COMPOSICIÓN

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES

Cáncer de mama: XELODA en asociación con docetaxel está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, resistente a la quimioterapia con placlitaxel y antraciclinas. En monoterapia esta indicado para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastático resistente a un taxano y una antriciclina o cuando no está indicado proseguir el tratamiento antraciclínico.

Cáncer colorrectal: XELODA está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. XELODA está indicado como tratamiento adyuvante del cáncer de colon etapa III (etapa C de Dukes) en pacientes quienes han sufrido resección completa del tumor primario.

Cáncer gástrico: XELODA está indicado como tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado, en combinación con quimiotérapicos que contienen platino.

USO EN POBLACIONES ESPECIALES

Embarazo: Aunque no se han realizado estudios con XELODA en mujeres embarazadas, considerando sus características farmacológicas y toxicológicas cabe suponer que su administración durante el embarazo podría provocar lesiones fetales. En los estudios de toxicidad reproductiva con animales, la capecitabina fue embrioletal y teratógena. Estos resultados constituyen efectos previsibles de los derivados fluoropirimidínicos. Así pues, la capecitabina debe considerarse como un fármaco potencialmente teratógeno para el ser humano, y, por consiguiente, XELODA no debe administrarse durante el embarazo. No obstante, si una paciente utilizara este medicamento durante el embarazo o si quedara embarazada mientras se halla en tratamiento, se le informará sobre el peligro para el feto. A las mujeres en edad fértil se les debe aconsejar que adopten medidas anticonceptivas eficaces mientras estén tomando XELODA.

Lactancia: Se ignora si este medicamento pasa a la leche materna. En un estudio con ratones que recibieron dosis únicas de XELODA por vía oral se detectaron en la leche cantidades considerables de los metabolitos de la capecitabina. La lactancia natural debe interrumpirse durante el tratamiento con XELODA.

Ancianos: En los pacientes de 60-79 años con cáncer colorrectal en tratamiento con XELODA en monoterapia por enfermedad metastásica, la incidencia de toxicidad gastrointestinal fue similar a la de la población general. Entre los pacientes de más de 80 años fue mayor el porcentaje de los que presentaron reacciones adversas gastrointestinales reversibles de grado 3 o 4, como diarrea, náuseas y vómitos (ver Pautas posológicas especiales). Un análisis de los datos de seguridad de los pacientes de 60 o más años tratados con la asociación de XELODA + docetaxel reveló un aumento de la incidencia de acontecimientos adversos de grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento, acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento y abandonos tempranos del tratamiento a causa de acontecimientos adversos en comparación con los pacientes de menos de 60 años de edad.

Insuficiencia renal: Los médicos deben extremar las precauciones cuando administren XELODA a pacientes con disfunción renal. Al igual que con el 5-FU, también con XELODA ha sido mayor la incidencia de acontecimientos adversos de grado 3 o 4 en los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina = 30-50 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina = 30-50 ml/min [Cockroft y Gault]) al comenzar la administración se aconseja disminuir la dosis de XELODA al 75% de la dosis inicial. Las recomendaciones sobre el ajuste de la dosis inicial en pacientes con deterioro moderado de la función renal son válidas para XELODA tanto en monoterapia como en asociación con otro medicamento. Si presentan acontecimientos adversos de grado 2, 3 o 4, se recomienda interrumpir rápidamente el tratamiento y proceder después a ajustar la dosis como se indica en la tabla de apartado “Posología y forma de administración”.

Insuficiencia hepática: En presencia de insuficiencia hepática, debe vigilarse estrechamente a los pacientes tratados con XELODA. Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática no debida a metástasis hepáticas y la insuficiencia hepática grave sobre la disposición de la capecitabina.

FARMACOCINÉTICA EN POBLACIONES ESPECIALES

Se ha realizado un análisis de farmacocinética poblacional tras el tratamiento con XELODA, en una dosis de 1.250 mg/m2 dos veces al día, de 505 pacientes con cáncer colorrectal. El sexo, la presencia o ausencia de metástasis hepáticas basales, el índice de Karnofsky, la bilirrubina total, la albúmina sérica, ASAT y ALAT no tuvieron ningún efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de 5’-DFUR, 5-FU y FBAL.

