COMPOSICIÓN: 1 VIAL contiene 50 mg de alteplase. 1 VIAL de disolvente contiene 50 mL de agua estéril para inyectables. La solución reconstituida contiene 1 mg de alteplase por mL.

RESPECTO A LA COMPOSICIÓN DEL PRODUCTO: ACTILYSE® .

Trazabilidad: A fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del producto administrado deben registrarse claramente en la historia clínica del paciente.

MECANISMO DE ACCIÓN: El principio activo de ACTILYSE® es la alteplase, un activador recombinante del plasminógeno tisular humano, una glucoproteína que activa en forma directa el plasminógeno para su transformación en plasmina. Cuando se administra por vía intravenosa, la alteplase permanece relativamente inactiva en el sistema circulatorio. Una vez que se une a la fibrina, se activa e induce la conversión del plasminógeno en plasmina, lo cual produce la disolución del coágulo de fibrina.

Farmacodinamia: Debido a su especificidad relativa por la fibrina, la alteplase a una dosis de 100 mg produce una modesta disminución de los niveles de fibrinógeno circulantes hasta aproximadamente el 60 % a las 4 horas, que generalmente se revierte a más del 80 % al cabo de 24 horas. El plasminógeno y la alfa-2-antiplasmina disminuyen hasta aproximadamente el 20 % y el 35 %, respectivamente, luego de 4 horas y aumentan nuevamente a más del 80 % a las 24 horas. Solo en unos pocos pacientes se observa una disminución marcada y prolongada del nivel de fibrinógeno circulante.

Estudios clínicos:

Pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM): Se han estudiado dos regímenes posológicos de ACTILYSE® en los pacientes con infarto agudo de miocardio. La eficacia comparativa de estos dos regímenes no ha sido evaluada.

Infusión acelerada en los pacientes con IAM: La infusión acelerada de ACTILYSE® se evaluó en un estudio multicéntrico internacional (GUSTO) en el cual 41.021 pacientes con infarto agudo de miocardio fueron aleatorizados a cuatro regímenes trombolíticos. La administración de 100 mg de ACTILYSE® en un lapso de 90 minutos, con una infusión intravenosa de heparina simultánea, condujo a una menor mortalidad al cabo de 30 días (6,3 %) en comparación con la administración de estreptoquinasa, 1,5 millones de UI en 60 minutos, con heparina administrada por vía subcutánea o intravenosa (7,3 %). El descenso absoluto del 1 % de la mortalidad a los 30 días observado para ACTILYSE® en comparación con la estreptoquinasa fue estadísticamente significativo (p = 0,001).

Los pacientes tratados con ACTILYSE® evidenciaron tasas más altas de permeabilidad de los vasos sanguíneos relacionados con un infarto a los 60 y 90 minutos de la trombólisis que los pacientes tratados con estreptoquinasa. No se observó ninguna diferencia en las tasas de permeabilidad a los 180 minutos ni en los momentos de medición posteriores.

Un estudio de mortalidad a gran escala (ASSENT 2) realizado en aproximadamente 17.000 pacientes indicó que la alteplase y la tenecteplasa son terapéuticamente equivalentes en la reducción de la mortalidad (6,2 % para ambos tratamientos, a los 30 días). El uso de tenecteplasa estuvo asociado con una incidencia significativamente menor de sangrados no intracraneales en comparación con la alteplase (26,4 % frente a 28,9 %, p = 0,0003). La reducción del riesgo de sangrado probablemente esté relacionada con la mayor especificidad por la fibrina que tiene la tenecteplasa y el hecho de que su régimen sea adaptado en función del peso del paciente.

Infusión de 3 horas en los pacientes con IAM: En un estudio doble ciego aleatorizado (5013 pacientes) en el cual ACTILYSE® se comparó con un placebo (estudio ASSET), los pacientes que recibieron la infusión de ACTILYSE® dentro de las 5 horas posteriores al inicio de los síntomas del infarto agudo de miocardio tuvieron una mejor tasa de sobrevida a los 30 días en comparación con aquellos tratados con placebo [11; 39]. En el momento de medición de 1 mes, las tasas de mortalidad generales fueron del 7,2 % para el grupo tratado con ACTILYSE® y del 9,8 % para el grupo tratado con placebo (p = 0,001). Este beneficio se mantenía a los 6 meses en el caso de los pacientes tratados con ACTILYSE® (10,4 %) en comparación con los pacientes tratados con placebo (13,1 %, p = 0,008).

En un estudio aleatorizado doble ciego (721 pacientes) en el cual ACTILYSE® se comparó con un placebo, los pacientes que recibieron la infusión de ACTILYSE® dentro de las 5 horas posteriores al inicio de los síntomas experimentaron una mejor función ventricular 10 a 22 días después del tratamiento en comparación con el grupo placebo, momento en el cual la fracción de eyección global se midió mediante ventriculografía con contraste (50,7 % frente a 48,5 %, p = 0,01). [6] Los pacientes tratados con ACTILYSE® tuvieron una reducción del 19 % en las dimensiones del infarto, según lo medido por la actividad de liberación acumulativa de HBD (α-hidroxibutirato deshidrogenasa) en comparación con los pacientes tratados con placebo (p = 0,001). Los pacientes tratados con ACTILYSE® tuvieron un número significativamente menor de episodios de shock cardiogénico (p = 0,02), fibrilación ventricular (p < 0,04) y pericarditis (p = 0,01) en comparación con los pacientes tratados con placebo. La mortalidad a los 21 días en los pacientes tratados con ACTILYSE® se redujo al 3,7 % en comparación con un 6,3 % en los pacientes tratados con placebo (p de 1 cola = 0,05). Si bien estos datos no demuestran fehacientemente una reducción significativa de la mortalidad para este estudio, sí indican una tendencia que es avalada por los resultados del estudio ASSET.

