COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO DE DISOLUCIÓN BUCAL contiene: Olanzapina 5 mg. Excipientes: manitol granulado, celulosa microcristalina, lactosa spray dried, crospovidona, esencia de plátano, sucralosa, talco, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio.

Cada COMPRIMIDO DE DISOLUCIÓN BUCAL contiene: Olanzapina 10 mg. Excipientes: manitol granulado, celulosa microcristalina, lactosa spray dried, crospovidona, esencia de plátano, sucralosa, talco, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio.

INDICCIONES: Tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia y de otras psicosis en las que son predominantes los síntomas positivos (ilusiones, alucinaciones, trastornos del pensamiento, hostilidad y desconfianza) y/o síntomas negativos (disminución afectiva, aislamiento emocional y social, pobreza de lenguaje).

PROPIEDADES

Farmacología: Los antipsicóticos convencionales son fármacos ampliamente utilizados en la práctica psiquiátrica. Su empleo, sin embargo, se ve a menudo restringido por la elevada incidencia de efectos adversos, como son las alteraciones que se presentan a nivel extrapiramidal: distonías, discinesia tardías y parkinsonismo. La olanzapina, es una nueva droga antipsicótica en uso desde el año 1996, que junto con la clozapina constituyen una importante línea de fármacos alternativos, indicados en el manejo de psicosis refractaria a neurolépticos tradicionales. Entre sus ventajas destaca su gran potencia y eficacia terapéutica y la menor incidencia de efectos secundarios.

Mecanismo de acción: En estudios preclínicos, la olanzapina presentó un rango de afinidades para los receptores serotoninérgicos 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6; dopaminérgicos D1, D2, D3, D4 y D5; muscarínicos colinérgicos M1-M5; adrenérgicos ƒÑ1 e histaminérgicos H1. Los estudios conductuales realizados con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5-HT, dopaminérgico y colinérgico consistente con el perfil de unión al receptor. La olanzapina demostró in vitro una mayor afinidad para el receptor serotoninérgico 5-HT2 que para los receptores dopaminérgicos D2 así como también mayor actividad serotoninérgica 5HT2 que D2 in vivo. Los estudios electrofisiológicos demostraron que la olanzapina redujo selectivamente la descarga de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10), teniendo al mismo tiempo escaso efecto sobre las vías del cuerpo estriado (A9) involucradas en la función motora.

Farmacocinética:

• Absorción: La olanzapina es bien absorbida después de una administración oral alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente entre las 5 y 8 horas. Los comprimidos de disolución bucal de olanzapina son bioequivalentes a los comprimidos recubiertos de olanzapina, con tasa y grado de absorción similares. La absorción no se ve influenciada por la presencia de alimentos. En los estudios sobre dosificación en los que se administraron dosis entre 1 y 20 mg, las concentraciones plasmáticas de olanzapina fueron lineales y proporcionales a la dosis.

• Distribución: La unión a proteínas plasmáticas de la olanzapina fue de alrededor del 93% en el rango de concentraciones de aproximadamente 7 a casi 1000 ng/ml. La olanzapina se une principalmente a la albúmina y a la glucoproteína ácida ƒÑ1.

• Metabolismo: La olanzapina es metabolizada en el hígado mediante reacciones de conjugación y de oxidación. El principal metabolito circulante es el 10-N-glucurónico, el cual no atraviesa la barrera hematoencefálica. Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la formación de los metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil, ambos con actividad farmacológica in vivo significativamente inferior a la de la olanzapina. La actividad farmacológica predominante proviene de la droga madre.

• Eliminación: Luego de la administración oral de olanzapina a sujetos sanos, la vida media de eliminación promedio fue de 33 horas (21 a 54 horas para los percentiles 5 a 95) y la depuración plasmática promedio fue de 26 L/hora para los percentiles 5 a 95.