Pacientes con insuficiencia hepática debida a metástasis hepáticas: En pacientes con cáncer con insuficiencia hepática leve o moderada debida a la presencia de metástasis hepáticas no se ha observado ningún efecto de interés clínico sobre la bioactivación o la farmacocinética de la capecitabina (ver Pautas posológicas especiales). No existen datos farmacocinéticos sobre pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal: De acuerdo con un estudio farmacocinético en pacientes con cáncer con insuficiencia renal ligera o grave, no hay indicios de que el aclaramiento de creatinina influya en la farmacocinética de la capecitabina o el 5-FU. El aclaramiento de creatinina sí influyó en la exposición sistémica a la 5'-DFUR (aumento del ABC en un 35% cuando el aclaramiento de creatinina disminuía a la mitad) y la FBAL (aumento del ABC en un 114% cuando el aclaramiento de creatinina disminuía a la mitad). La FBAL es un metabolito sin actividad antiproliferativa; la 5'-DFUR es el precursor directo del 5-FU (ver Pautas posológicas especiales).

Ancianos: De acuerdo con un análisis de farmacocinética poblacional en pacientes de muy diversas edades (de 27 a 86 años), incluidos 234 (46%) con más de 65 años, la edad no influye en la farmacocinética de la 5’-DFUR y el 5-FU. El ABC de la FBAL se incrementó con la edad (un aumento de la edad del 20% se traduce en un incremento del ABC de la FBAL del 15%). Este incremento probablemente se debe a cambios en la función renal (ver Pautas posológicas especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales, subapartado Pacientes con insuficiencia renal).

Raza: En un análisis de farmacocinética poblacional en el que se incluyó a 455 pacientes de raza blanca (90,1%), 22 de raza negra (4,4%) y 28 de otras razas o etnias (5,5%) no se apreciaron diferencias farmacocinéticas entre los pacientes de raza blanca y los de raza negra.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción: La capecitabina es un carbamato fluoropirimidínico, diseñado como agente citotóxico oral activado en los tumores y con selectividad para éstos. In vitro, la capecitabina no es citotóxica; In vivo, en cambio, se convierte de manera secuencial en la porción citotóxica 5-fluorouracilo (5-FU), que es a su vez metabolizada. La formación del 5-FU tiene lugar sobre todo en el propio tumor, por acción de la enzima timidina-fosforilasa (dThdPasa), factor angiogénico tumoral; de este modo, la exposición de los tejidos sanos a la acción sistémica del 5-FU queda reducida al mínimo. La biotransformación enzimática secuencial de la capecitabina en 5-FU tiene como consecuencia concentraciones más altas dentro de las células tumorales.

Tras la administración oral de la capecitabina a pacientes con cáncer colorrectal (n = 8), la razón de la concentración de 5-FU en el tumor colorrectal y los tejidos adyacentes era de 3,2 (de 0,9 a 8,0). La razón de la concentración de 5-FU en el tumor y el plasma era de 21,4 (de 3,9 a 59,9), mientras que en los tejidos sanos y el plasma era de 8,9 (de 3,0 a 25,8). La actividad de la timidina-fosforilasa fue 4 veces mayor en el tumor colorrectal primario que en el tejido sano adyacente.

Varios tumores humanos —como el cáncer de mama, el cáncer gástrico, el cáncer colorrectal, el cáncer cervicouterino y el cáncer de ovario— presentan valores mayores de timidina-fosforilasa (capaz de transformar la 5’-desoxi-5-fluorouridina [5’-DFUR] en 5-FU) que los tejidos sanos correspondientes. Tanto las células sanas como las células cancerosas metabolizan el 5-FU a monofosfato de 5-fluoro-2-desoxiuridina (FdUMP) y trifosfato de 5-fluorouridina (FUTP). Estos metabolitos provocan daños celulares por dos mecanismos distintos.