En un estudio comparativo con placebo (LATE) realizado en 5711 pacientes con IAM con inicio de los síntomas entre las 6 y las 24 horas, una infusión de 100 mg de ACTILYSE® administrada en un lapso de 3 horas se comparó con un placebo. Se observó una reducción no significativa del 14,1 % (IC 95 % 0 - ¬28,1 %, p >0,05) en la tasa de mortalidad a los 30 días con ACTILYSE® [16]. En el análisis de sobrevida prespecificado en los pacientes tratados dentro de las 12 horas de la aparición de los síntomas, se observó una reducción significativa del 25,6 % en la mortalidad a favor de ACTILYSE® (IC 95 % 6,3 - 45 %; p = 0,023).

Pacientes con embolia pulmonar masiva aguda: En un estudio comparativo aleatorizado de alteplase frente a uroquinasa en 63 pacientes con embolia pulmonar masiva aguda documentada por angiografía, ambos grupos de tratamiento experimentaron una reducción significativa de la hipertensión pulmonar inducida por embolia pulmonar. La hemodinamia pulmonar mejoró significativamente más rápido con ACTILYSE® que con la uroquinasa.

Pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo: Se han llevado a cabo varios estudios en el campo del accidente cerebrovascular isquémico agudo. El estudio NINDS es el único en el cual no hubo un tope máximo para la edad de los pacientes, es decir, también se incluyeron pacientes de más de 80 años. Todos los demás estudios aleatorizados excluían a los pacientes de más de 80 años. En los pacientes ACIA, la trombólisis debe evaluarse en función de la relación riesgo-beneficio en cada caso.

En dos estudios doble ciego comparativos con placebo (el Estudio NINDS t-PA Stroke, Parte 1 y Parte 2) se enrolaron pacientes con déficit neurológico mensurable en cuyo caso fue posible completar la selección y comenzar el tratamiento del estudio dentro de las 3 horas posteriores al inicio de los síntomas. Se efectuó una tomografía computarizada (TC) craneana antes del tratamiento para descartar la presencia de una hemorragia intracraneal sintomática (HICS). Los pacientes también fueron excluidos por la presencia de afecciones relacionadas con riesgos de sangrado, por presentar un déficit neurológico menor, por síntomas con rápida mejoría antes del inicio del tratamiento del estudio o por niveles de glucemia de <50 mg/dl o >400 mg/dl. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir

0,9 mg/kg de ACTILYSE® (máximo de 90 mg) o bien placebo. ACTILYSE® se administró como un bolo inicial del 10 % de la dosis, de 1 minuto de duración, seguido de una infusión intravenosa continua del resto de la dosis administrada en un lapso de 60 minutos.

El estudio inicial (NINDS-Parte 1, n = 291) evaluó la mejoría neurológica a las 24 horas del inicio del accidente cerebrovascular. El criterio de valoración principal, la proporción de pacientes con una mejoría de 4 puntos o más en el puntaje de la Escala de Accidente Cerebrovascular de los Institutos Nacionales de Salud (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) o una recuperación completa (puntaje NIHSS = 0), no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento. Un análisis secundario sugirió un mejor desenlace a los 3 meses asociado con el tratamiento con ACTILYSE® al utilizar las siguientes escalas de evaluación para accidente cerebrovascular: Índice de Barthel (Barthel Index), Escala de Rankin Modificada (Modified Rankin Scale, mRS), Escala de Desenlaces de Glasgow (Glasgow Outcome Scale) y la escala del NIHSS. Un segundo estudio (NINDS-Parte 2, n = 333) evaluó el desenlace clínico a los 3 meses como el desenlace principal. Un desenlace favorable se definió como una discapacidad mínima o ausente según lo determinado con las cuatro escalas de evaluación para accidente cerebrovascular: Índice de Barthel (puntaje ≥95), Escala de Rankin Modificada (puntaje ≤1), Escala de Desenlaces de Glasgow (puntaje = 1) y escala del NIHSS (puntaje ≤1). El cociente de probabilidades (odds ratio, OR) para el desenlace favorable en el grupo de tratamiento con ACTILYSE® fue 1,7 (IC 95 % 1,2 - 2,6). En comparación con el placebo, hubo un aumento absoluto del 13 % en el número de pacientes con discapacidad mínima o ausente (mRS 0 - 1) (OR 1,7; IC 95 % 1,1 - 2,6). También se observó sistemáticamente un beneficio con ACTILYSE® en otras escalas neurológicas y de discapacidad. Los análisis secundarios demostraron una mejoría sistemática en términos funcionales y neurológicos en las cuatro escalas de accidente cerebrovascular según lo indicado por la mediana de los puntajes. Estos resultados fueron altamente concordantes con los efectos del tratamiento determinados por el desenlace de los 3 meses observados en la Parte 1 del estudio.