La farmacocinética de la olanzapina varía de acuerdo al sexo, edad y el hábito de fumar. Aunque el hábito de fumar, el sexo y en menor grado la edad pueden afectar la vida media de la olanzapina, la magnitud del impacto de estos factores es pequeña en comparación con la variabilidad general entre individuos.No se observaron diferencias significativas en la vida media de eliminación o en el clearance plasmático de la olanzapina en pacientes con insuficiencia renal severa, comparados con pacientes con función renal normal. Aproximadamente el 57 % de la olanzapina radiomarcada es excretada en orina, principalmente como metabolitos. Los sujetos con disfunción hepática moderada y fumadores tienen un clearance reducido comparados con sujetos no fumadores y con función hepática normal.

CONTRAINDICACIONES: Pacientes con hipersensibilidad a la olanzapina o a cualquier componente de la formulación. Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho.

EFECTOS ADVERSOS: Frecuentes (=10%). Somnolencia y aumento de peso, asociado a una masa corporal baja antes del tratamiento y a la utilización de una dosis inicial superior a 15 mg. Los niveles plasmáticos de prolactina fueron elevados en el 34% de los pacientes tratados con olanzapina, pero estas elevaciones fueron moderadas y transitorias (el punto final promedio no estuvo por encima del límite superior normal y no fue estadísticamente significativa la diferencia con el placebo) y las manifestaciones clínicas asociadas (ej. ginecomastia, galactorrea y agrandamiento de las mamas) fueron ocasionales. En la mayoría de los pacientes, estos niveles se normalizaron sin interrumpir el tratamiento.Un efecto adverso adicional muy frecuente (=10%) asociado con el uso de olanzapina en pacientes con demencia del tipo Alzheimer fueron los trastornos de la marcha.Ocasionales (1 a 10%). Vértigo, aumento del apetito, edemas periféricos, hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos moderados y transitorios tales como constipación y sequedad de la boca. Existen casos de elevación transitoria y asintomática de enzimas hepáticas, las que fueron observadas ocasionalmente, en particular al inicio del tratamiento. En estudios comparativos se observo que los pacientes con Olanzapina, presentaron menos incidencia de desórdenes parkinsonianos, acatasia y distonia que los pacientes tratados con haloperidol a posologías comparables. Raras (=1%). Reacciones de hipersensibilidad y erupciones cutáneas como rash, son raramente reportados. También en raros caso se ha reportado hepatitis, priaprismo, hiperglicemia o desequilibrio de la diabetes y convulsiones.

INTERACCIONES: Se debe tener precaución en pacientes en tratamiento con medicamentos que pueden producir depresión del sistema nervioso central. Interacciones potenciales que afectan a olanzapina. Dosis únicas de antiácidos (aluminio, magnesio) o de cimetidina no tuvieron ningún efecto sobre la biodisponibilidad de la olanzapina. El carbón activo reduce la biodisponibilidad de la olanzapina oral de un 50 a un 60% y se debe tomar al menos dos horas antes o después de la olanzapina. La fluoxetina (a dosis únicas de 60 mg por día durante 8 días) produce un aumento medio de 16% de la concentración máxima de olanzapina y una disminución promedio de 16% del clearence de olanzapina. Como existe mucha variación interindividual no es necesario recomendar una adaptación posológica en estos casos. Debido a que la olanzapina es metabolizada por el CYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir o inhibir esta isoenzima pueden afectar la farmacocinética de la olanzapina:Inducción del CYP1A2: el tabaco y la carbamazepina pueden inducir el metabolismo de la olanzapina, lo que puede producir una reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado un incremento de leve a moderado en el aclaramiento de olanzapina. Se recomienda la monitorización y considerar, si fuera necesario, un incremento de la dosis de olanzapina. Inhibición del CYP1A2: fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, ha demostrado inhibir significativamente el metabolismo de la olanzapina. Se debe considerar una dosis inicial de olanzapina inferior en pacientes en tratamiento con fluvoxamina o cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como ciprofloxacino. Se debe considerar una reducción de la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidor del CYP1A2.Riesgo de que la olanzapina afecte a otros medicamentos: La olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos. La olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (p. ej. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos: antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6 ), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19). La olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio o biperideno. La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó la necesidad de un ajuste de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina como tratamiento concomitante

