COMPOSICIÓN:

Cada 10 mL de SOLUCIÓN inyectable contiene 100 mg de Acetaminofén.

INDICACIONES: Tratamiento a corto plazo del dolor moderado, especialmente el generado después de procesos quirúrgicos y para el tratamiento a corto plazo de la fiebre, cuando la vía parenteral está clínicamente justificada por una necesidad urgente para el tratamiento del dolor o la hipertermia o cuando por otra ruta de administración no es posible.

PROPIEDADES:

Mecanismo de acción: El acetaminofén produce analgesia y antipiresis por un mecanismo similar al de los salicilatos. A diferencia de los salicilatos, sin embargo, el acetaminofén no tiene actividad uricosúrica. En dosis iguales, el grado de analgesia y antipiresis producido por el acetaminofén es similar a los producidos por la aspirina. El acetaminofén reduce la temperatura corporal en pacientes con fiebre, pero rara vez disminuye la temperatura normal del cuerpo. El fármaco actúa sobre el hipotálamo para producir antipiresis; la disipación de calor se incrementa como resultado de la vasodilatación y el aumento del flujo de la sangre periférica. Los efectos del acetaminofén sobre la actividad de la ciclooxigenasa no se han determinado completamente. El acetaminofén es un inhibidor débil, reversible y no específico de una isoforma de la ciclooxigenasa en dosis de 1 g diario. El efecto inhibidor de acetaminofén sobre la ciclooxigenasa-1 es limitado y el fármaco no inhibe la función plaquetaria. Las dosis terapéuticas de acetaminofén parecen tener poco efecto en los sistemas cardiovascular y respiratorio, sin embargo, las dosis tóxicas pueden causar insuficiencia circulatoria y la respiración rápida y superficial. El acetaminofén tiene efectos analgésicos y antipiréticos con débiles efectos antiinflamatorios, se ha pensado que tiene generalmente pobre capacidad para inhibir la enzima ciclooxigenasa (COX) en presencia de altas concentraciones de peróxidos, como se encuentran en sitios de inflamación. Sin embargo, este aspecto de su acción no ha sido abordado con rigor. Se ha sugerido que la inhibición de la COX puede ser desproporcionadamente pronunciada en el cerebro, lo que explica su eficacia antipirética. Las dosis terapéuticas únicas o repetidas de acetaminofén no tienen efecto sobre los sistemas cardiovascular y respiratorio, sobre las plaquetas o sobre la coagulación. No se producen cambios ácido-base o efectos uricosúricos, el fármaco tampoco produce irritación gástrica, erosión o sangrado, que pueden ocurrir después de la administración de salicilatos. El acetaminofén se cree que actúa principalmente en el SNC, aumentando el umbral del dolor mediante la inhibición de todas las isoformas de la ciclooxigenasa, la COX-1, COX-2 y la COX-3, enzimas implicadas en la síntesis de prostaglandinas (PG). A diferencia de los AINE, el acetaminofén no inhibe la ciclooxigenasa en los tejidos periféricos, y por lo tanto, no tiene afecto antiinflamatorio periférico. Mientras que la aspirina actúa como un inhibidor irreversible de la COX y bloquea directamente el sitio activo de la enzima, los estudios han encontrado que el acetaminofén bloquea indirectamente la COX y que este bloqueo es ineficaz en presencia de peróxidos. Esto podría explicar por qué el acetaminofén es eficaz en el sistema nervioso central y en las células endoteliales, pero no en plaquetas y células inmunes que tienen altos niveles de peróxidos. Los datos de los estudios también sugieren que el acetaminofén bloquea selectivamente una variante de la enzima COX que es diferente de las variantes conocidas la COX-1 y COX-2. Esta enzima se conoce ahora como la COX-3. Su mecanismo de acción exacto aún es poco conocido, pero la investigación futura podría proporcionar una mayor comprensión de cómo funciona. Las propiedades antipiréticas de acetaminofén son probablemente debido a efectos directos sobre los centros de regulación del calor del hipotálamo, que resulta en una vasodilatación periférica, sudoración y por lo tanto la disipación de calor. El acetaminofén inhibe la síntesis de prostaglandinas en el hipotálamo probablemente a través de la inhibición de la ciclooxigenasa. Esta acción central produce ambos efectos antipiréticos y analgésicos. El acetaminofén también reduce la hiperalgesia mediada por la sustancia P y reduce la generación de óxido nítrico involucrado en la hiperalgesia de la médula inducida por la sustancia P o el NMDA (N-metil-D-aspartato). La potencia analgésica del acetaminofén es relativamente baja y sus acciones dependen de la dosis, un efecto techo se ve sin más analgesia o antipiresis a pesar de un aumento de la dosis. Por sí solo, puede ser utilizado para tratar o prevenir del dolor leve al moderado. En combinación con cualquiera