Las incidencias de mortalidad a los 90 días por todas las causas, HICS y nuevo accidente cerebrovascular isquémico luego del tratamiento con ACTILYSE® en comparación con el placebo indicaron un aumento significativo de la HICS sintomática (de acuerdo con la definición del NINDS) luego del tratamiento con ACTILYSE® dentro de las 36 horas (ACTILYSE® 6,4 %; placebo, 0,65 %). En los pacientes tratados con ACTILYSE®, no hubo ningún incremento en comparación con el placebo en las incidencias de mortalidad a los 90 días o discapacidad severa (ACTILYSE® 20,5 %; placebo, 17,3 %).

En un análisis combinado de 2775 pacientes de 6 estudios clínicos aleatorizados de gran envergadura (NINDS parte 1 y 2, dos estudios ECASS y ATLANTIS parte A y B) [74] se evaluó el nivel de discapacidad de los pacientes tratados con ACTILYSE® o placebo. En este análisis, las probabilidades de un desenlace favorable a los 3 meses fueron mayores conforme menor fue el tiempo transcurrido hasta el tratamiento con ACTILYSE®. Se observó una tasa de HICS en el 5,9 % de los pacientes tratados con ACTILYSE® frente a un 1,1 % de los pacientes de control (p < 0,0001) que estuvo asociada con la edad, pero no así con el tiempo hasta el tratamiento. Este análisis brinda una sólida confirmación de que el tratamiento rápido con ACTILYSE® está asociado con mejores desenlaces a los 3 meses. También brinda evidencia de que la ventana terapéutica puede extenderse hasta un lapso de 4,5 horas.

En un estudio observacional a gran escala (el Estudio de Monitoreo de la Implementación Segura de la Trombólisis en el Accidente Cerebrovascular; SITS-MOST: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study), la seguridad y la eficacia de ACTILYSE® para el tratamiento del accidente cerebrovascular agudo dentro de las 3 horas en el contexto de la atención clínica de rutina fueron evaluadas y comparadas con los resultados obtenidos en estudios clínicos aleatorizados. Todos los pacientes debían cumplir con lo establecido en el resumen de características del producto (Summary of Product Characteristics, SPC) para Europa de ACTILYSE®. Se obtuvieron datos sobre el tratamiento y los desenlaces de 6483 pacientes en 285 centros de estudio ubicados en 14 países europeos. Los desenlaces principales fueron la hemorragia intracraneal sintomática dentro de las 24 horas y la mortalidad a los 3 meses. La tasa de HICS observada en el estudio SITS-MOST fue comparable a la tasa de HICS informada en los estudios aleatorizados; 7,3 % (IC 95 % 6,7 - 8,0) en el estudio SITS-MOST frente a 8,6 % (IC 95 % 6,1 - 11,1) en los estudios clínicos aleatorizados. La mortalidad fue del 11,3 % (IC 95 % 10,5 - 12,1) en el estudio SITS-MOST frente a un 17 % (IC 95 % 13,9 - 20,7) en los estudios clínicos aleatorizados. Los resultados del estudio SITS-MOST indican que el uso clínico de rutina de ACTILYSE® dentro de las 3 horas del inicio del accidente cerebrovascular es tan segura como lo informado en los estudios clínicos aleatorizados.

El estudio ECASS III fue un estudio doble ciego comparativo con placebo realizado en pacientes con accidente cerebrovascular agudo con una ventana de tiempo de 3 a 4,5 horas.

En este estudio se enrolaron pacientes con un déficit neurológico mensurable que cumplían:

con lo establecido en el resumen de características del producto (SmPC) europeo excepto por la ventana de tiempo. Luego de descartar mediante una tomografía computarizada una hemorragia cerebral o un infarto importante, los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 con un diseño doble ciego a recibir alteplase por vía intravenosa (0,9 mg/kg de peso corporal) o placebo. El criterio de valoración principal fue la discapacidad a los 90 días, dicotomizada como desenlace favorable (puntaje de 0 a 1 en la escala de Rankin modificada [mRS]) o desfavorable (puntaje de 2 a 6 en la mRS). El principal criterio de valoración secundario fue el análisis del desenlace global de cuatro puntajes neurológicos y de discapacidad combinados. Los criterios de valoración de seguridad fueron mortalidad, HICS y eventos adversos serios. Se aleatorizaron en total 821 pacientes (418 a alteplase y 403 a placebo). Un mayor porcentaje de pacientes logró un desenlace favorable con la alteplase (52,4 %) en comparación con el placebo (45,2 %; cociente de probabilidades [OR], 1,34; IC 95 % 1,02 -1,76; p = 0,038). En el análisis global, el desenlace también mejoró (OR, 1,28; IC 95 % 1,00 - 1,65; p = 0,048). La incidencia de cualquier HIC/HICS fue más alta con alteplase que con placebo (cualquier HIC: 27,0 % frente a 17,6 %, p = 0,0012; HICS por definición de NINDS: 7,9 % frente a 3,5 %, p = 0,006; HICS por definición de ECASS III: 2,4 % frente a 0,2 %, p = 0,008).