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Es aconsejable un seguimiento clínico apropiado especialmente de los pacientes diabéticos y pacientes con factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus. En muy raras ocasiones se han comunicado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace fatal. En algunos casos se ha informado de un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor predisponente. Debe considerarse una reducción gradual de la dosis al retirar el tratamiento con olanzapina. Se han comunicado, muy escasamente (<0,01%), síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina repentinamente.

Patologías asociadas: Aunque la olanzapina ha mostrado actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de acontecimientos relacionados. Sin embargo, ya que la experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes con hipertrofia prostática o íleo paralítico y enfermedades relacionadas al sistema colinérgico. No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se ha comunicado un empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, muy frecuentemente y con mayor frecuencia que con placebo y olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes durante este período.Frecuentemente se han observado elevaciones asintomáticas y transitorias de las transaminasas hepáticas (ALT, AST) especialmente en los tratamientos iniciales. Se deben tomar precauciones: en pacientes con ALT y/o AST elevada, en pacientes con signos y síntomas de disfunción hepática, en pacientes con condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Se debe hacer un seguimiento y considerar la reducción de la dosis cuando se produzca durante el tratamiento una elevación de ALT y/o AST. Cuando se diagnostique hepatitis se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.Como con otros neurolépticos, se deben tomar precauciones en pacientes con recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier motivo, en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan neutropenia, en pacientes con un historial de depresión/toxicidad medular inducida por fármacos, en pacientes con depresión medular causadas por enfermedades concomitantes, radioterapia o quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad mieloproliferativa. Se han comunicado frecuentemente casos de neutropenia tras el uso concomitante de olanzapina y valproato.Síndrome neuroléptico maligno (SNM): el SNM es un trastorno que puede suponer riesgo vital, que se asocia con la medicación antipsicótica. En raras ocasiones se han recogido casos, identificados como SNM, en asociación con olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hipertermia, rigidez muscular, alteraciones de conciencia y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Entre los signos adicionales se observa un incremento en la creatínfosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos los medicamentos antipsicóticos, incluso la olanzapina.La olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. Se ha descrito que en raras ocasiones aparecen convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones. Discinesia tardía: el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si aparecieran signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorarse temporalmente o incluso aparecer después de terminado el tratamiento.Teniendo en cuenta los efectos primarios de la olanzapina sobre el SNC, se recomienda prudencia cuando se combine este medicamento con otros de acción central o con alcohol. Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, la olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos. Como con otros antipsicóticos, se recomienda medir la presión arterial periódicamente en pacientes mayores de 65 años y tomar precauciones cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que se sabe aumentan el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipocaliemia o hipomagnesemia.Un meta análisis de estudios clínicos randomizados efectuados en pacientes ancianos con demencia, tratados con olanzapina o placebo mostró un riesgo de accidente vascular tres veces superior en los pacientes que recibieron olanzapina versus los que recibieron placebo. Se detectó una incidencia de muerte dos veces superior en el grupo de pacientes que recibieron placebo, ésta no estuvo asociada a la dosis de Olanzapina o a la duración del tratamiento. Factores de riesgo que pudieron predisponer a estos pacientes a un aumento de mortalidad influyen: edad, disfagia, sedación, malnutrición, condiciones pulmonares, uso concomitante de benzodiazepinas. Este medicamento no debe ser usado para el tratamiento de los síntomas conductuales de demencia. El uso de Olanzapina para el manejo de condiciones psicóticas agudas en ancianos que también tienen demencia debe estar limitado a un período corto y bajo supervigilancia del especialista. Se debe considerar el riesgo mayor de eventos cerebro-vasculares asociados al uso de Olanzapina en pacientes con antecedentes de infarto cerebral, accidente isquémico transitorio o con factores de riesgo, tales como hipertensión, diabetes, tabaquismo y fibrilación auricular.