de los AINE o de los opioides débiles, tales como la codeína, puede ser utilizado para tratar o prevenir el dolor más moderado. Un efecto ahorrador de morfina se ha demostrado con dosis altas. La inhibición de las enzimas COX evita que el metabolismo del ácido araquidónico a prostaglandina H2, un subproducto intermedio inestable que se convierte en compuestos proinflamatorios. En el sistema nervioso central, la inhibición de las enzimas COX reduce las concentraciones de prostaglandina E2, que baja el punto de ajuste hipotalámico para reducir la fiebre y la activación de las vías descendentes serotoninérgicas inhibitorias para producir analgesia. A diferencia de la aspirina, el acetaminofén no inhibe el tromboxano y como resultado, no altera la agregación plaquetaria. Estudios recientes han sugerido que el acetaminofén puede trabajar a través de mecanismos adicionales, incluyendo la modulación de sistema cannabinoide endógeno del cuerpo. Uno de los metabolitos del acetaminofén (N-araquidonilfenolamina o AM404) inhibe la absorción de la anandamida, aumentando las concentraciones de los cannabinoides endógenos. Estas sustancias pueden modular vías serotoninérgicas descendentes del dolor y bajar la temperatura corporal. Otros investigadores han sugerido que el acetaminofén produce la inhibición directa de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), el bloqueo de la sustancia P-dependiente de la síntesis de óxido nítrico a través de la vía de L-arginina óxido nítrico y la reducción de la nocicepción. Estos mecanismos propuestos no es probable que sean exclusivos, de hecho, todos ellos pueden ser componentes de una serie entrelazada de respuestas a la administración de acetaminofén.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: El acetaminofén es rápida y casi completamente absorbido desde el tracto gastrointestinal tras la administración oral. Después de la administración enteral, se alcanzaron concentraciones séricas máximas después de 90 a 120 min. Sin embargo, se detectó un retraso adicional de una hora entre la concentración sérica máxima y el momento en que se observa la analgesia máxima. Esta observación clínica sugiere que el acetaminofén actúa, al menos en parte, por los procesos mediados por el sistema nervioso central. La concentración máxima en suero alcanzado después de la administración de acetaminofén IV fue de hasta 70% más alta que la que se consigue a partir de la misma dosis administrada por vía oral. La concentración total medida por el área bajo la curva de tiempo vs concentración (AUC), sin embargo, fue similar. Las concentraciones séricas máximas han oscilado entre un mínimo de 25 ± 4 µg/mL en los recién nacidos a un máximo de 31 ± 9 µg/mL en los adolescentes. Las concentraciones de acetaminofén sérico medidas después de múltiples dosis en neonatos están por lo general por encima de la concentración sérica objetivo de 10 mg/L después de una media de tres dosis (Figura 1). Los cálculos con simulador (NONMEM software) demuestran que las concentraciones medias superiores a 10 mg/L se consiguen en recién nacidos a término después de 15 mg/kg cada 6 horas, pero no después de la dosis más baja de 7.5 mg/kg (Figura 2). Esto logrará un pico de concentración sérica inicial más alto y un temprano estado de equilibrio con la administración continuada, pero la concentración objetivo para la analgesia no está establecido para los recién nacidos y la eficacia de esta práctica aún no ha sido evaluada. Una relación de respuesta a la concentración analgésica sólo se ha descrito para el dolor de la amigdalectomía en niños con edades entre los 9.0 ± 3.0 años y peso 37.9 ± 16.6 kg los cuales fueros aleatorizados para recibir elixir de acetaminofén en dosis de 40 mg/kg (n=12), altas dosis de elixir e acetaminofén 100 mg/kg (n=20) o placebo (n=30) pre operativamente a las 0.5 y 1 horas. Las concentraciones séricas de acetaminofén y la puntuación de dolor (Escala Visual Análoga [EVA] 0-10) fueron medidas cada 4-8 horas del período post operatorio. Los datos fueron agrupados con datos de un estudio previo de investigación de la farmacodinámica del acetaminofén (n=120) y analizados usando un modelo no linear de efectos mixtos. Los parámetros farmacodinámicos estimados (Coeficiente de variación [CV] para la variabilidad poblacional) para un modelo de máximo efecto analgésico (Emáx), en el cual el mayor alivio posible del dolor (EVA 0-10) Emáx de 10, fueron Emáx 5.17 (64%) y una concentración efectiva 50% de 9.98 mg/L (107%). La vida media de equilibrio (teq) para el efecto analgésico compartimental era 53 minutos (207%). Una concentración compartimental de 10 mg/L se espera produzcan una reducción del dolor en 2.6 unidades de la EVA.