La mortalidad fue baja y no difirió significativamente entre la alteplase (7,7 %) y el placebo (8,4 %; p = 0,681). Los resultados del estudio ECASS III indican que ACTILYSE® administrado entre 3 y 4,5 horas después del inicio de los síntomas mejora significativamente los desenlaces clínicos en los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo.

La seguridad y la eficacia de ACTILYSE® para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo dentro de un plazo de hasta 4,5 horas entre el inicio de los síntomas y el tratamiento han sido evaluadas a través de un registro constantemente actualizado de eventos de accidente cerebrovascular isquémico agudo (ACIA) (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Registry). Los datos de desenlace principal y de mortalidad de 21.566 pacientes en la ventana de tiempo de 0 a 3 horas fueron comparados con datos de 2376 pacientes tratados entre 3 y 4,5 horas después del inicio del ACIA (datos de 2010). La incidencia de hemorragia intracerebral sintomática (de acuerdo con la definición de NINDS) fue ligeramente mayor en la ventana de tiempo de 3 a 4,5 horas (7,4 %;) en comparación con la ventana de tiempo de 0 - 3 horas (7,1 %; cociente de probabilidades ajustada IC 95 %: 1,18 (0,99 -1,41) p =0,06).). Las tasas de mortalidad a los 3 meses fueron similares entre la ventana de 3 a 4,5 horas (12,40 %) y la ventana de 0 a 3 horas (12,3 %).

Farmacocinética: ACTILYSE® se elimina rápidamente del torrente sanguíneo y se metaboliza principalmente por vía hepática (depuración plasmática 550¬-680 mL/min). La semivida plasmática relevante, el T1/2 alfa, es 4 a 5 minutos. Esto significa que, al cabo de 20 minutos, menos del 10 % del valor inicial está presente en el plasma. Para la cantidad residual, que permanece en un compartimiento profundo, se estableció una semivida beta de aproximadamente 40 minutos.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS: Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: Existe una limitada cantidad de datos relativos al uso de ACTILYSE® en mujeres embarazadas. En los estudios preclínicos realizados con alteplase en dosis mayores que las utilizadas en seres humanos se observó inmadurez fetal y/o embriotoxicidad, secundaria a la actividad farmacológica conocida del medicamento. La alteplase no se considera teratogénica (véase la sección Toxicología).

En los casos de una enfermedad aguda potencialmente mortal, se debe evaluar el beneficio frente al riesgo potencial.

Lactancia: Se desconoce si la alteplase se excreta en la leche materna.

Fertilidad: No se cuenta con datos clínicos acerca de los efectos de ACTILYSE® sobre la fertilidad. En los estudios preclínicos con alteplase no se observaron efectos adversos sobre la fertilidad (véase la sección Toxicología).

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Grupo farmacoterapéutico: agentes antitrombóticos. Código ATC: B01AD02.

CONTRAINDICACIONES: ACTILYSE® está contraindicado en:

— pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo alteplase, a la gentamicina (una traza residual del proceso de fabricación) o a cualquiera de los excipientes

— casos en que existe un alto riesgo de hemorragia como:

— trastorno hemorrágico significativo actual o durante los últimos 6 meses, diátesis hemorrágica conocida.

— pacientes que reciben tratamiento eficaz con anticoagulantes por vía oral, p. ej., warfarina sódica (RIN >1,3) (véase Advertencias y precauciones especiales, subsección “Sangrado”).

— antecedentes de daño al sistema nervioso central (p. ej., neoplasia, aneurisma, cirugía intracraneal o de la médula espinal).

— antecedentes, evidencia o sospecha de hemorragia intracraneal, incluida la hemorragia subaracnoidea.

— hipertensión arterial severa no controlada.

— cirugía mayor o traumatismo importante en los últimos 10 días (incluido cualquier traumatismo asociado con el infarto agudo de miocardio actual), traumatismo reciente de cabeza o de cráneo.

— Reanimación cardiopulmonar prolongada o traumática (>2 minutos), parto obstétrico en el transcurso de los últimos 10 días, punción reciente de un vaso sanguíneo no comprimible (p. ej., punción de la vena yugular o subclavia).

— enfermedad hepática severa, incluidas insuficiencia hepática, cirrosis, hipertensión portal (várices esofágicas) y hepatitis activa.

— endocarditis bacteriana, pericarditis.

— pancreatitis aguda.

— enfermedad gastrointestinal ulcerosa documentada durante los últimos 3 meses.

— aneurismas arteriales, malformaciones venosas/arteriales.

— neoplasia con mayor riesgo de sangrado.

En las indicaciones de infarto agudo de miocardio también aplican las siguientes contraindicaciones:

— antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o accidente cerebrovascular de origen desconocido.

— accidente cerebrovascular isquémico o ataques isquémicos transitorios (AIT) dentro de los 6 meses previos, excepto accidente cerebrovascular isquémico agudo actual producido dentro de las últimas 4,5 horas.

