. El uso concomitante de valproato y amitriptilina raramente ha estado asociado con toxicidad. Se deberá considerar el monitoreo de los niveles de amitriptilina para los pacientes que reciben valproato concomitantemente con amitriptilina. Se deberá considerar reducir la dosis de Amitriptilina/Nortriptilina en presencia de valproato.

• Carbamazepina/carbamazepina-10,11-Epóxido - Los niveles plasmáticos de carbamazepina (CBZ) se redujeron en un 17%, mientras que los de carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E) aumentaron en un 45% bajo administración conjunta de valproato y CBZ a pacientes epilépticos.

• Clonazepam- El uso concomitante del ácido valproico y clonazepam puede inducir status de ausencia en pacientes con una historia de trastornos convulsivos tipo ausencia.

• Diazepam - El valproato desplaza a diazepam desde sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La administración conjunta de valproato (1500 mg/día) incrementó la fracción libre de diazepam (10 mg) en un 90% en voluntarios sanos (n =6). El clearance plasmático y el volumen de distribución del diazepam libre se redujo en un 25% y 20%, respectivamente, en presencia de valproato. La vida media de eliminación de diazepam permaneció inalterada con la adición de valproato.

• Etosuximida – El valproato inhibe el metabolismo de etosuximida. La administración de una dosis única de 500 mg de etosuximida con valproato (800 a 1600 mg/día) a voluntarios sanos (n =6) estuvo acompañada por un incremento de 25% en la vida media de eliminación de etosuximida y una reducción del 15% en su clearence total en comparación con etosuximida sola. Los pacientes que recibieron valproato y etosuximida, especialmente en conjunto con otros anticonvulsivantes, deberán ser monitoreados por alteraciones en las concentraciones plasmáticas de ambas drogas.

• Lamotrigina - En un estudio de estado estable que involucró a 10 voluntarios sanos, la vida media de eliminación de lamotrigina aumentó desde 26 a 70 horas con la co-administración de valproato (un incremento de 165%). La dosis de lamotrigina deberá reducirse al ser co-administrada con valproato. Se han reportado serias reacciones cutáneas (como síndrome de Steven-Johnson y necrolisis tóxica epidermal) con la administración concomitante de lamotrigina y valproato. Ver en el inserto del envase de lamotrigina los detalles de la dosis de lamotrigina en la administración concomitante con valproato.

• Fenobarbital - Se encontró que valproato inhibe el metabolismo de fenobarbital. La administración conjunta de valproato (250 mg dos veces al día durante 14 días) con fenobarbital a sujetos sanos (n =6) resultó en un incremento de 50% en la vida media y una reducción del 30% en el clearance plasmático de fenobarbital (dosis única de 60 mg). La fracción de la dosis de fenobarbital excretada inalterada se incrementó en un 50% en presencia de valproato. Existen evidencias de depresión severa del SNC, con o sin elevaciones significativas de las concentraciones plasmáticas de barbiturato o valproato. Todos los pacientes que reciben terapia concomitante con barbiturato deberán ser monitoreados de cerca por toxicidad neurológica. Se deberán obtener, si es posible, las concentraciones plasmáticas de barbiturato, y reducirse la dosificación del barbiturato, si corresponde.

• Primidona - La primidona es metabolizada a un barbiturato y por tanto, también puede estar comprometida en una interacción similar con valproato como la indicada para fenobarbital.

• Fenitoína - Valproato desplaza la fenitoína de sus sitios de unión en la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La administración conjunta de valproato (400 mg tres veces al día) con fenitoína (250 mg) en voluntarios normales (n =7) estuvo asociada con un incremento del 60% en la fracción libre de fenitoína. El clearance plasmático total y el volumen de distribución aparente de fenitoína aumentó en un 30% en presencia de valproato. En pacientes con epilepsia, han existido reportes de crisis inesperadas con la combinación de valproato y fenitoína. La dosificación de fenitoína deberá ser ajustada según corresponda a la situación clínica.