Distribución: El acetaminofén se distribuye rápidamente y de manera uniforme en la mayoría de los tejidos del cuerpo. Cerca de 25% del acetaminofén en la sangre se une a proteínas plasmáticas. El acetaminofén se distribuye ampliamente por todo el cuerpo, penetrando en la mayoría de los tejidos, excepto la grasa. Los valores promedio para el volumen de distribución en los estudios farmacocinéticos realizados por el productor eran 1,1 L/kg para los recién nacidos, infantes y adolescentes, 1,2 L/kg en los niños, y 0,8 L/kg en adultos. El acetaminofén sólo está débilmente unido a proteínas séricas (10-25%). No hubo diferencias significativas en el Vd (L/kg) entre los recién nacidos prematuros y a término. El volumen de distribución disminuye con la edad postmenstrual. Un estudio indica que el acetaminofén entra fácilmente a través de una barrera hematoencefálica intacta en niños. El acetaminofén fue detectado en de líquido cefalorraquídeo (LCR) desde la muestra de LCR tomada 5 minutos después de la inyección intravenosa de una dosis de 15 mg/kg de acetaminofén, este se encontraba por debajo del límite inferior de cuantificación 1.0 mg/L. La concentración de acetaminofén más alta en el líquido cefalorraquídeo fue 18 mg/L (rango: 1.3 a 18 mg/L) y se midió a los 57 minutos después de la inyección. Esta penetración relativamente rápida SNC permite el analgésico antipirético inicio rápido y de acetaminofén por vía intravenosa observado en los estudios clínicos. Con base en un análisis farmacocinético de la población agrupada en 943 observaciones de acetaminofén de 158 neonatos, se hacen las estimaciones farmacocinéticas (variabilidad entre pacientes, %) del volumen de distribución central de 51.9 L/70 kg (21,6%), el volumen de distribución periférica 22,7 L/70 kg y el aclaramiento 5 L/h/70 kg (40%). Cuando se compara con otras poblaciones pediátricas, el volumen de distribución es mayor en los recién nacidos. El aumento del volumen de distribución en los recién nacidos apoya el uso de una dosis inicial mayor (dosis de carga) de acetaminofén IV en los recién nacidos si se pretende alcanzar una concentración de acetaminofén umbral lo más pronto posible dado que un volumen de distribución más alto resulta en un pico concentración proporcionalmente menor. La farmacocinética del acetaminofén intravenoso (IV) se ha estudiado en pacientes y sujetos sanos, desde recién nacidos prematuros hasta adultos de 60 años de edad. El perfil farmacocinético del acetaminofén IV ha demostrado ser proporcional a la dosis en adultos después de la administración de dosis únicas de 500, 650, y 1000 mg. La concentración máxima (Cmáx) se produce al final de 15 minutos de infusión intravenosa de acetaminofén. En comparación con la misma dosis de acetaminofén oral, la Cmáx tras la administración de acetaminofén IV es hasta 70% más alta, mientras que la exposición global (área bajo la curva de tiempo vs concentración [AUC]) es muy similar. Los parámetros farmacocinéticos del acetaminofén IV (AUC, Cmáx, la vida media de eliminación terminal [T½], el aclaramiento sistémico [CL], y el volumen de distribución en estado estacionario [Vss]) tras la administración de una sola dosis intravenosa de 15 mg/kg para la población pediátrica y 1.000 mg en adultos se resumen en la Tabla No. 4.