En las indicaciones de embolia pulmonar masiva aguda también aplican las siguientes contraindicaciones:

— antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o accidente cerebrovascular de origen desconocido.

— accidente cerebrovascular isquémico o ataques isquémicos transitorios (AIT) dentro de los 6 meses previos, excepto accidente cerebrovascular isquémico agudo actual producido dentro de las últimas 4,5 horas.

En la indicación de accidente cerebrovascular isquémico agudo también aplican las siguientes contraindicaciones:

— síntomas de ataque isquémico que comenzaron más de 4,5 horas antes del inicio de la infusión o desconocimiento del momento de inicio de los síntomas.

— síntomas de accidente cerebrovascular isquémico agudo que fueron leves o mejoraron rápidamente antes del inicio de la infusión.

— accidente cerebrovascular severo según la evaluación clínica (p. ej., NIHSS >25) y/o por estudios de diagnóstico por imágenes adecuados.

— convulsiones al inicio del accidente cerebrovascular.

— antecedentes de accidente cerebrovascular o traumatismo de cabeza serio en los últimos 3 meses.

— combinación de accidente cerebrovascular previo y diabetes mellitus.

— administración de heparina dentro de las 48 horas previas al inicio del accidente cerebrovascular con tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) elevado en la presentación.

— recuento de plaquetas inferior a 100.000/mm3.

— presión arterial sistólica >185 mmHg o presión arterial diastólica >110 mmHg, o necesidad de manejo agresivo (medicación i.v.) para reducir la presión arterial a estos límites.

glucemia <50 mg/dl o >400 mg/dl.

— Niños menores de 16 años (para obtener información sobre niños ≥16 años, véase la sección Advertencias y precauciones especiales).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y OPERAR MAQUINARIA: No corresponde.

REACCIONES ADVERSAS: La reacción adversa más frecuente asociada con ACTILYSE® es el sangrado (≥1:100 a <1:10: sangrados importantes; ≥1:10: cualquier hemorragia) que provoca una disminución en los valores de hematocrito y/o hemoglobina. Puede producirse hemorragia en cualquier lugar o cavidad corporal y puede resultar en situaciones de riesgo para la vida, discapacidad permanente o muerte.

El tipo de sangrado asociado con el tratamiento trombolítico puede dividirse en dos grandes categorías:

— sangrado superficial, normalmente proveniente de los lugares de punción o de vasos sanguíneos dañados.

— sangrados internos en cualquier lugar o cavidad corporal.

Con la hemorragia intracraneal pueden presentarse síntomas neurológicos asociados tales como somnolencia, afasia, hemiparesia y convulsiones.

La cantidad de pacientes tratados en los estudios clínicos en las indicaciones de embolia pulmonar masiva aguda y accidente cerebrovascular isquémico agudo (dentro de la ventana de tiempo de 0 - 4,5 horas) fue muy reducida en comparación con la cantidad de pacientes del estudio de infarto agudo de miocardio. Por lo tanto, las pequeñas diferencias numéricas observadas en comparación con el número de infartos agudos de miocardio fueron presumiblemente atribuibles a lo reducido del tamaño de la muestra. Excepto por la hemorragia intracraneal como efecto secundario en la indicación de accidente cerebrovascular isquémico agudo y de las arritmias por reperfusión en la indicación de infarto agudo de miocardio, no existe ninguna razón médica para suponer que el perfil cuali-cuantitativo de efectos secundarios de ACTILYSE® en las indicaciones de embolia pulmonar masiva aguda y accidente cerebrovascular isquémico agudo difiere del perfil de este producto en la indicación de infarto agudo de miocardio.

Trastornos del sistema inmunitario: Reacciones anafilactoides, generalmente leves, pero que en casos aislados pueden ser potencialmente mortales.

Pueden presentarse como:

— exantema

— urticaria

— broncoespasmo

— angioedema

— hipotensión

— shock o cualquier otro síntoma asociado con hipersensibilidad

Trastornos del sistema nervioso:

— hemorragias intracraneales, como

— hemorragia cerebral

— hematoma cerebral

— ACV hemorrágico

— transformación hemorrágica de ACV

— hematoma intracraneal

— hemorragia subaracnoidea

Trastornos oculares:

— hemorragia ocular

Trastornos cardíacos:

— hemorragia pericárdica

Trastornos vasculares:

— hemorragia, como hematoma

— embolia que puede llevar a las consecuencias correspondientes en los órganos afectados

— sangrado de órganos parenquimatosos, como

— hemorragia hepática

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Trastornos gastrointestinales:

- hemorragias gastrointestinales, como

— hemorragia gástrica

— hemorragia de ulcera gástrica

— hemorragia rectal

— hematemesis

— melena

— hemorragia bucal

— sangrado gingival

— hemorragia retroperitoneal, como hematoma retroperitoneal

— náuseas

— vómitos

Las náuseas y los vómitos pueden producirse como síntomas de un infarto de miocardio.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

— equimosis

Trastornos renales y urinarios:

— hemorragia urogenital, como

— hematuria

— hemorragia del aparato urinario

Trastornos generales y afecciones del lugar de la administración:

— hemorragia en el lugar de la inyección, hemorragia en el lugar de la punción, como

— hematoma en el sitio de inserción del catéter

— hemorragia en el sitio de inserción del catéter

Exploraciones complementarias:

— disminución de la presión arterial

— aumento en la temperatura corporal

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos:

— embolia grasa*, que puede llevar a las consecuencias correspondientes en los órganos afectados

Procedimientos médicos y quirúrgicos:

— transfusión

* El evento de embolia grasa no fue observado en la población del estudio clínico, sino que se detectó en reportes espontáneos.