• Tolbutamida - A partir de experimentos in vitro, la fracción libre de tolbutamida se incrementó desde un 20% a un 50% cuando se agregó a muestras plasmáticas tomadas de pacientes tratados con valproato. La relevancia clínica de este desplazamiento es desconocida.

• Topiramato -La administración concomitante de ácido valproico y topiramato se ha asociado con hiperamonemia con y sin encefalopatía (véase CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS – Trastornos del Ciclo De la Urea y PRECAUCIONES -Hiperamonemia e - Hiperamonemia y encefalopatía asociada al Uso Concomitante de Topiramato).

• Warfarina - En un estudio in vitro, valproato aumentó la fracción libre de warfarina hasta un 32.6%. Se desconoce la relevancia terapéutica de esta situación; sin embargo, se deberán monitorear los tests de coagulación si se instituye la terapia con Acido Valproico en pacientes que están recibiendo anticoagulantes.

• Zidovudina- En seis pacientes que eran seropositivos para VIH, el clearence de zidovudina (100 mg cada ocho horas) se redujo en un 38% a continuación de la administración de valproato (250 ó 500 mg cada ocho horas); la vida media de zidovudina no se vio afectada.

Drogas con las cuales no se ha observado una interacción o ésta probablemente no presenta importancia clínica

• Paracetamol – El valproato no tuvo efecto sobre ninguno de los parámetros farmacocinéticos de paracetamol cuando éste se administró en forma conjunta a tres pacientes epilépticos.

• Clozapina - En pacientes psicóticos (n =11), no se observó interacción alguna cuando valproato se administró en forma conjunta con Clozapina.

• Litio - La co-administración de valproato (500 mg dos veces al día) y carbonato de litio (300 mg tres veces al día) a voluntarios masculinos sanos (n =16) no tuvo efecto sobre la cinética de estado estable del litio.

• Lorazepam - La administración concomitante de valproato (500 mg dos veces al día) y lorazepam (1 mg dos veces al día) en voluntarios masculinos sanos (n =9) estuvo acompañada por una reducción de 17% en el clearance plasmático de lorazepam.

• Anticonceptivos orales esteroidales - La administración de una sola dosis de etinilestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) a seis mujeres bajo terapia con valproato (200 mg dos veces al día) durante dos meses no reveló ninguna interacción farmacocinética.

Carcinogénesis: El ácido valproico se administró a ratas Sprague Dawley y ratones ICR (HA/ICR) en dosis de 80 y 170 mg/kg/día (aproximadamente 10 a 50% de la dosis diaria humana máxima en una base de mg/m2) durante dos años. Aunque se observaron variados neoplasmas en ambas especies, los hallazgos principales fueron un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos en las ratas macho bajo dosis altas de valproato y una tendencia estadísticamente significativa dosis-relacionada de adenomas pulmonares benignos en ratas macho que recibieron ácido valproico. Se desconoce la significancia de estos hallazgos para seres humanos.

Mutagénesis: El valproato no fue mutagénico en un ensayo bacteriano in vitro (test Ames), no produjo efectos letales dominantes en ratas, y no incrementó la frecuencia de aberraciones cromosómicas en un estudio de citogenicidad in vivo en ratas. En un estudio de niños epilépticos que estaban recibiendo valproato se ha reportado una mayor frecuencia de intercambio cromátido entre hermanas (SCE= Sister Chromatid Exchange), sin embargo, esta asociación no se observó en otro estudio realizado en adultos. Existen algunas evidencias que las mayores frecuencias de SCE pueden estar asociadas con epilepsia. Se desconoce la significancia biológica de un incremento en la frecuencia SCE.

