COMPOSICIÓN

Cada CÁPSULA contiene:

INDICACIONES

Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda en adultos y niños.

PROPIEDADES

El ácido holo-trans-retinoico es un metabolito natural del retinol y pertenece al grupo de los retinoides, un grupo de compuestos químicamente relacionados con la vitamina a y que incluye análogos naturales y sintéticos. En los estudios in vitro con el ácido Holo-trans-retinoico, se ha demostrado una inducción de la diferenciación y una inhibición de la proliferación en las líneas celulares hematopoyéticas transformadas, incluidas las líneas celulares de la leucemia mieloide humana. El mecanismo de acción en la leucemia promielocítica aguda (lpa) puede ser una alteración en la fijación del ácido holo-trans-retinoico al receptor nuclear del ácido retinoico (rar).

El ácido Holo-trans-retinoico es un metabolito endógeno de la vitamina a, presente en el plasma en condiciones normales. Las dosis orales de ácido Holo-trans-retinoico se absorben bien; en los voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzaron después de 3 horas. La absorción del ácido Holo-trans-retinoico está sujeta a una gran variabilidad, tanto interindividual como intraindividual. Se une ampliamente a las proteínas plasmáticas. Tras alcanzar los niveles máximos, las concentraciones plasmáticas descienden con una semivida media de eliminación de 0,7 horas. Después de una dosis única de 40 mg, las concentraciones plasmáticas vuelven a los niveles endógenos en un plazo de 7 a 12 horas. No se ha descrito acumulación tras la administración de dosis múltiples, y los tejidos corporales tampoco retienen el ácido holo-trans-retinoico. La excreción renal de los metabolitos formados por oxidación y glucuronidación es una importante (60%) vía de eliminación. El ácido Holo-trans-retinoico se isomeriza a ácido 13-cis-retinoico y se oxida a metabolitos 4-oxo. Estos metabolitos poseen semividas más prolongadas que el ácido Holo-trans-retinoico. Durante la administración de dosis múltiples puede producirse un fuerte descenso en la concentración plasmática, posiblemente debido a una inducción enzimática del sistema citocromo p-450, que aumenta el aclaramiento y disminuye la biodisponibilidad de las dosis por vía oral.

Cinética en situaciones clínicas especiales: no se ha investigado aún la necesidad de ajustar o no la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática o renal.

VESANOID debe emplearse para inducir la remisión en la leucemia promielocítica aguda (lpa; clasificación de la fab: lma-m3). Pueden recibir tratamiento con el ácido Holo-trans-retinoico los pacientes no tratados previamente, así como los pacientes que han recaído o no han respondido a la quimioterapia habitual (daunomicina y arabinósido de citosina o un tratamiento equivalente). Una vez conseguida la remisión completa, debería emplearse una quimioterapia de consolidación a dosis plenas. En los pacientes mantenidos con ácido Holo-trans-retinoico se ha descrito una pérdida de respuesta al mismo. El tiempo mediano de recaída es de 2-4 meses en los pacientes mantenidos con ácido Holo-trans-retinoico.

CONTRAINDICACIONES

El ácido Holo-trans-retinoico es muy teratógeno; por tanto, está estrictamente contraindicado durante el embarazo. VESANOID tampoco debe administrarse a mujeres en edad fértil, a menos que se practique una anticoncepción eficaz desde como mínimo un mes antes de iniciar el tratamiento hasta como mínimo un mes después de retirar el tratamiento. la lactancia natural debe interrumpirse si se inicia un tratamiento con ácido Holo-trans-retinoico.

EFECTOS ADVERSOS

En las personas tratadas con las dosis diarias recomendadas de ácido Holo-trans-retinoico aparecen con frecuencia los siguientes efectos secundarios: xerodermia, sequedad de boca, queilitis, exantema, edema, náuseas, vómitos y dolores óseos. También pueden aparecer cefalea y aumento de la trigliceridemia, la colesterolemia y las transaminasas séricas.

Además, durante los ensayos clínicos se han descrito en los pacientes con lpa los siguientes efectos secundarios con una frecuencia superior al 5%. Los investigadores clínicos valoraron estos efectos como posible o probablemente relacionados con el fármaco.

• Efectos adermatológicos: Eritema, prurito, hipersudoración, celulitis, alopecia, sequedad de mucosas, descamación, hemorragia dérmica, xeroftalmia y dermatitis.

• Efectos gastrointestinales: Dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, ampollas bucales, trastornos gástricos.

• Efectos cardiovasculares: Arritmias cardíacas.

• Efectos respiratorios: Tos, derrame pleural, congestión nasal, disnea, faringitis, insuficiencia respiratoria, respiración dificultosa, estertores y sibilancias.

• Efectos sobre el sistema nervioso central: Mareo, confusión hipertensión intracraneal, ansiedad y depresión.

• Efectos neurosensitivos: Trastornos de la visión y del oído.

• Otros efectos: Fiebre, escalofríos, fatiga, pérdida o ganancia de peso, dorsalgias y dolores musculoesqueléticos, dolor torácico, trastornos hemorrágicos, neumonia, infecciones, sepsis, debilidad generalizada y letargia.

De acuerdo con la información actualmente disponible, estos efectos secundarios no son permanentes o irreversibles, pero puede ser aconsejable interrumpir o suspender el tratamiento, dependiendo de las opciones alternativas de que disponga el paciente.