En primer lugar, el FdUMP y el cofactor N5-10-metilenotetrahidrofolato se unen a la enzima timidilato-sintasa (TS) para formar un complejo ternario con enlace covalente. Esta unión inhibe la formación de timidilato a partir del uracilo. El timidilato es el precursor necesario del trifosfato de timidina, esencial para la síntesis de ADN, de tal modo que la deficiencia de este compuesto puede inhibir la división celular. En segundo lugar, las enzimas transcriptivas nucleares pueden incorporar por error FUTP en lugar de trifosfato de uridina (UTP) durante la síntesis de ARN, y este error metabólico puede interferir con los procesos de interpretación del ARN y síntesis de proteínas.

Estudios clínicos/Eficacia

Carcinoma colorrectal: Los datos de un ensayo clínico de fase III, multicéntrico, aleatorizado y controlado (estudio XACT) en pacientes con cáncer de colon en estadio III (estadio C de Dukes) respaldan el empleo de XELODA para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon. En este estudio se aleatorizaron 1.987 pacientes para recibir XELODA (1.250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de 1 semana de reposo farmacológico, administrado en ciclos de 3 semanas, durante 24 semanas) o 5-FU y leucovorina (régimen de la Clínica Mayo: 20 mg/m2 de leucovorina I.V., seguido de 425 mg/m2 de 5-FU en bolo I.V., los días 1 a 5, cada 28 días, durante 24 semanas). XELODA fue al menos equivalente a 5-FU/LV I.V. en cuanto a supervivencia sin enfermedad (p = 0,0001, margen de no inferioridad de 1,2). En toda la población aleatorizada, las pruebas para diferenciar la supervivencia sin enfermedad y la supervivencia global de XELODA frente a 5-FU/LV arrojaron unos índices de riesgo instantáneo (hazard ratio) de 0,87 (IC del 95% de 0,75-1,00; p = 0,053) y de 0,84 (IC del 95% de 0,69-1,01; p = 0,071), respectivamente. La supervivencia sin recaída fue estadísticamente diferente a favor de XELODA en comparación con 5-FU/LV [índice de riesgo instantáneo de 0,86 (IC del 95% de 0,74-0,99; p = 0,041)]. La mediana de seguimiento en el momento del análisis era de 3,8 años. Los datos de dos ensayos clínicos de fase III de diseño idéntico, controlados, multicéntricos y aleatorizados respaldan el uso de XELODA como tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. En estos estudios se aleatorizaron 603 pacientes para recibir XELODA (1.250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de 1 semana de reposo farmacológico, administrado en ciclos de 3 semanas) y 604 pacientes al tratamiento con 5-FU y leucovorina (régimen de la Clínica Mayo: 20 mg/m2 de leucovorina I.V., seguido de 425 mg/m2 de 5-FU en bolo I.V., los días 1 a 5, cada 28 días). Las tasas de respuesta global objetiva en toda la población aleatorizada (evaluación del investigador) fueron del 25,7% (XELODA) frente al 16,7% (régimen de la Clínica Mayo); p < 0,0002. La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 140 días (XELODA) frente a 144 días (régimen de la Clínica Mayo). La mediana de la supervivencia fue de 392 días (XELODA) frente a 391 días (régimen de la Clínica Mayo).