Fertilidad: Los estudios de toxicidad crónica en ratas y perros jóvenes y adultos demostraron una menor espermatogénesis y atrofia testicular a dosis orales de 400 mg/kg/día o más en ratas (aproximadamente equivalente a o superior a la dosis diaria humana máxima en una base de mg/m2) y 150 mg/kg/día o más en perros (aproximadamente 1.4 veces la dosis diaria humana máxima o más en una base de mg/m2). Los estudios de fertilidad del segmento I en ratas han demostrado que dosis orales de hasta 350 mg/kg/día (casi equivalente a la dosis diaria humana máxima en una base de mg/m2) durante 60 días no tuvieron efecto sobre la fertilidad. Se desconoce el efecto de valproato sobre el desarrollo testicular y sobre la producción de esperma y la fertilidad en seres humanos

Embarazo: Ver sección ADVERTENCIAS

Madres durante período de lactancia: El valproato se excreta en la leche materna. Se ha reportado que las concentraciones en la leche materna alcanzan entre el 1 y el 10% de las concentraciones séricas. Se desconoce el efecto que esta situación pudiese tener en un lactante. Se deberá considerar la discontinuación de la lactancia cuando se administra Divalproato de Sodio a una mujer en período de lactancia.

Uso Pediátrico: La seguridad y la eficacia del Divalproato de Sodio ER para la profilaxis de la migraña no ha sido establecida en pacientes menores de 18 años. La seguridad y la eficacia de los comprimidos de divalproato de sodio de liberación prolongada para el tratamiento de las crisis parciales, crisis de ausencia simple y compleja y múltiples tipos de crisis que incluyen crisis de ausencia no se han establecido en pacientes pediátricos bajo los diez años de edad. La experiencia ha indicado que los niños menores de dos años presentan un considerable mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones antes mencionadas (ver ADVERTENCIAS). Por encima de los 2 años de edad, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal se reduce considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores.

La toxicología básica y manifestaciones patológicas del Divalproato Sódico en ratas recién nacidas (4 días de edad) y jóvenes (14 días de edad) son similares a aquellas observadas en ratas adultas jóvenes. Sin embargo, se han reportado hallazgos adicionales, incluyendo alteraciones renales en ratas jóvenes y alteraciones renales y displasia retinal en ratas recién nacidas. Estos hallazgos se presentaron a 240 mg/kg/día, una dosis que es casi equivalente a la dosis diaria máxima recomendada en seres humanos en una base mg/m2. No se observaron con 90 mg/kg, o 40% de la dosis diaria máxima en seres humanos en una base de mg/m2.

Uso Geriátrico: La seguridad y la eficacia del Divalproato de Sodio ER en la profilaxis de la migraña en pacientes mayores de 65 años no ha sido establecida. No se han enrolado pacientes mayores de 65 años en trabajos clínicos prospectivos, doble ciego sobre manía asociada con enfermedad bipolar. En un estudio de revisión de casos de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) fueron mayores de 65 años. Un porcentaje más alto de pacientes mayores de 65 años de edad reportó lesiones accidentales, infección, dolor, somnolencia y temblor. La discontinuación de valproato ocasionalmente se relacionó con estos últimos dos eventos. No está claro si estos eventos indican un riesgo adicional o si resultan de enfermedades médicas preexistentes y el uso de medicamentos concomitantes entre estos pacientes.

Un estudio de pacientes ancianos con demencia reveló somnolencia relacionada con la droga y discontinuación debido a somnolencia (ver ADVERTENCIAS - Somnolencia en ancianos). En estos pacientes se deberá reducir la dosis de inicio, y se deberá considerar reducción de la dosificación y la discontinuación en pacientes con somnolencia excesiva (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

General: El Divalproato de Sodio comprimidos de liberación prolongada se ha elaborado para la administración oral una vez al día. El Divalproato de Sodio en comprimidos de liberación prolongada debe ser tragado entero y no debe ser molido o masticado. Un comprimido de Divalproato de Sodio de liberación prolongada es un producto de liberación prolongada pensado para la administración una vez al día.