Los síntomas del síndrome del ácido retinoico se han descrito con bastante frecuencia en la lpa, y pueden resultar mortales si no se tratan.

INTERACCIONES: Los fármacos que modifican la función del sistema enzimático del citocromo p-450 en el hígado pueden interactuar con el ácido holo-trans-retinoico y alterar sus concentraciones sanguíneas.

PRECAUCIONES

Síndrome del ácido retinoico en la lpa. En muchos pacientes con lpa (hasta un 25% en algunos ensayos clínicos) tratados con ácido Holo-trans-retinoico se ha descrito un síndrome caracterizado por fiebre, disnea, respiración dificultosa, distress respiratorio agudo, infiltrados pulmonares, hiperleucocitosis, hipotensión, derrames pleurales e insuficiencia hepática, renal y multiorgánica. Sin tratamiento, este síndrome puede llegar a ser mortal. Este síndrome del ácido retinoico puede prevenirse asociando a VESANOID una quimioterapia a dosis plenas si se observa una elevación en el recuento leucocitario. Actualmente, se recomienda la siguiente pauta terapéutica.

• En los pacientes que inician el tratamiento con VESANOID con un recuento leucocitario bajo (<5 x 109/i), la administración de quimioterapia a dosis plenas debe iniciarse únicamente:

– A los 5 días de tratamiento, si el recuento leucocitario supera los 6 x 109/i.

• A los 10 días de tratamiento, si el recuento leucocitario supera los 10 x 109/i.

• A los 15 días de tratamiento, si el recuento leucocitario supera los 15 x 109/i.

• En los pacientes que inician el tratamiento con VESANOID con un recuento leucocitario elevado (> 10 x 109/i), la quimioterapia ha de comenzarse inmediatamente, de forma simultánea con el ácido Holo-trans-retinoico.

Si se presentan los síntomas del síndrome del ácido retinoico, debe instaurarse de forma inmediata un tratamiento con una serie corta (3 días como mínimo) de corticoides a dosis altas. Esto es igualmente aplicable a los pacientes sin hiperleucocitosis en los que se sospecha un síndrome del ácido retinoico.

El ácido Holo-trans-retinoico se administrará tan sólo en pacientes con lpa y bajo control estricto de un médico con experiencia en el tratamiento de las enfermedades hematológicas y oncológicas.

Embarazo y lactancia

Embarazo: El ácido Holo-trans-retinoico es muy teratógeno. Su empleo está contraindicado en las embarazadas y en las mujeres que pudieran quedar embarazadas durante el tratamiento o hasta un mes después de acabar el mismo. Si se produce un embarazo mientras se toma cualquier cantidad de ácido Holo-trans-retinoico, incluso durante un breve período de tiempo, el riesgo de que nazca un recién nacido malformado es muy alto. Todo feto expuesto puede teóricamente quedar afectado. En las pacientes de sexo femenino sólo se iniciará un tratamiento con ácido Holo-trans-retinoico si se cumplen las siguientes condiciones:

• La paciente padece un cáncer potencialmente mortal. Sus médicos la han informado sobre los riesgos de quedar embarazada durante y hasta un mes después del tratamiento con ácido Holo-trans-retinoico.

• La paciente es capaz de llevar a cabo las obligadas medidas de anticoncepción.

• Es fundamental que toda mujer en edad fértil que vaya a seguir un tratamiento con ácido Holo-trans-retinoico realice una anticoncepción eficaz desde cuatro semanas antes de iniciar el tratamiento hasta un mes después de suspender el tratamiento con ácido Holo-trans-retinoico incluido por supuesto, todo el período de tratamiento).

• El tratamiento no debe iniciarse antes del segundo o tercer día de la siguiente menstruación normal.

• En las últimas dos semanas antes de comenzar el tratamiento debe realizarse una prueba de embarazo con resultado negativo. Es aconsejable realizar nuevas pruebas de embarazo con intervalos de un mes durante el tratamiento.

Si a pesar de todas estas precauciones se produce un embarazo durante el tratamiento con ácido Holo-trans-retinoico o hasta un mes después de haberlo suspendido, existe gran riesgo de malformación grave para el feto.

Todas estas medidas deben considerarse en relación con la gravedad de la enfermedad y la urgencia del tratamiento.

Lactancia: La lactancia debe interrumpirse si se inicia un tratamiento con ácido Holo-trans-retinoico.

POSOLOGÍA

En los pacientes con lpa, incluidos ancianos y niños, se recomienda una dosis diaria total de 45 mg/m2 de superficie corporal pro vía oral, dividida en dos tomas iguales. El tratamiento debe continuarse durante 30-90 días hasta conseguir la remisión completa. Una vez alcanzada ésta, debe iniciarse inmediatamente una pauta habitual con quimioterapia de consolidación; por ejemplo, tres series de 7 días con daunomicina y arabinósido de citosina, a intervalos de 5 a 6 semanas. Este procedimiento está sujeto a modificaciones para adaptarse a las mejoras en la práctica médica.

SOBREDOSIFICACIÓN

No se han descrito casos de intoxicación aguda con el ácido Holo-trans-retinoico. Es de esperar que en caso de sobredosificación aparezcan fundamentalmente los efectos reversibles característicos de la hipervitaminosis a. La dosis recomendada es una tercera parte de la dosis máxima tolerada en los pacientes con tumores sólidos e inferior a la dosis máxima tolerada en los niños.

PRESENTACIÓN: Envases con 100 cápsulas de 10 mg.

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