COMPOSICIÓN

Drotrecogina alfa (activada) 5 mg

Drotrecogina alfa (activada) 20 mg

Polvo liofilizado para solución inyectable.

Para infusión intravenosa.

FÓRMULAS

Cada VIAL de 5 mg contiene:

Drotrecogina alfa (activada) 5.0 mg, excipientes (cloruro de sodio, citrato de sodio, sacarosa) c.s.p

Cada VIAL de 20 mg contiene:

Drotrecogina alfa (activada) 20 mg, excipientes (cloruro de sodio, citrato de sodio, sacarosa) c.s.p

INDICACIONES

XIGRIS® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con sepsis severa (sepsis asociada con disfunción orgánica aguda) con falla orgánica múltiple y con alto riesgo de muerte cuando se adiciona al mejor standard de cuidado. Un tratamiento con XIGRIS® (drotrecogina alfa –activada-) reduce la mortalidad en pacientes con sepsis severa.

No se ha establecido la eficacia en pacientes adultos con sepsis severa y bajo riesgo de muerte.

No se han establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos con sepsis severa.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Farmacología general: La sepsis severa, definida como sepsis asociada con una disfunción orgánica aguda, es el resultado de una respuesta inflamatoria y pro-coagulante generalizada del huésped ante una infección. Las respuestas inflamatorias y pro-coagulantes a la infección están estrechamente relacionadas. Las citokinas pro-inflamatorias (por ejemplo factor de necrosis tumoral, interleukina-I) son capaces de activar la coagulación e inhibir la fibrinolisis mientras que la Trombina pro-coagulante es capaz de estimular múltiples vías inflamatorias. La proteína C activada es un modulador importante de esta respuesta sistémica del huésped a la infección.

Mecanismo de acción: XIGRIS® es una versión recombinante de la proteína C natural activada del plasma, de la que solamente difiere en oligosacáridos específicos de la porción carbohidratada de la molécula.

La proteína C activada es un regulador crucial de la coagulación.

La proteína C activada ejerce un efecto antitrombótico al inhibir los factores Va y VIIIa, de modo tal que regula la coagulación proporcionando una retroalimentación negativa. La activación excesiva de la coagulación en el lecho microcirculatorio desempeña un papel importante en la fisiopatología de la sepsis severa. Asimismo, la proteína C activada es un importante modulador de la respuesta sistémica a la infección y tiene propiedades antitrombóticas y profibrinolíticas.

Los datos in vitro indican que la proteína C activada, a concentraciones supra-terapéuticas, tiene una acción profibrinolítica indirecta a través de su capacidad para inhibir al inhibidor-1 del activador de plasminógeno (PAI-1). Datos in vitro indican que la proteína C activada ejerce un efecto antiinflamatorio limitando la respuesta quimiotáctica de las citokinas inflamatorias de los leucocitos, un proceso inhibitorio mediado por el receptor de la proteina C activada de la superficie celular del leucocito. Además, los datos in vivo usando dosis terapéuticas de proteina C activada muestran interacciones reducidas entre los leucocitos y el endotelio microvascular. Otras funciones de los leucocitos, como la fagocitosis bacteriana, no son afectadas.

Farmacodinamia: En 2 estudios clínicos controlados con placebo en sujetos sanos que recibieron una dosis simple de endotoxina intravenosa, la proteína C activada no inhibió la respuesta temprana de la citokina (medida por TNF, IL-1, IL-6, IL-8) a la endotoxina. En un estudio clínico, la proteína C activada previno el desarrollo de endotoxinas inducidas por hipotensión. En un estudio clínico controlado con placebo en sujetos sanos que recibieron una dosis simple de endotoxina intra-pulmonar, la proteína C activada no inhibió la respuesta temprana de la citokina a la endotoxina pero si disminuyó la acumulación de neutrófilos en el espacio alveolar. La proteína C activada no redujo la elevación, inducida por endotoxina, de los niveles del activador del plasminógeno (PAI-1) en ninguno de los 3 estudios clínicos controlados con placebo en sujetos sanos.