Mania: Los comprimidos de divalproato de sodio de liberación prolongada se administran por vía oral. La dosis inicial recomendada es 25 mg/kg/día dados una vez al día. La dosis se debe aumentar lo más rápido posible hasta alcanzar la dosis terapéutica más baja que produce el efecto clínico deseado o el rango deseado de concentración plasmática. En un estudio clínico placebo controlado de manía aguda o del tipo combinado, se dosificó a los pacientes para obtener una respuesta clínica con una concentración plasmática entre 85 y 125 µg/mL. La dosis recomendada máxima es 60 mg/kg/día. No hay evidencia disponible en los estudios controlados para dirigir al médico en el manejo a largo plazo de un paciente con un episodio de manía agudo que mejora con el uso de los comprimidos de divalproato de sodio de liberación prolongada. Sin embargo se está de acuerdo que generalmente el tratamiento farmacológico es deseable para obtener una respuesta rápida en manía, para el mantenimiento de la respuesta inicial y para la prevención de nuevos episodios de manía, no hay datos sistemáticos obtenidos para apoyar las ventajas del uso de los comprimidos de divalproato de sodio de liberación prolongada en el tratamiento a largo plazo (es decir, más allá de 3 semanas).

Epilepsia: El Divalproato de Sodio está indicado como monoterapia y terapia adyuvante en crisis complejas parciales, y en crisis de ausencia simples y complejas de adultos y pacientes pediátricos de 10 años o más. Como la dosis de Divalproato de Sodio se titula en forma ascendente, las concentraciones del fenobarbital, de carbamazepina, y/o de fenitoína pueden ser afectadas (véase las PRECAUCIONES - interacciones de la droga).

Crisis Parciales Complejas (CPC) para adultos y niños de diez años de edad o más.

• Monoterapia (Terapia inicial): El Divalproato de Sodio no se ha estudiado en forma sistemática como terapia inicial. Los pacientes deberán iniciar la terapia a un rango de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación deberá incrementarse por 5 a 10 mg/kg/semana para lograr una óptima respuesta clínica. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si se encuentran o no dentro del rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden efectuar recomendaciones relacionadas con la seguridad de valproato al utilizarse a dosis superiores a 60 mg/kg/día. La probabilidad de trombocitopenia aumenta en forma significativa a concentraciones plasmáticas mínimas de valproato total superiores a 110 mcg/mL en mujeres y 135 mcg/mL en hombres. El beneficio de un mejor control de las crisis con las dosis más altas deberá ser contrapesado contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

• Conversión a Monoterapia: Los pacientes deberán iniciar la terapia con 10 a 15 mg/kg/día. Posteriormente la dosificación podrá ser incrementada en 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la óptima respuesta clínica. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra con dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden efectuar recomendaciones relacionadas con la seguridad de valproato para su uso a dosis superiores a 60 mg/kg/día. Normalmente se puede reducir la dosificación de la droga antiepiléptica (AED) concomitante en aproximadamente un 25% cada dos semanas. Esta reducción puede comenzar al inicio de la terapia con Divalproato de Sodio, o demorada en una a dos semanas si existe una preocupación sobre el riesgo que se presenten crisis con una menor dosificación. La velocidad y duración de la discontinuación de la droga antiepiléptica concomitante puede presentar una amplia variación, y los pacientes deberán ser cercanamente monitoreados durante este período por una mayor frecuencia de las crisis.

• Terapia adyuvante: El Divalproato de Sodio puede ser agregado al régimen del paciente a una dosificación de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación puede incrementarse por 5 a 10 mg/kg/semana hasta lograr una óptima respuesta clínica. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado la respuesta clínica óptima, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden efectuar recomendaciones en relación a la seguridad de valproato para su uso a dosis superiores a 60 mg/kg/día. En un estudio de terapia conjunta para crisis parciales complejas en el cual los pacientes estaban recibiendo ya sea carbamazepina o fenitoína en adición a Divalproato de Sodio, no se requirieron ajustes de la dosificación de carbamazepina o fenitoína (ver ESTUDIOS CLÍNICOS). Sin embargo, puesto que valproato puede interactuar con estos o con otras drogas antiepilépticas administradas concomitantemente así como con otras drogas (ver Interacciones de Drogas), se recomienda realizar determinaciones periódicas de las concentraciones plasmáticas de las drogas antiepilépticas concomitantes durante el curso precoz de la terapia (ver PRECAUCIONES - Interacciones de drogas).