Carcinoma de mama: Los datos de un estudio clínico fase III, controlado, multicéntrico y aleatorizado respaldan el uso de XELODA en asociación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastático tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica que incluya una antraciclina. En ese estudio, se aleatorizaron 255 pacientes para recibir XELODA (1.250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de 1 semana de reposo farmacológico) y docetaxel (75 mg/m2 en infusión I.V. de 1 hora cada 3 semanas). Un total de 256 pacientes fueron aleatorizados para recibir docetaxel solo (100 mg/m2 en infusión I.V. de 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia fue mayor en el grupo de tratamiento con la asociación de XELODA + docetaxel (p = 0,0126). La mediana de la supervivencia fue de 442 días (XELODA + docetaxel) frente a 352 días (docetaxel solo). La tasa de respuesta global objetiva en toda la población aleatorizada (evaluación del investigador) fue del 41,6% (XELODA + docetaxel) frente al 29,7% (docetaxel solo); p = 0,0058. El tiempo hasta la progresión de la enfermedad o la muerte fue superior en el grupo con la asociación de XELODA + docetaxel (p < 0,0001). La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 186 días (XELODA + docetaxel) frente a 128 días (docetaxel solo). Los datos de dos estudios de fase II multicéntricos respaldan el uso de XELODA en monoterapia contra el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico resistente a los taxanos y la quimioterapia con antraciclinas o cuando no está indicado proseguir el tratamiento con antraciclinas. En estos estudios, un total de 236 pacientes recibieron tratamiento con XELODA (1.250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de 1 semana de reposo farmacológico). La tasa de respuesta objetiva global (evaluación del investigador) fue del 20% (primer estudio) y 25% (segundo estudio). La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 93 y 98 días. La mediana de supervivencia fue de de 384 y 373 días. Cáncer gástrico. Los datos de un ensayo clínico fase III, multicéntrico, aleatorizado y controlado en pacientes con cáncer gástrico avanzado o metastásico respaldan el uso de XELODA como tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado. En ese estudio, se aleatorizaron 160 pacientes para recibir XELODA (1.000 mg/m2 dos veces al día, durante 2 semanas, seguido de 7 días de reposo farmacológico) y cisplatino (80 mg/m2 en infusión I.V. de 2 horas, cada 3 semanas). Un total de 156 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con 5-FU (800 mg/m2 al día en infusión continua, los días 1 a 5, cada 3 semanas) y cisplatino (80 mg/m2 en infusión de 2 horas, el día 1, cada 3 semanas). El objetivo principal del estudio se alcanzó: en el análisis por protocolo, XELODA en asociación con cisplatino fue al menos equivalente a la asociación de 5-FU y cisplatino en cuanto supervivencia libre de progresión. El resultado en cuanto a duración de la supervivencia (supervivencia global) fue similar al de supervivencia sin progresión de la enfermedad (ver tabla siguiente).

Resultado de los resultados: Parámetros clave de la eficacia

* El efecto del tratamiento no ajustado en el análisis de riesgos proporcionales de Cox.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorción: Administrada por vía oral, la capecitabina se absorbe de forma rápida y extensa, y experimenta a continuación una amplia conversión a los metabolitos 5’-desoxi-5-fluorocitidina (5’-DFCR) y 5’-DFUR. La administración con alimentos reduce la velocidad de absorción de la capecitabina, pero sólo afecta mínimamente al ABC de la 5’-DFUR y del metabolito posterior 5-FU. A la dosis de 1.250 mg/m2 el día 14 administrada después de tomar alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx en µg/ml) de capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU y FBAL fueron de 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 y 5,46, respectivamente. El tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx en horas) fue de 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 y 3,34. Los valores de ABC0-8 en µg.h/ml fueron de 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 y 36,3.

Distribución: Los estudios in vitro con plasma humano han revelado que la capecitabina, la 5’-DFCR, la 5’-DFUR y el 5-FU se unen en un 54%, 10%, 62% y 10%, respectivamente, a las proteínas plasmáticas, sobre todo a la albúmina.

Metabolismo: En una primera etapa, la capecitabina es metabolizada por la carboxilesterasa hepática a 5’-DFCR, la cual se transforma después en 5’-DFUR por efecto de la citidina-desaminasa, localizada fundamentalmente en el hígado y en los tejidos tumorales. La formación de 5-FU tiene lugar sobre todo en el propio tumor, por acción del factor angiogénico tumoral dThdPasa; de este modo, la exposición de los tejidos sanos a la acción sistémica del 5-FU queda reducida al mínimo. El ABC del 5-FU es de 6 a 22 veces menor que el registrado tras su administración en bolo I.V. (dosis de 5-FU de 600 mg/m2). Los metabolitos de la capecitabina únicamente adquieren capacidad citotóxica tras su conversión a 5-FU y los anabolitos de éste. Posteriormente, el 5-FU es catabolizado por la enzima dihidropirimidin-dehidrogenasa (DPD) a los metabolitos inactivos dihidro-5-fluorouracilo (FUH2), ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA) y a-fluoro-ß-alanina (FBAL). La actividad dihidropirimidin-dehidrogenasa (DPD) es el paso limitante.