Lista de reacciones adversas adicionales para la indicación de infarto agudo de miocardio:

Trastornos cardíacos:

— arritmias por reperfusión, como

— arritmia

— extrasístoles

— fibrilación auricular

— bloqueo auriculoventricular de grado I hasta bloqueo auriculoventricular completo

— bradicardia

— taquicardia

— arritmia ventricular

— fibrilación ventricular

— la taquicardia ventricular se relaciona estrechamente con el tiempo de tratamiento con ACTILYSE®

RESPECTO A LAS FRECUENCIAS DE REACCIONES ADVERSAS: ACTILYSE®: Los efectos secundarios de Actilyse® (alteplase) enumerados se especificaron por frecuencia y se asignaron a las categorías conforme a la Guía de SmPC de la UE de septiembre de 2009.

Muy frecuente ≥ 1/10 - ≥ 10 %

Frecuente: ≥ 1/100 - < 1/10 - ≥ 1 % < 10 %

Poco frecuente: ≥ 1/1000 - < 1/100 - ≥ 0,1 % < 1 %

Rara: ≥ 1/10.000 - < 1/1000 ≥ 0,01 % < 0,1 %

Muy rara: < 1/10.000 - < 0,01 %

Frecuencia desconocida: no se puede estimar a partir de los datos disponibles.

INTERACCIONES: No se han realizado estudios formales de interacciones entre ACTILYSE® y los medicamentos administrados comúnmente a pacientes con infarto agudo de miocardio.

Medicamentos que afectan la coagulación/función pla­quetaria: Los medicamentos que afectan la coagulación o aquellos que alteran la función plaquetaria pueden aumentar el riesgo de sangrado antes, durante o después del tratamiento con ACTILYSE®, véase la sección Contraindicaciones.

Inhibidores de la ECA: El tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA puede aumentar el riesgo de sufrir una reacción de hipersensibilidad (véase la sección Advertencias y precauciones especiales).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES: Debe seleccionarse cuidadosamente la presentación adecuada del producto alteplase de acuerdo con el uso previsto.

Las siguientes advertencias y precauciones especiales aplican para el tratamiento del infarto agudo de miocardio, la embolia pulmonar masiva aguda y el accidente cerebrovascular isquémico agudo.

ACTILYSE® debe ser utilizado por médicos con experiencia en la administración de tratamiento trombolítico y con los medios para monitorear esa administración . Al igual que con otros trombolíticos, se recomienda que durante la administración de ACTILYSE® haya disponible medicación y equipo de reanimación estándar en todas las circunstancias.

Hipersensibilidad: Las reacciones de hipersensibilidad mediada por el sistema inmunitario asociadas a la administración de ACTILYSE® pueden ser causadas por el principio activo alteplase, la gentamicina (una traza residual del proceso de fabricación), cualquiera de los excipientes (véase también la sección Contraindicaciones) o el tapón de los viales de vidrio (polvo ACTILYSE® y agua estéril para inyectable) que contiene caucho natural (un derivado del látex).

Tras el tratamiento no se ha observado formación sostenida de anticuerpos contra la molécula del activador recombinante del plasminógeno tisular humano. No hay experiencia sistemática con la readministración de ACTILYSE®.

También existe el riesgo de reacciones de hipersensibilidad mediada por un mecanismo no inmunitario.

El angioedema representa la reacción de hipersensibilidad más frecuente informada con ACTILYSE®. Este riesgo puede aumentar en la indicación de accidente cerebrovascular isquémico agudo y/o por el tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA (véase la sección Interacciones).

Se debe monitorear a los pacientes tratados por cualquiera de las indicaciones autorizadas a fin de detectar casos de angioedema durante la infusión y hasta las 24 h posteriores.

En el caso de producirse una reacción de hipersensibilidad severa (ej. angioedema), debe suspenderse la infusión e iniciarse de inmediato el tratamiento adecuado, que puede incluir la intubación.

Sangrado: La complicación más común observada durante el tratamiento con ACTILYSE® es el sangrado. El uso concomitante de anticoagulación con heparina puede contribuir al sangrado. Como la fibrina es lisada durante el tratamiento con ACTILYSE®, puede presentarse sangrado en lugares de punción reciente. Por lo tanto, el tratamiento trombolítico requiere prestar cuidadosa atención a todos los posibles lugares de sangrado (incluyendo los de inserción de catéteres, punción arterial y venosa y punción con agujas). El uso de catéteres rígidos, inyecciones intramusculares y todo manejo innecesario del paciente debe ser evitado durante el tratamiento con ACTILYSE®.