Crisis de ausencia simple y compleja para adultos y niños de 10 años o más: La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día, aumentando a intervalos de una semana en 5 a 10 mg/kg/día hasta que se controlen las crisis o los efectos adversos impidan los futuros incrementos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día. No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, las concentraciones plasmáticas y el efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia variarán desde 50 a 100 mcg/mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas más bajas o más altas (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Dado que la dosificación de valproato de sodio se titula en forma ascendente, se pueden ver afectadas las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína (ver PRECAUCIONES). Las drogas antiepilépticas no deberán ser discontinuadas en forma abrupta en pacientes en los cuales la droga se administra para evitar crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar status epilépticos con hipoxia concurrente y riesgo a la vida.

Profilaxis de Migraña: La dosis de inicio recomendada es de 500 mg una vez al día por una semana, después de eso aumentando a 1000 mg una vez al día. Aunque las dosis diarias de 1000 mg del Divalproato de Sodio de liberación prolongada no se han evaluado en los pacientes con migraña, el rango de dosis efectiva de Divalproato de Sodio comprimidos cubierta entérica en estos pacientes es de 500 a 1000 mg/día. Como con otros productos de valproato, las dosis de Divalproato de Sodio de liberación prolongada deben ser individualizadas y el ajuste de la dosis puede ser necesario. Los comprimidos de liberación prolongada no son bioequivalentes a los comprimidos de Divalproato de Sodio cubierta entérica (véase FARMACOLOGÍA CLÍNICA, farmacocinética). Si un paciente requiere ajustes más pequeños de la dosis que se dispone de Divalproato de Sodio de liberación prolongada, en su lugar se deben utilizar los comprimidos de Divalproato de Sodio cubierta entérica.

Conversión a Divalproato de Sodio ER: En pacientes adultos y pacientes pediátricos de 10 años o más con epilepsia que recibe Divalproato de Sodio, el Divalproato de Sodio ER debe ser administrado una vez al día, a una dosis un 8 a 20% superior a la dosis diaria total anterior. (Véase la tabla 8). Para los pacientes, en los cuales la dosis diaria total de Divalproato de Sodio no se puede convertir directamente a Divalproato de Sodio ER, se debe dar instrucciones a los médicos para aumentar la dosis diaria total de Divalproato de Sodio con la dosis siguiente más alta antes de convertir a la dosis diaria total apropiada de Divalproato de Sodio ER. Hay datos escasos para permitir una recomendación del factor de conversión para los pacientes con dosis de Divalproato de Sodio sobre 3125 mg/día.

tabla 8. dosis de conversión

Las concentraciones plasmáticas Cmin de Divalproato de Sodio ER son equivalentes a Divalproato de Sodio, pero pueden variar a través de pacientes después de la conversión. Si la respuesta clínica satisfactoria no se ha alcanzado, se deben medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL).

Recomendaciones Generales de Dosificación

• Dosificación en pacientes ancianos: Debido a una reducción en el clearance del valproato no unido y posiblemente a una mayor sensibilidad a la somnolencia en ancianos, la dosis de inicio deberá reducirse en estos pacientes. El comienzo de la dosificación con dosis más baja de 250 mg sólo puede ser logrado con el uso de otras formulaciones de divalproato de sodio. Las dosis deberán incrementarse lentamente y con un monitoreo regular de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Se deberá considerar la reducción de la dosis o la discontinuación del valproato en pacientes con una menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con excesiva somnolencia. La dosis terapéutica última deberá lograrse en base a la tolerancia y a la respuesta clínica (ver ADVERTENCIAS).