Eliminación: La vida media de eliminación (t1/2 en horas) de la capecitabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU y FBAL era de 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 y 3,23, respectivamente. Se ha estudiado la farmacocinética de la capecitabina en dosis de 502 a 3.514 mg/m2/día. Los parámetros farmacocinéticos de la capecitabina, la 5’-DFCR y la 5’-DFUR fueron similares en los días 1 y 14. El ABC de 5-FU fue un 30-35% superior en el día 14, pero no aumentó más con posterioridad (día 22). Dentro del intervalo terapéutico de dosis, la farmacocinética de la capecitabina y sus metabolitos, a excepción del 5-FU, fue proporcional a la dosis. Tras administrar XELODA por vía oral, los metabolitos de la capecitabina se recogen principalmente en la orina. La mayor parte (95,5%) de la dosis de capacitabina se recupera en la orina. La excreción fecal es mínima (2,6%). El principal metabolito excretado en la orina es FBAL, que representa un 57% de la dosis administrada. Alrededor del 3% de la dosis administrada se excreta inalterada con la orina.

Tratamiento en asociación Los estudios fase I para evaluar el efecto de XELODA sobre la farmacocinética del docetaxel o el paclitaxel y viceversa no mostraron ningún efecto de XELODA sobre la farmacocinética del docetaxel o el paclitaxel (Cmáx y ABC) ni del docetaxel o el paclitaxel sobre la farmacocinética del 5'-DFUR (el principal metabolito de la capecitabina).

CONTRAINDICACIONES

XELODA está contraindicado en pacientes alérgicos a la capecitabina o a cualquier otro de sus componentes; en pacientes con antecedentes de reacciones graves o imprevistas a las fluoropirimidinas o alérgicas al fluorouracilo; en pacientes con isuficiencia renal grave. Al igual que otras fluoropirimidinas, XELODA está contraindicado en pacientes con deficiencia probada de dihidropirimidina deshidrogenada (DOD). Las contraindicaciones del docetaxel también son válidas para la asociación de XELODA y docetaxel. Las contraindicacioens de cisplatino también son válidas para la asociación de XELODA y cisplatino.

EFECTOS ADVERSOS

Los efectos adversos observados con una frecuencia mayor del 5% son los siguientes:

1. Efectos adversos gastrointestinales: diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis, dolor abdominal, constipación, dispepsia.

2. Efectos adversos cutáneos y subcutáneos: Síndrome de manos y pies, dermatitis, trastornos de uñas.

3. Efectos adversos generales: Fatiga, pirexia; dolor en miembro.

4. Efectos adversos neurológicos: Paraestesia; dolor de cabeza; vértigo; insomnio.

5. Efectos adversos metabólicos: Anorexia; deshidratación.

6. Efectos adversos oculares: Irritación ocular.

7. Efectos adversos del músculo esquelético: Mialgia

8. Efectos adversos cardíacos: Edema.

9. Efectos adversos hematológicos: Neutropenia, Trombocitopenia, anemia, linfopenia.

10. Efectos adversos hepatobiliares: Hiperbilirrubinemia.

* Ver apartado tablas efectos adversos XELODA monoterapia y asociaciones.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Anticoagulantes cumarínicos: Se han descrito hemorragias o alteraciones de las variables de la coagulación en pacientes tratados simultáneamente con XELODA y anticoagulantes cumarínicos como la warfarina y el fenprocumón. Estas reacciones se produjeron entre varios días y varios meses desde el inicio del tratamiento con XELODA, salvo en unos pocos casos en los que se presentaron dentro del mes siguiente a la retirada de XELODA. En un estudio clínico de interacción farmacocinética en el que se administró una dosis única de 20 mg de warfarina, el tratamiento con XELODA aumentó el ABC de la S-warfarina en un 57%, y el valor de INR, un 91%. Por consiguiente, en los pacientes tratados simultáneamente con anticoagulantes cumarínicos y XELODA deben determinarse regularmente los indicadores de la coagulación (TP o INR) y la dosis del anticoagulante se ajustará convenientemente. Substratos del citocromo P-450 2C9: No se han realizado estudios formales de interacción farmacológica con la capecitabina y otros fármacos metabolizados por el sistema isoenzimático citocromo P450 2C9. Por tanto, la coadministración de XELODA con estos fármacos exige especial precaución. Fenitoína: Se han descrito elevaciones de las concentraciones plasmáticas de fenitoína durante el tratamiento simultáneo con XELODA y fenitoína. No se han realizado estudios formales de interacción farmacológica con la fenitoína, pero se cree que el mecanismo de interacción consiste en la inhibición del sistema isoenzimático CYP2C9 por la capecitabina (ver Coagulantes cumarínicos). En estos pacientes se recomienda determinar de forma periódica las concentraciones plasmáticas de fenitoína.