Metabolismo: Cerca del 80-85 % del acetaminofén en el cuerpo se somete a conjugación principalmente con ácido glucurónico y en menor medida con ácido sulfúrico. El acetaminofén también es metabolizado por sistemas de enzimas microsomales en el hígado. Los datos in vitro y en animales indican que pequeñas cantidades de acetaminofén se metabolizan por una enzima microsomal citocromo P-450 a un metabolito intermedio reactivo N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI) que se metaboliza adicionalmente a través de la conjugación con glutatión en última instancia, y es excretado en la orina como un ácido mercaptúrico. Se ha sugerido que este metabolito intermedio es responsable de la necrosis hepática inducida por acetaminofén y que altas dosis de acetaminofén pueden agotar glutatión de manera que se reduce la inactivación de este metabolito tóxico. A dosis altas, la capacidad de las vías metabólicas para la conjugación con el ácido glucurónico y ácido sulfúrico puede ser excedida, lo que resulta en el aumento del metabolismo de acetaminofén por vías alternativas. Además, también se ha sugerido que durante el ayuno la conjugación de altas dosis de acetaminofén con ácido glucurónico puede reducirse, secundaria a la disminución de las reservas hepáticas de hidratos de carbono y al aumento de la oxidación microsomal, resultando en un mayor riesgo de hepatotoxicidad. Los fármacos que potencialmente modifican estos procesos metabólicos se utilizan (por ejm, la N-acetilcisteína) como antídotos para la hepatotoxicidad inducida por acetaminofén. El metabolismo hepático es el principal mecanismo para la eliminación del acetaminofén. Hay tres vías metabólicas principales: conjugación con glucurónido (que representan el 40-60 % de la dosis en adultos), conjugación con sulfato (20-40%) y N-hidroxilación mediante el citocromo P450 isoenzima CYP2E1 (< 15%). El último mecanismo da como resultados un metabolito intermedio altamente reactivo, N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), que se somete a más conjugación con glutatión para formar metabolitos tiol no tóxicos. Las dosis excesivas de acetaminofén pueden resultar en el agotamiento de las reservas de glutatión, produciendo acumulación de NAPQI y hepatotoxicidad. Debido a las diferencias en la tasa de desarrollo de las enzimas metabólicas, los recién nacidos, los lactantes y los niños producen un mayor porcentaje de conjugados de sulfato y un menor porcentaje de conjugados glucurónidos que los adultos. La inmadurez de CYP2E1 en los niños pequeños también se traduce en una menor producción de NAPQI, explicando en parte su menor probabilidad de hepatotoxicidad inducida por acetaminofén. Hay un aumento significativo de la contribución relativa del acetaminofén-glucurónido sobre la eliminación urinaria del acetaminofén en general (es decir, relación G/T) con el aumento de la edad postnatal (p < 0,0001) y la edad postmenstrual (p=0,0055). Además, un aumento (p=0,0005) en la relación G/T fue documentada durante la administración repetida. El efecto de la administración repetida de acetaminofén sobre la actividad UGT en los recién nacidos se mantuvo significativa utilizando la relación G/T en un modelo de regresión lineal múltiple con distribución normal para corregir el efecto de la edad posnatal y postmenstrual. Estos resultados pueden explicarse por una “inducción” de la actividad enzimática (isoenzimas UGT). Una explicación alternativa podría ser un cambio de la vía biliar a la eliminación renal de los metabolitos glucuronizados similares a los que sólo se ha descrito más recientemente en roedores y adultos humanos. La medición de la concentración de bilirrubina no conjugada es una medida cruda de la capacidad de conjugación hepática. Tanto la bilirrubina y el acetaminofén se metabolizan por glucuronosiltransferasas; la bilirrubina por UGT1A1 y el acetaminofén por UGT1A6. El acetaminofén se metaboliza en los recién nacidos por conjugación tanto con sulfato y glucurónido. Las proporciones de Glucurónido:sulfato oscilan entre 0,12 en recién nacidos prematuros de 28-32 semanas posconcepción, 0,28 en los de 32 a 36 semanas posconcepción, y 0,34 en recién nacidos a término de 0-2 días de edad. La bilirrubina también se conjuga con glucurónido y el aumento de la bilirrubina no conjugada puede reflejar la inmadurez de este proceso. Las concentraciones de Acetaminofén asociadas con un aumento de NAPQI no se conocen en los recién nacidos y la actividad del CYP2E1, la principal enzima productora de NAPQI, está sin cuantificar, pero se cree reducida. El acetaminofén también puede ser desacetilado a p-aminofenol en el hígado, que se conjuga a continuación con ácido araquidónico a través de la reacción enzimática por la ácido graso amida hidrolasa (FAAH) para formar N-araquidonoil-fenolaminea (AM404) en el SNC. La fenolsulfotransferasa actúa sobre el acetaminofén en el hígado para producir conjugados de sulfato en un sistema de alta afinidad, de baja capacidad, sistema de eliminación saturable. La tasa de sulfatación está limitada por la disponibilidad de sulfato inorgánico. La sulfatación predomina en el feto humano y del recién nacido, con un cambio hacia el patrón adulto (predominio de la glucuronidación) durante la infancia. La UDP-glucuronosil-transferasa (UGT) actúa sobre el acetaminofén para producir el conjugado glucurónido con sistema de baja afinidad, alta capacidad y que es inducible en muchas especies. Los conjugados glucurónidos son el principal metabolito urinario de acetaminofén en los seres humanos y muchas especies animales. La glucuronoconjugación no es saturable en aislados de hígado de rata perfundido o con hepatocitos aislados de perros, incluso a altas concentraciones de acetaminofén. In vivo, hay evidencia de saturación de la glucuronidación en ratones con dosis de 50 a 400 mg/kg. Se acepta que la mayoría de la toxicidad del acetaminofén puede atribuirse a la formación de un intermedio reactivo (NAPQI) por CYP P450, a través de una reacción de transferencia directa de dos electrones por una oxidasa de función mixta. Cuando las reservas de glutatión hepático son adecuadas, NAPQI reacciona rápidamente con glutatión reducido para formar conjugados de cisteína glutatión y mercaptano no tóxicos. En dosis suficientemente altas de acetaminofén, el glutatión se agota y el metabolito reactivo se une covalentemente a macromoléculas celulares, causando daño celular y tisular. La administración de cantidades tóxicas de acetaminofén por cualquier ruta puede agotar el glutatión hepático disponible. El hambre o la ingesta inadecuada de precursores pueden reducir las reservas hepáticas de glutatión.