• Eventos Adversos relacionados con Dosis: La frecuencia de efectos adversos (especialmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia parece aumentar significativamente a concentraciones de valproato total de =110 mcg/mL (mujeres) o =135 mcg/mL (hombres) (ver PRECAUCIONES). El beneficio de un mejor efecto terapéutico con dosis más altas deberá ser sopesado contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

• Irritación Gastrointestinal: Los pacientes que experimentan irritación GI pueden beneficiarse con la administración de la droga con las comidas o iniciar la terapia con dosis bajas de Divalproato de Sodio cubierta entérica.

• Conformidad: Los pacientes deben ser informados de tomar el Divalproato de Sodio de liberación prolongada cada día según lo prescrito. Si se salta una dosis debe ser tomada cuanto antes, a menos que casi sea hora para la dosis siguiente. Si se salta una dosis, el paciente no debe doblar la dosis siguiente.

SOBREDOSIFICACIÓN: La sobredosificación con valproato puede resultar en somnolencia, bloqueo cardíaco y coma profundo. Se han reportado fatalidades; sin embargo, los pacientes se han recuperado de niveles de valproato tan altos como 2120 mcg/mL. En situaciones de sobredosificación, la fracción de droga no unida a proteínas es alta y la hemodiálisis o hemodiálisis seguidas más hemoperfusión puede resultar en una significativa remoción de la droga. El beneficio del lavado gástrico o emesis puede variar con el tiempo desde la ingestión. Se deberán aplicar medidas generales de soporte con especial atención al mantenimiento de un adecuado débito urinario. Se ha reportado que la naloxona revierte los efectos depresores del SNC de la sobredosificación con valproato. Dado que naloxona también puede, en teoría, revertir los efectos antiepilépticos de valproato, deberá ser utilizado con cautela en pacientes con epilepsia.

NUMERO DE LISTA

ABBOTT LABORATORIES DE CHILE LTDA.

Avda. El Salto 5380 - Huechuraba Telf.: 750 6000 / Fax: 7506095 - 7506096 E-mail: labo@abbott.com / www.abbott.com

DESCRIPCIÓN: El Divalproato de Sodio es un compuesto estable combinado que incluye valproato de sodio y ácido valproico en una relación 1:1 molar y formado durante la neutralización parcial de ácido valproico con 0.5 equivalentes de hidróxido de sodio El Divalproato de Sodio es designado químicamente como hidrógeno de sodio bis(2- propilpentanoato)

El Divalproato de Sodio tiene un peso molecular de 310,41 y se presenta como un polvo blanco con un olor característico. Su fórmula empírica es C16H31NaO4. El Divalproato de Sodio comprimidos de liberación prolongada (ER) está pensado para la administración oral.

El Divalproato de Sodio comprimidos de liberación prolongada contiene Divalproato de Sodio en formulación de liberación prolongada para una sola dosis al día equivalente a 250 mg y 500 mg de ácido valproico. Ingredientes Inactivos Las formulaciones contienen varios ingredientes inactivos. Consulte por favor su fórmula internacional de fabricación aprobada para los ingredientes específicos.

PRESENTACIÓN: Divalproato de Sodio ER de 250 mg está disponible como comprimidos blancos ovalados con la insignia corporativa y el logo Abbott- código HF. Cada comprimido de Divalproato de Sodio de liberación prolongada contiene el equivalente a 250mg de ácido valproico en Blister-Pack de 50. Los comprimidos Divalproato de Sodio ER de 500mg están disponibles como comprimidos ovalados grises con la insignia corporativa, y el Abbott-Código HC. Cada comprimido de Divalproato de Sodio de liberación prolongada contiene Divalproato de Sodio equivalente a 500 mg de ácido valproico, en Blister-Pack de 50.

ALMACENAJE: Se recomienda que el Divalproato de Sodio comprimidos de liberación prolongada sea almacenado a temperatura ambiente entre los 20 a 25°C (68 a 77°F)