Interacciones con los alimentos: En todos los estudios clínicos se instruyó a los pacientes para que tomaran XELODA dentro de los 30 minutos siguientes a una comida. Considerando que los datos actuales sobre toxicología y eficacia se basan en la administración con alimentos, se recomienda tomar XELODA con una comida. Antiácidos: Se ha investigado en pacientes con cáncer el efecto sobre la farmacocinética de XELODA de un antiácido con hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio (Maalox). Se observó un ligero aumento de las concentraciones plasmáticas de capecitabina y uno de sus metabolitos (5’DFCR), pero no se apreció ningún efecto en los tres metabolitos principales (5’DFUR, 5-FU y FBAL). Leucovorina (ácido folínico): Se ha investigado en pacientes con cáncer el efecto de la leucovorina (ácido folínico) sobre la farmacocinética de la capecitabina. La leucovorina no afectaba a la farmacocinética de la capecitabina ni de sus metabolitos. Sin embargo, el ácido folínico tuvo un efecto sobre la farmacodinamia de XELODA: la dosis máxima tolerada de XELODA sola empleando el régimen intermitente es de 3000 mg/m2 por día, mientras que es de sólo 2000 mg/m2 por día cuando se combina con ácido polínico (30 mg 2 veces al día).

Sorivudina y análogos: Se ha descrito una interacción clínicamente significativa entre la sorivudina y el 5-FU como consecuencia de la inhibición de la dihidropirimidina-deshidrogenasa por la sorivudina. Esta interacción, que incrementa la toxicidad de las fluoropirimidinas, es potencialmente mortal. Por consiguiente, no debe administrarse XELODA con la sorivudina ni sus análogos químicamente relacionados, como la brivudina.

PRECAUCIONES: Los pacientes tratados con XELODA deben mantenerse bajo estrecha vigilancia para detectar cualquier posible efecto secundario. La mayoría de los efectos adversos son reversibles y no requieren la suspensión indefinida del medicamento, aunque sí puede ser necesario interrumpir el tratamiento de forma pasajera o reducir la dosis. El patrón de cardiotoxicidad observado con XELODA es semejante al descrito para otras pirimidinas fluoradas: infarto agudo de miocardio, angina de pecho, arritmias cardíacas, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca y alteraciones electrocardiográficas. Estas reacciones adversas pueden ser más frecuentes en los pacientes con antecedentes de coronariopatía. En raras ocasiones se han descrito efectos secundarios graves e imprevistos asociados al 5-FU (por ejemplo: estomatitis, diarrea, neutrocitopenia y neurotoxicidad) y atribuidos a una deficiencia de dihidropirimidina-deshidrogenasa (DPD). Así pues, no cabe excluir una relación entre la deficiencia de DPD y un aumento de los efectos tóxicos potencialmente mortales del 5-FU. XELODA puede inducir el síndrome de manos y pies, un efecto tóxico cutáneo. En los pacientes tratados con XELODA en monoterapia por enfermedad metastásica, la mediana de duración hasta su presentación fue de 79 días (de 11 a 360 días), alcanzando una intensidad de grado 1 a 3. El síndrome de manos y pies de grado 1 se define como entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo o eritema de las manos y/o los pies y/o incomodidad que no altera las actividades normales del paciente. El de grado 2 se caracteriza por eritema y tumefacción dolorosos de las manos o los pies, acompañados a veces de molestias en la realización de las actividades diarias del paciente. El de grado 3 se caracteriza por descamación húmeda, ulceración, vesiculación o dolor intenso en las manos o los pies, acompañados a veces de fuertes molestias que impiden al paciente trabajar o realizar sus actividades diarias. Si se presenta este síndrome en grado 2 ó 3, debe retirarse XELODA hasta su resolución o la disminución de la intensidad al grado 1. En los pacientes que hayan sufrido este síndrome en grado 3, las dosis siguientes de XELODA deben reducirse (ver Posología y forma de administración). Si se utilizan XELODA y cisplatino en asociación, no se recomienda la administración de vitamina B6 (piridoxina) como tratamiento sintomático o profiláctico secundario del síndrome palmoplantar, pues, según algunos informes publicados, podría reducir la eficacia del cisplatino. XELODA puede provocar hiperbilirrubinemia. Debe interrumpirse el tratamiento con XELODA si la concentración de bilirrubina aumenta tres veces por encima del LSN o las aminotransferasas hepáticas (ALAT, ASAT) aumentan dos veces y media por encima del LSN. El tratamiento puede restablecerse cuando la bilirrubina descienda a < 3,0 veces el LSN o las aminotransferaras disminuyan a < 2,5 veces el LSN.