Embarazo y lactancia: No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Como la experiencia humana es limitada, la olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto. En un estudio en mujeres sanas durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina.

Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria: Se debe de aconsejar a los pacientes que extremen las medidas de precaución al manejar maquinaria, incluyendo vehículos de motor, mientras están en tratamiento con olanzapina ya que esta puede producir somnolencia.

POSOLOGÍA: Olanzapina es administrada vía oral.En el caso de Olanzapina FT, al colocar el comprimido sobre la lengua; comienza a deshacerse en segundos y a continuación puede tragarse con o sin la ayuda de agua. Como el comprimido de disolución bucal es frágil, hay que tomarlo inmediatamente después de abrir el blister. También se puede dispersar, inmediatamente antes de su administración, en un vaso lleno de agua u otra bebida adecuada (zumo de naranja, zumo de manzana, leche o café). Esquizofrenia y trastornos relacionados. La dosis inicial recomendada para olanzapina es de 10 mg/día, administrada como una sola dosis diaria independientemente de las comidas. La posología diaria puede ser ajustada posteriormente de acuerdo con el estado clínico individual dentro de un rango de 5 mg a 20 mg por día. Se recomienda que el aumento de la dosis por encima de la dosis diaria habitual de 10 mg/día sea efectuado sólo después de una adecuada evaluación clínica. Manía aguda asociada con trastorno bipolar. La dosis inicial recomendada para olanzapina es de 10 a 15 mg/día, administrada como una sola dosis diaria independientemente de las comidas. La posología diaria puede ser ajustada posteriormente de acuerdo con el estado clínico individual dentro de un rango de 5 mg a 20 mg por día. Se recomienda que el aumento de la dosis por encima de la dosis diaria habitual de 15 mg/día sea efectuado sólo después de una adecuada evaluación clínica y debería ocurrir a intervalos no menores de 24 horas. Niños y adolescentes: no se ha investigado el efecto de la olanzapina en sujetos menores de 18 años. Ancianos: una dosis inicial inferior (5 mg/día) no está indicada de rutina, pero debe ser considerada en personas de 65 años o más cuando los factores clínicos lo requieran. Pacientes con alteraciones de la función renal y/o hepática: debe considerarse la utilización de dosis iniciales inferiores (5 mg) en este tipo de pacientes. En casos de insuficiencia hepática moderada (cirrosis clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis de comienzo debe ser 5 mg y los incrementos se deben hacer siempre con precaución. Sexo: generalmente, en las mujeres no es necesario alterar la dosis inicial ni el nivel de dosificación en comparación con los hombres. Fumadores: generalmente, en los no fumadores no es necesario alterar la dosis inicial ni el nivel de dosificación en comparación con los fumadores. Cuando esté presente más de un factor que pueda resultar en enlentecimiento del metabolismo (sexo femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito al tabaco), se debe considerar la disminución de la dosis de inicio.

SOBREDOSIFICACIÓN

Signos y síntomas: Entre los síntomas muy comunes de la sobredosis (con una incidencia >10%) se encuentran: taquicardia, agitación/agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel de conciencia desde la sedación hasta el coma. Otras consecuencias de la sobredosis médicamente significativas son delirium, convulsiones, coma, posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión, arritmias cardíacas (< del 2% de los casos de sobredosis) y paro cardiorrespiratorio. Se han comunicado casos mortales en sobredosis agudas con cantidades bajas, por ejemplo 450 mg, aunque también se han comunicado casos de supervivencia tras sobredosis agudas de 1.500 mg.

Tratamiento de la sobredosis: No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico, administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60%.Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función respiratoria. No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad agonista beta, puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una monitorización cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe con una estrecha supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.

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