Eliminación: El acetaminofén se excreta en la orina principalmente como glucurónido de acetaminofén con pequeñas cantidades de sulfato de Acetaminofén, mercaptano y fármaco inalterado. Aproximadamente el 85% de una dosis de acetaminofén se excreta en la orina en forma libre y conjugados acetaminofén dentro de las 24 horas después de la ingestión. La administración de acetaminofén a pacientes con insuficiencia renal moderada a severa puede resultar en acumulación de conjugados de acetaminofén. La estimación del aclaramiento (CL=5,24 L/h/70 kg) en esta población de recién nacidos es similar a la descrita para recién nacidos a término con acetaminofén enteral (CL/F por vía oral: 5,01 y 6,8 L/h/70 kg) y a la reportada en los recién nacidos que reciben propacetamol (6,2 y 5,98 L/h/70 kg). El aclaramiento madura con la edad postmenstrual. El aumento de la concentración de bilirrubina no conjugada es un signo tardío de la reducción del CL; El aclaramiento (CL) se reducirá antes de que se eleve este marcador, en los primeros días de vida. El CL está relacionado más estrechamente con la edad postmentrual que con la edad postnatal, lo que hace la edad postnatal un pobre marcador de la capacidad para conjugar. La vida media de acetaminofén varía según la edad. Los neonatos tuvieron la vida media más larga, con una media de 7,0±2,7 horas. Los bebés tenían una vida media más corta de 4,2±2,9 horas. Los niños mayores, adolescentes y adultos tuvieron valores similares (3,0±1,5 h, 2,9±0,7 h y 2,4±0,6 h, respectivamente). Neonatos fueron dosificados con acetaminofén IV de acuerdo a la edad gestacional corregida: 28 a 32 semanas, 10 mg/kg; 32-36 semanas, 12,5 mg/kg y > 36 semanas, 15 mg/kg. Las tasas de aclaramiento oscilaron entre 4.4 L/h/70 kg a las 34 semanas hasta 6.3 L/h/70 kg a las 46 semanas. Sobre la base de un análisis farmacocinético de 943 observaciones de acetaminofén en 158 recién nacidos, se calculó el aclaramiento (variabilidad entre pacientes, %) en 5 L/h/70 kg (40%). El CL aumentó sólo marginalmente con la edad gestacional corregida (0.138 L/kg/h a las 28 semanas a 0,167 L/kg/h a las 44 semanas), siendo el peso del niño la covariable más importante con respecto al aclaramiento. El aclaramiento del acetaminofén, descrito usando una escala alométrica fue un tercio del valor reportado en adultos maduros (16,2 L/h/70 kg) La maduración del aclaramiento es lenta antes de 40 semanas de edad postmentrual y después madura rápidamente con una maduración de tiempo medio de 52 semanas de edad postmentrual para alcanzando el 90% de la reportada para un adulto al año de vida (igual a 92 semanas de edad postmentrual).

CONTRAINDICACIONES: Pacientes con conocida hipersensibilidad al acetaminofén o alguno de sus excipientes. En casos de insuficiencia hepática severa.

Reacciones adversas: Suspenda el uso del producto y consulte al médico sí: Experimenta reacciones alérgicas como exantema o picazón en la piel, algunas veces con inconvenientes en la respiración o hinchazón en los labios, lengua, garganta o cara.- Se presenta un sarpullido en la piel, descamación, o úlceras en la boca.- Previamente ha experimentado problemas respiratorios con el ácido acetilsalicílico o antinflamatorios no esteroideos y experimenta una reacción similar con este producto.- Experimenta hematomas sin justificación o sangrado.- Estas reacciones son raras.

REACCIONES ADVERSAS: Durante los ensayos clínicos previos a la comercialización, los efectos adversos más comunes observados en los lactantes y los niños que recibieron acetaminofén IV fueron náuseas, vómitos, estreñimiento, prurito, agitación y la atelectasia (todos reportados en el 5% de los pacientes o más). Otras reacciones notificadas en al menos el 1% de los niños incluyen: anemia, taquicardia, dolor abdominal, diarrea, dolor en el sitio de inyección, edema, hipoalbuminemia, hipopotasemia, hipomagnasemia, hipofosfatemia, hipovolemia, espasmos musculares, dolor de cabeza, insomnio, oliguria, edema pulmonar, derrame pleural, estridor, sibilancias, erupción, hipotensión o hipertensión. La hepatotoxicidad, aunque poco frecuente, con dosis estándar, sigue siendo una preocupación con el uso de acetaminofén en lactantes y niños. El uso del producto IV no parece aumentar el riesgo de hepatotoxicidad en comparación con la administración oral o rectal. En raras ocasiones, el acetaminofén puede causar reacciones graves en la piel, tales como psoriasis pustulosa aguda exantemática generalizada, el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrosis epidérmica tóxica (NET), que puede ser fatal. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos de reacciones graves en la piel y el uso de la droga debe suspenderse a la primera aparición de erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad. Un total de 1.020 pacientes adultos recibieron acetaminofén IV en los ensayos clínicos, incluyendo 37,3% (n=380) que recibieron 5 o más dosis y 17,0% (n=173) que recibieron más de 10 dosis. La mayoría de los pacientes fueron tratados con 1000 mg acetaminofén IV cada 6 horas. Un total de 13,1% (n=134) recibió 650 mg de acetaminofén IV cada 4 horas. Un total de 355 pacientes pediátricos han recibido acetaminofén IV en ensayos clínicos, incluyendo 59,7% (n = 212) que recibieron 5 o más dosis y 43,1% (n=153) que recibieron más de 10 dosis. Los pacientes pediátricos recibieron la solución inyectable de acetaminofén en dosis de hasta 15 mg/kg cada 4 horas, cada 6 horas, o cada de 8 horas, según horario. La exposición máxima fue de 7.7, 6.4, 6.8, y 7.1 días en neonatos, lactantes, niños y adolescentes, respectivamente. En los ensayos clínicos de adultos, ocurrieron un total de 8 muertes. Ninguna de las muertes estaba relacionada con el tratamiento de acetaminofén IV. No hubo diferencias significativas en la incidencia de eventos adversos graves entre los grupos de tratamiento [IV acetaminofén (5,6%) y placebo (5,7%)]. La incidencia global de acontecimientos adversos que provocaron la interrupción era tanto bajos como similares en pacientes que recibieron acetaminofén IV (3%) y en los pacientes que recibieron placebo (4%). Los eventos adversos más comunes (Tabla No. 2) en los pacientes adultos tratados con acetaminofén IV (incidencia ≥ 5% y superior a placebo) fueron náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. No se identificó nueva información de seguridad hepática relacionada con los análisis de laboratorio y las reacciones adversas hepáticas.