En un estudio de interacción medicamentosa con la administración de una dosis única de warfarina se observó un incremento significativo del ABC (área de la curva de concentraciones plasmáticas) medio (+ 57%) de la S-warfarina. Estos resultados sugieren una interacción, probablemente debida a una inhibición por capecitabina del sistema isoenzimático citocromo P450 2C9. En los pacientes que reciban tratamiento concomitante con XELODA y anticoagulantes cumarínicos por vía oral se debe vigilar estrechamente su respuesta anticoagulante (índice normalizado internacional [INR] o tiempo de protrombina [TP]) y se ajustará convenientemente la dosis de anticoagulante.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

XELODA puede provocar diarrea, en ocasiones intensa. En los pacientes tratados con XELODA en monoterapia, la mediana del tiempo hasta el primer episodio de diarrea de grado 2 a 4 fue de 31 días, y de 41/2 días la mediana de la duración de la diarrea de grado 3 ó 4. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes con diarrea intensa y, si llegaran a deshidratarse, se les administrarán líquidos y electrólitos. En caso de diarrea de grado 2, 3 ó 4, debe interrumpirse inmediatamente la administración de XELODA hasta que la diarrea desaparezca o disminuya su intensidad al grado 1. En caso de diarrea de grado 3 o 4, debe disminuirse la dosis de XELODA (ver Posología y forma de administración). Se debe iniciar lo antes posible un tratamiento antidiarreico estándar (por ejemplo: con loperamida) médicamente adecuado.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Cáncer de mama: En monoterapia la dosis recomendada de XELODA es de 1.250mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de 7 días de reposo farmacológico. Los comprimidos de XELODA deben ingerirse enteros, con agua, dentro de los 30 minutos siguientes a una comida. En asociación con docetaxel, la dosis recomendada de XELODA es de 1.250mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de 7 días de reposo farmacológico, y la del docetaxel, de 75mg/m2 en infusión I.V. de 1 hora cada 3 semanas. De acuerdo con la información sobre el docetaxel, en los pacientes tratados con XELODA junto con docetaxel debe iniciarse una premedicación antes de administrarse el docetaxel.

Cáncer de colon y colorrectal: La dosis recomendada de XELODA en el tratamiento adyuvante de cáncer de colon o en el tratamiento de cáncer colorrectal metastático es de 1.250mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de 7 días de reposo farmacológico. El tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon etapa III se recomienda por un total de 6 meses. Ej.: XELODA 1..250 mg/m2 dado por 14 días seguido por un período de descanso de 7 días para un ciclo de 3 semanas en un total de 8 ciclos, o sea 24 semanas.

Cáncer gástrico: En asociación con cisplatino, las dosis recomendada de XELODA es de 1.000mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguido de 7 días de reposo farmacológico. El cisplatino se administra en una dosis de 80mg/m2 en infusión I.V. de 2 horas el día 1 de cada 3 semanas. La primera dosis de XELODA se administra por la noche del día 1, y la última dosis, por la mañana del día 15. De acuerdo con la información sobre cisplatino, en los pacientes tratados con XELODA junto con cisplatino debe iniciarse una premedicación antiemética y mantener una hidratación adecuada antes de administrar cisplatino. Si a este régimen se le agrega epirubicina, la dosis recomendada de XELODA es de 625 mg/m2 dos veces al día, con forma continuada. La epirubicina debe darse en bolo I.V. en dosis de 50 mg/m2 el día 1, cada tres semanas.