En caso de presentarse sangrado severo, en particular hemorragia cerebral, debe interrumpirse el tratamiento fibrinolítico y la administración concomitante de heparina debe suspenderse inmediatamente. Debe considerarse la administración de protamina si se ha administrado heparina dentro de las 4 horas previas al inicio del sangrado. Puede indicarse el uso racional de productos de transfusión en los pocos pacientes que no respondan a estas medidas conservadoras.

Después de cada administración debe realizarse una reevaluación clínica y de laboratorio, para considerar la necesidad de transfundir crioprecipitado, plasma fresco congelado y plaquetas. Es deseable alcanzar un nivel de fibrinógeno de 1 g/l con la infusión de crioprecipitado. También debe considerarse el uso de antifibrinolíticos.

No debe administrarse una dosis superior a 100 mg de ACTILYSE® en el infarto agudo de miocardio, así como en la embolia pulmonar, y a 90 mg en el accidente cerebrovascular isquémico agudo porque ha sido asociado con un aumento del sangrado intracraneal.

Al igual que con todos los trombolíticos, el uso del tratamiento con ACTILYSE® tiene que ser evaluado cuidadosamente para balancear los posibles riesgos de sangrado con los beneficios esperados en las siguientes condiciones:

— inyecciones intramusculares recientes o traumatismos menores recientes, como biopsias, punción de vasos mayores, masaje cardíaco para reanimación.

— afecciones en las que existe un riesgo incrementado de hemorragia que no estén mencionadas en las contraindicaciones.

— pacientes que reciben tratamiento anticoagulante oral:

— Puede considerarse el uso de ACTILYSE® cuando las pruebas de actividad anticoagulante apropiadas para los productos correspondientes no muestren actividad clínicamente relevante.

Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio aplican además las siguientes advertencias y precauciones especiales:

— presión arterial sistólica >160 mmHg, véase también la sección Contraindicaciones.

— edad avanzada, lo cual quede aumentar el riesgo de hemorragia intracerebral. Como el beneficio terapéutico también es positivo en pacientes de edad avanzada, debe evaluarse cuidadosamente la relación riesgo-beneficio.

Arritmias: La trombólisis coronaria puede conducir a arritmia asociada con la reperfusión.

Las arritmias por reperfusión pueden producir un paro cardíaco, pueden ser potencialmente mortales y pueden requerir el uso de tratamientos antiarrítmicos convencionales.

Antagonistas de la glicoproteína IIb/IIIa: El uso concomitante de antagonistas de la GPIIb/IIIa aumenta el riesgo de sangrado.

Tromboembolismo: El uso de trombolíticos puede incrementar el riesgo de eventos tromboembólicos en los pacientes con trombos en el lado izquierdo del corazón, p. ej., estenosis mitral o fibrilación auricular.

Para el tratamiento de la embolia pulmonar masiva aguda aplican además las siguientes advertencias y precauciones especiales:

— presión arterial sistólica >160 mmHg, véase también la sección Contraindicaciones.

— edad avanzada, lo cual quede aumentar el riesgo de hemorragia intracerebral. Como el beneficio terapéutico también es positivo en pacientes de edad avanzada, debe evaluarse cuidadosamente la relación riesgo-beneficio.

Para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo aplican además las siguientes advertencias y precauciones especiales: El tratamiento debe ser realizado bajo la responsabilidad de un médico entrenado y con experiencia en cuidados neurológicos. Para verificar la indicación a tratar, las medidas de diagnóstico remoto pueden considerarse adecuadas (véase la sección Indicaciones; Tratamiento trombolítico del accidente cerebrovascular isquémico agudo).

Sangrado: Las hemorragias intracerebrales representan el principal evento adverso (hasta aproximadamente 15 % de los pacientes). Sin embargo, esto no ha evidenciado un aumento en la morbilidad y mortalidad general.

En comparación con otras indicaciones, los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo tratados con ACTILYSE® tienen un riesgo considerablemente mayor de hemorragia intracraneal ya que el sangrado se produce principalmente en la región infartada.

Esto aplica especialmente en los siguientes casos:

— todas las situaciones citadas en la sección Contraindicaciones y, en general, todas las situaciones que involucran un alto riesgo de hemorragia.

— demora en el inicio del tratamiento.

— los pacientes pretratados con ácido acetilsalicílico (AAS) pueden tener un mayor riesgo de hemorragia intracerebral, particularmente si se demora el tratamiento con ACTILYSE®.

— en comparación con los pacientes más jóvenes, los pacientes de edad avanzada (más de 80 años) pueden tener resultados ligeramente peores independientes del tratamiento y un riesgo incrementado de hemorragia intracerebral cuando son tratados con trombólisis. En general, el índice riesgo/beneficio de la trombólisis en los pacientes de edad avanzada sigue siendo positivo. En los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo (ACIA), la trombólisis debe evaluarse en función de la relación riesgo-beneficio en cada caso.

El tratamiento no debe iniciarse más de 4,5 horas después de la aparición de los síntomas puesto que la relación riesgo-beneficio es desfavorable, principalmente debido a lo siguiente:

— los efectos positivos del tratamiento disminuyen con el tiempo.