En la población pediátrica, no hubo ensayos controlados con placebo. No hubo muertes. La incidencia de eventos adversos graves fue del 8,5% (30/355), incluyendo 2.1% de los neonatos (< 28 días), el 6,3% de los lactante (> 28 días - < 24 meses), el 10,5% de los niños (2 años - < 12 años) y el 9,6% de los adolescentes (12 años - < 18 años). No hubo evidencia de estos eventos adversos graves se asociaran con el acetaminofén IV, pero fueron consistentes con los procesos de las enfermedad subyacentes. En los pacientes pediátricos, la incidencia global de acontecimientos adversos que provocaron la interrupción fue bajo (n=5/355, 1,4 %), sin embargo todos los 5 de estos abandonos fueron secundarios a aumentos en las pruebas de función hepática. Estos cinco casos tuvieron factores de confusión (medicación concomitante hepatotóxica, cirugía de fusión espinal posterior) que pueden haber contribuido al aumento de las enzimas hepáticas. Los eventos adversos más frecuentes en pacientes pediátricos (Tabla No. 3) tratados con acetaminofén IV (incidencia ≥ 5 %) fueron náuseas, vómitos, estreñimiento, prurito, agitación y atelectasia. No se identificó nueva información de seguridad hepática relacionada con los análisis de laboratorio y las reacciones adversas hepáticas.

Otros efectos adversos observados durante los ensayos clínicos con acetaminofén intravenoso en pacientes pediátricos: Las siguientes reacciones adversas emergentes del tratamiento fueron reportadas por los sujetos pediátricos tratados con la solución inyectable de acetaminofén 10 mg/mL (n=355) que ocurrieron con una incidencia de al menos el 1%. Trastornos linfáticos o de la sangre: Anemia. Trastornos cardiacos:Taquicardia. Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal y diarrea. Trastornos generales y alteraciones del sitio de administración: Dolor en el sitio de inyección, edema periférico, pirexia. Investigaciones: Incremento de enzimas hepáticas. Metabolismo y trastornos nutricionales: Hipoalbuminemia, hipopotasemia, hipomagnasemia, hipofosfatemia, hipovelemia. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Espasmos musculares, dolor en extremidades. Trastornos del sistema nervioso: Dolor de cabeza. Trastornos psiquiátricos: Insomnio. Trastornos renales y urinarios: Oliguria. Trastornos respiratorios, torácicos o mediastinales: Edema pulmonar, hipoxia, efusión pleural, estridor y sibilancias. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: edema periorbital, rash. Trastornos vasculares: Hipertensión, hipotensión.