La dosis de XELODA se calcula en función de la superficie corporal del paciente, según se muestra en la siguiente tabla:

Cálculo de la dosis de XELODA, conforme al área de superficie corporal

*Dosis diaria total dividida en 2 para permitir dosis iguales durante la mañana y la tarde.

PAUTAS POSOLÓGICAS ESPECIALES

Trastorno hepático: En el caso de los pacientes que presentan disfunciones hepáticas leves a moderadas, debido a metástasis hepática, no es necesario ajustar la dosis de inicio; sin embargo, los pacientes deben ser controlados en forma cuidadosa. No se han analizado pacientes con disfunción hepática grave.

Trastorno renal: En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento creatinina = 30-50 ml/min) en situación basal, se aconseja disminuir la dosis de XELODA al 75% de la dosis inicial. En pacientes con insuficiencia renal ligera (aclaramiento creatinina = 51-80 ml/min) no se considera necesario reducir la dosis inicial.

Geriátrico: No se necesita ajustar la dosis inicial de XELODA en monoterapia. Ahora bien, los efectos adversos grado 3 ó 4 relacionados con el tratamiento han sido más frecuentes en pacientes > 80 años que en más jóvenes. Se aconseja una cuidadosa vigilancia de los pacientes ancianos. Con XELODA en asociación con docetaxel se ha observado una mayor incidencia de reacciones adversas grado 3 ó 4 relacionadas con el tratamiento y de reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento entre pacientes de 60 o más años. En estos pacientes, e aconseja empezar el tratamiento asociado con docetaxel con una dosis de XELODA reducida al 75% (950 mg/m2 dos veces al día).

Niños: No se ha determinado la seguridad toxicológica ni la eficacia de XELODA en los ñinos.

AJUSTES POSOLÓGICOS DURANTE TRATAMIENTO

Generales: La toxicidad de XELODA se puede controlar mediante tratamiento sintomático y/o modificando la dosis de XELODA (interrupción de la medicación o reducción posológica). En presencia de acontecimientos adversos de grado 1 no se recomienda ajustar la dosis. Si los acontecimientos adversos son de grado 2 o 3, debe interrumpirse la administración de XELODA. Una vez que el acontecimiento adverso haya desaparecido o disminuido de intensidad al grado 1, puede restablecerse el tratamiento con la dosis completa de XELODA o, si es preciso, ajustada según la tabla 2. De presentarse una reacción de grado 4, se retirará XELODA hasta su resolución o disminución al grado 1, para reinstaurarse después su administración con la mitad de la dosis original. A los pacientes en tratamiento con XELODA se les debe informar sobre la necesidad de interrumpir inmediatamente el tratamiento si experimentan toxicidad moderada o grave. Las dosis de XELODA no tomadas por motivos de toxicidad no deben reponerse, sino que el paciente continuará con los ciclos de tratamiento como estaba previsto originalmente. * Ver apartado ajustes posológicos de XELODA en monoterapia y asociaciones.

SOBREDOSIS

Las manifestaciones de una intoxicación aguda consisten en náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, irritación gastrointestinal, hemorragia digestiva y mielodepresión. El tratamiento médico de una intoxicación por sobredosis debe incluir las medidas terapéuticas y de apoyo habituales para corregir las manifestaciones clínicas y prevenir las posibles complicaciones.

PRESENTACIÓN

XELODA se administra en forma de:

Comprimidos recubiertos de 150 mg en envases con 60 tabletas.

Comprimidos recubiertos de 500 mg en envases con 120 tabletas.

ROCHE CHILE LTDA.

Av. Quilín 3750 - Macul Telf.: 441-3200 Fax: 221-0148

E-mail: yanina.escobar@roche.com

www.roche.cl

ALMACENAMIENTO Y CONSERVACIÓN

Almacene a 25 °C (77 °F); se permiten excursiones de 15 a 30 °C (59 a 86 °F); mantener el envase bien cerrado.