En estudios clínicos controlados con placebo en pacientes con sepsis severa, XIGRIS® ejerció un efecto antitrombótico por limitación de la generación de trombina y mejoró la coagulopatía asociada a la sepsis, como se mostró por una mejora más rápida en los marcadores de la coagulación y la fibrinolisis. XIGRIS® provocó un descenso más rápido de los marcadores de trombosis como el dímero-D, protrombina F1.2 y en los niveles de trombina-antitrombina así como un incremento más rápido de los niveles de proteína C y antitrombina. XIGRIS® también restableció el potencial fibrinolítico endógeno, evidenciado por una tendencia más rápida a la normalización de los niveles de plasminógeno y un descenso más rápido en los niveles del inhibidor del activador del plasminógeno-I. Adicionalmente, pacien

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POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: XIGRIS® debe ser prescrito por médicos con experiencia en el cuidado de pacientes con sepsis.

El tratamiento debe ser iniciado dentro de las 48 horas, y preferiblemente dentro de las 24 horas, siguientes al comienzo de la primera disfunción orgánica documentada inducida por la sepsis severa (ver Estudios clínicos).

La dosis recomendada de XIGRIS® es de 24 ug/kg/hr, administrada en perfusión intravenosa continua durante una total de 96 horas.

Si la perfusión se interrumpiera por alguna causa, se debe reiniciar la perfusión de 24 ug/kg/hr, continuándola hasta completar totalmente el período de 96 horas recomendado para la administración de la dosis No es necesario considerar el escalado de la dosis de XIGRIS® o las dosis en bolo cuando se interrumpe la perfusión.

En pacientes adultos con sepsis grave no es necesario el ajuste de dosis en función de la edad, el sexo, la función hepática (medida por los niveles de transaminasas) o la función renal. No se ha estudiado la farmacocinética de XIGRIS® en pacientes adultos con sepsis severa y enfermedad renal en fase terminal y enfermedad hepática crónica preexistentes.

Pacientes pediátricos: La experiencia con XIGRIS® en niños y adolescentes menores de 18 años es limitada; no se ha establecido la eficacia y seguridad de XIGRIS® en este grupo de pacientes, por consiguiente, no se pueden realizar recomendaciones posológicas.

No se recomiendan ajustes de dosis basados en parámetros clínicos o de laboratorio (ver Precauciones).

En el caso de hemorragia clínicamente importante, interrumpir de inmediato la infusión (ver Advertencias).

USO HOSPITALARIO: Lea cuidadosamente este folleto antes de la administración de este medicamento. Contiene información importante acerca de su tratamiento. Si tiene cualquier duda o no está seguro de algo, pregunte a su médico ó farmacéutico. Guarde este folleto, puede necesitar leerlo nuevamente. Verifique que este medicamento corresponda exactamente al indicado por su médico.

DESCRIPCIÓN

XIGRIS®, drotrecogina alfa (activada) es una forma recombinante de proteína C activada humana. Una línea celular humana establecida que posee el ADN complementario para el zymógeno inactivo de la Proteína C humana, secreta la proteína en el medio de fermentación. La fermentación se lleva a cabo en un medio nutriente que contiene el antibiótico sulfato de geneticina. El sulfato de geneticina no es detectable en el producto final. La proteína C humana es activada enzimáticamente mediante el clivaje con trombina y posteriormente purificada.

Drotrecogina alfa (activada) es una proteasa serina que contiene la misma secuencia de aminoácidos que la proteína C activada obtenida del plasma humano. Drotrecogina alfa (activada) es una glicoproteína de un peso molecular de aproximadamente 55 kilodaltons, que consiste en una cadena pesada y una cadena liviana unidas por un enlace disulfuro.

Drotrecogina alfa (activada) y la Proteína C activada obtenida de plasma humano tienen sitios de glicosilación idénticos, aunque existen algunas diferencias en las estructuras de glicosilación.

XIGRIS® se presenta como un polvo liofilizado estéril, de color blanco a blanquecino para infusión intravenosa.