INTERACCIONES: No añadir otros medicamentos a la solución de ACETANOVAFEN®. El diazepam y el clorhidrato de clorpromazina son físicamente incompatibles con ACETANOVAFEN®, por lo tanto, no se deben administrar de forma simultánea. Anticonvulsivantes: Los anticonvulsivantes (como la fenitoína, barbitúricos, carbamazepina) que inducen las enzimas microsomales hepáticas pueden aumentar la toxicidad hepática inducida por acetaminofén debido al aumento de la conversión del fármaco a metabolitos hepatotóxicos. El riesgo de toxicidad hepática inducida por acetaminofén se incrementa sustancialmente en pacientes que ingirieron dosis mayores que las recomendadas de acetaminofén mientras reciben anticonvulsivantes. Por lo general, no se requiere reducción de la dosis en los pacientes que recibieron la administración concomitante de dosis terapéuticas de acetaminofén y anticonvulsivos, sin embargo, los pacientes deben limitar la automedicación con acetaminofén mientras reciben anticonvulsivos. Aspirina: Los escasos datos disponibles indican que la administración de acetaminofén (1 g al día) no inhibe el efecto antiplaquetario de la aspirina (81 mg al día). Isoniazida: La administración concomitante de isoniazida con acetaminofén puede resultar en un mayor riesgo de hepatotoxicidad, pero el mecanismo exacto de esta interacción no se ha establecido. El riesgo de toxicidad hepática se incrementa sustancialmente en pacientes que ingirieron dosis mayores que las recomendadas de acetaminofén durante la administración de la isoniazida. Por lo tanto, los pacientes deben limitar la automedicación con acetaminofén durante la administración de la isoniazida. Anticoagulantes orales: La ingestión crónica de grandes dosis de acetaminofén ha sido reportada como potenciador de los efectos de la cumarina y los anticoagulantes indandiónico-derivados, aunque conflictiva, existen datos y la importancia clínica de dicha interacción ha sido cuestionada. El uso de crónico de acetaminofén oral a una dosis de 4.000 mg/día se ha demostrado que causa un aumento en la relación normalizada internacional (INR) en algunos pacientes que han sido estabilizados con warfarina de sodio como anticoagulante. Como no se han realizado estudios que evalúen el uso a corto plazo de la solución inyectable de acetaminofén en pacientes tratados con anticoagulantes orales, una evaluación más frecuente del INR puede ser apropiada en tales circunstancias. Fenotiazinas: La posibilidad de hipotermia severa debe ser considerada en pacientes que reciben la terapia concomitante con fenotiazina y un antipirético (por ejemplo, acetaminofén). Alcohol: Debido a que hay cierta evidencia de que el consumo crónico y excesivo de alcohol puede aumentar el riesgo de hepatotoxicidad inducida por acetaminofén, los alcohólicos crónicos deben ser advertidos de evitar el uso regular o excesivo de acetaminofén o alternativamente, evitar la ingestión crónica de alcohol. Efecto de otras sustancias sobre el acetaminofén: Las sustancias que inducen o regulan la enzima hepática citocromo CYP2E1 pueden alterar el metabolismo de acetaminofén y aumentar su potencial hepatotóxico. No se han establecido las consecuencias clínicas de estos efectos. Efectos de etanol son complejas, porque el uso excesivo de alcohol puede inducir citocromos hepáticos, pero el etanol también actúa como un inhibidor competitivo del metabolismo de acetaminofén.

PRECAUCIONES: Se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad activa hepática, alcoholismo, desnutrición crónica, hipovolemia severa o insuficiencia renal grave. En raras ocasiones, el acetaminofén puede causar reacciones graves en la piel, tales como psoriasis pustulosa aguda exantemática generalizada, el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrosis epidérmica tóxica (NET), que puede ser fatal. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos de reacciones graves en la piel y el uso de la droga debe suspenderse a la primera aparición de erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad. Se recomienda que un tratamiento analgésico por vía oral sea usado tan pronto como esta vía lo permita. Con el fin de evitar riesgos de sobredosis evaluar que el paciente no esté recibiendo otro medicamento que contenga acetaminofén. Dosis más altas que las recomendadas implican el riesgo de sufrir daño hepático severo. Los signos y síntomas del daño hepático no son usualmente reconocibles hasta dos días después y máximo 4-6 días después de la administración, en estos casos el tratamiento antídoto debe iniciarse lo más pronto posible. Suspenda la administración inmediatamente si se presentan síntomas asociados a la alergia o hipersensibilidad o en la primera aparición de erupción cutánea. No debe usarse en pacientes con alergia al acetaminofén. Puede administrarse sin dilución adicional. No utilizar si se observan partículas o decoloración. Administrar la dosis requerida por infusión intravenosa durante 15 minutos. No agregue otros medicamentos al vial o al dispositivo de infusión. Una vez que el sello de vacío del frasco ha sido penetrado o el contenido transferido a otro recipiente, administrar la dosis dentro de las 6 horas siguientes.

DOSIFICACIÓN: Los regímenes de dosificación propuestos son los siguientes: Adultos y adolescentes (≥ 13 años) con un peso superior a 50 kg: 650 mg hasta 1000 mg cada 4 a 6 horas. Por ejemplo: 1000 mg cada 6 horas o 650 mg cada 4 horas hasta una dosis máxima de 4000 mg cada 24 horas. Intervalos mínimos de dosificación de 4 horas. Adultos y adolescentes con peso inferior a 50 kg y niños (2-12 años): 12.5 o 15 mg/kg cada 4 o 6 horas. Por ejemplo: 15 mg/kg cada 6 horas o 12.5 mg/kg cada 4 horas hasta un máximo de 75 mg/kg en 24 horas. Intervalos mínimos de dosificación de 4 horas.

Neonatos y niños con peso inferior a 10 kg: Para niños de 27- 45 semanas de edad postmenstrual se recomienda una dosis de carga de 20 mg•kg-1 en 15 minutos; seguida por dosis de mantenimiento de 10 mg•kg-1 cada 6-8 horas o cada 6 horas como sigue: 10 mg•kg-1 en neonatos pretérmino con < 30 semanas de edad postconcepcional, 12.5 mg•kg-1 en neonatos pretérmino de 31-36 semanas de edad postconcepcional y 15 mg•kg-1 para neonatos a término; Niños mayores a 3 meses se recomienda de 10 a 15 mg•kg-1 cada 4 horas. La dosis máxima recomendada para neonatos entre 26-32 semanas de edad postmenstrual es de 40 mg•kg-1•día-1 y la dosis máxima para neonatos entre 33-42 semanas de edad postmenstrual: 60 mg•kg-1•día-1.

SOBREDOSIFICACIÓN:

Patogénesis: La toxicidad del acetaminofén está estrechamente relacionada con el metabolismo del fármaco. Con dosis terapéuticas, el acetaminofén se metaboliza principalmente por conjugación con sulfato y glucurónido. Pequeñas cantidades (5-10 %) por lo general se oxidan por el citocromo P-450 (principalmente CYP2E1 y CYP3A4) en un metabolito tóxico, N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). NAPQI se desintoxica por el glutatión y se elimina por la orina y/o la bilis, y cualquier restante del metabolito tóxico se puede unir a los hepatocitos y causar la necrosis celular. Debido a la cantidad relativamente pequeña de NAPQI formado por lo general y el suministro adecuado de glutatión, que por lo normal está presente en el cuerpo, el acetaminofén en general, tiene un excelente perfil de seguridad. Sin embargo, con la sobredosis de acetaminofén y de vez en cuando con las dosis habituales en personas susceptibles (por ejemplo, los que tienen déficit nutricional [malnutrición] o interacciones con medicamentos, los que consumidores crónicos de alcohol, las personas con condiciones médicas predisponentes, los que tienen una predisposición genética metabólica), el NAPQI se puede acumular hasta concentraciones hepatotóxicas. La inmadurez de CYP2E1 en los niños pequeños también se traduce en una menor producción de NAPQI, explicando en parte su menor probabilidad de hepatotoxicidad inducida por acetaminofén. Signos y síntomas: En la sobredosis aguda de acetaminofén, dependiente de la dosis, la necrosis hepática potencialmente fatal es el efecto adverso más grave. También se pueden presentar necrosis tubular renal, coma hipoglucémico y trombocitopenia. Niveles de acetaminofén en plasma > 300 µg/mL a las 4 horas después de la ingestión oral se asocia con daño hepático en 90% de los pacientes; se prevé daño hepático mínimo si los niveles en plasma a las 4 horas son < 150 µg/mL o < 37,5 µg/mL a las 12 horas después de la ingestión. Los primeros síntomas después de una sobredosis potencialmente hepatotóxica pueden incluir: náuseas, vómitos, sudoración, y malestar general. La evidencia clínica y de laboratorio de la toxicidad hepática puede no ser aparente hasta 48 a 72 horas después de la ingestión. Tratamiento: Si se sospecha de una sobredosis de acetaminofén, obtener un ensayo de acetaminofén en suero tan pronto como sea posible, pero no antes de 4 horas después de la ingestión oral. Obtener estudios de función hepática inicialmente y repetir a intervalos de 24 horas. Administrar el antídoto N-acetilcisteína (NAC) tan pronto como sea posible. Como una guía para el tratamiento de la ingestión aguda, el nivel de acetaminofén puede registrarse durante el tiempo transcurrido desde la ingestión oral sobre un nomograma. La línea tóxica inferior en el nomograma es equivalente a 150 µg/mL a las 4 horas y 37,5 150 µg/mL a las 12 horas. Si el nivel en suero está por encima de la línea inferior, administrar todo el tratamiento con NAC. Cuando se administra N-acetilcisteína oralmente, se debe administrar una dosis de carga de 140 mg/kg; la dosis de carga es seguida por dosis de mantenimiento orales de 70 mg/kg cada 4 horas durante 17 dosis (curso completo de la terapia). Alternativamente, cuando se administra N-acetilcisteína IV, una dosis de carga de 150 mg/kg se infunde durante 60 minutos; la dosis de carga es seguida por una dosis de mantenimiento IV de 50 mg/kg infundidos durante 4 horas y luego 100 mg/kg infundidos durante16 horas (para un ciclo completo que consiste en 300 mg/kg administrados por vía IV durante 21 horas).

PRESENTACIÓN: Caja de cartón plegadiza por 5 viales de vidrio incoloro tipo I por 10 mL, Caja de cartón plegadiza por 10 viales de vidrio incoloro tipo I por 10 mL (Reg. San. INVIMA 2016M-0017058).

HUMAX PHARMACEUTICAL, S. A.

CONSERVACIÓN: Almacenar a temperatura inferior a 30 °C.