— particularmente en los pacientes con tratamiento previo con ASA, la tasa de mortalidad se incrementa.

— existe un mayor riesgo de hemorragia sintomática.

Monitoreo de la presión arterial: Es necesario monitorear la presión arterial durante la administración del tratamiento y durante las 24 horas posteriores. Se recomienda tratamiento antihipertensivo intravenoso si la presión arterial sistólica es superior a 180 mmHg o la presión arterial diastólica es superior a 105 mmHg.

Grupos especiales de pacientes con relación riesgo-beneficio reducida: El beneficio terapéutico se reduce en los pacientes con accidente cerebrovascular previo (Véase también la sección Contraindicaciones) o con diabetes no controlada. La relación riesgo-beneficio en estos pacientes se considera menos favorable pero todavía positiva.

Los pacientes con infartos extensos presentan un mayor riesgo de un resultado desfavorable, incluidas hemorragia severa y muerte. En estos pacientes, debe considerarse cuidadosamente la relación riesgo-beneficio.

En los pacientes con accidente cerebrovascular, la probabilidad de un resultado favorable disminuye cuanto mayor es el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta el tratamiento, con el aumento de la edad, el aumento de la severidad del accidente cerebrovascular y el aumento de los niveles de glucemia al momento del ingreso, mientras que la probabilidad de discapacidad severa y muerte o sangrado intracraneal sintomático aumenta, independientemente del tratamiento.

Edema cerebral: La reperfusión del área afectada por la isquemia puede inducir edema cerebral en la zona infartada.

Población pediátrica: Por el momento, sólo existe experiencia limitada con el uso de ACTILYSE® en los niños. En los niños ≥ 16 años, el beneficio debe sopesarse cuidadosamente frente a los riesgos para cada paciente en particular.

Después de confirmarse un accidente cerebrovascular isquémico por tromboembolia arterial, los niños ≥ 16 años deben ser tratados de acuerdo con la guía de tratamiento para la población adulta (descartando “imitadores del accidente cerebrovascular”).

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: Dosis: ACTILYSE® debe ser administrado lo antes posible tras el inicio de los síntomas.

Infarto agudo de miocardio:

a) Régimen posológico de 90 minutos (acelerado) para los pacientes con infarto agudo de miocardio en los cuales el tratamiento puede iniciarse dentro de las 6 horas subsiguientes al inicio de los síntomas.

En pacientes con un peso corporal ≥65 kg:

— 15 mg como bolo intravenoso, seguido inmediatamente de

— 50 mg como infusión intravenosa durante los primeros 30 minutos, seguida de una infusión intravenosa de

— 35 mg durante 60 minutos, hasta la dosis máxima de 100 mg.

En pacientes con un peso corporal <65 kg, la dosis total debe ajustarse en función del peso a:

— 15 mg como bolo intravenoso, seguido inmediatamente de

— 0,75 mg/kg de peso corporal como infusión intravenosa durante los primeros 30 minutos (máximo 50 mg), seguida de una infusión intravenosa de

— 0,5 mg/kg durante 60 minutos (hasta un máximo de 35 mg).

b) Régimen posológico de 3 horas para los pacientes con infarto agudo de miocardio en los cuales el tratamiento puede iniciarse dentro de las 6 a 12 horas subsiguientes al inicio de los síntomas.

En pacientes con un peso corporal ≥65 kg:

— 10 mg como bolo intravenoso, seguido inmediatamente de

— 50 mg como infusión intravenosa durante la primera hora, seguida de una infusión intravenosa de

— 40 mg durante las dos horas siguientes, hasta alcanzar la dosis máxima de 100 mg.

En pacientes con un peso corporal <65 kg:

— 10 mg como bolo intravenoso, seguido inmediatamente de

— una infusión intravenosa hasta alcanzar una dosis total máxima de 1,5 mg/kg

Tratamiento complementario: Se recomienda tratamiento antitrombótico complementario de acuerdo con las guías internacionales actuales para el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST.

Embolia pulmonar masiva aguda:

En pacientes con un peso corporal ≥65 kg: Debe administrarse una dosis total de 100 mg en 2 horas. La mayor experiencia disponible corresponde al siguiente régimen posológico:

— 10 mg como bolo intravenoso durante 1-2 minutos, seguido inmediatamente de

— 90 mg como infusión intravenosa durante 2 horas hasta alcanzar la dosis total de 100 mg

En pacientes con un peso corporal <65 kg:

— 10 mg como bolo intravenoso durante 1-2 minutos, seguido inmediatamente de

— una infusión intravenosa hasta alcanzar una dosis total máxima de 1,5 mg/kg.

Tratamiento complementario: Después del tratamiento con ACTILYSE® debe iniciarse (o reanudarse) el tratamiento con heparina en los casos en que los valores de TPTa sean inferiores al doble del límite normal superior. La infusión debe ajustarse de manera tal de mantener los valores de TPTa entre 50-70 segundos (1,5 a 2,5 veces el valor de referencia).

Accidente cerebrovascular isquémico agudo: La dosis total recomendada es de 0,9 mg/kg de peso corporal (máximo de 90 mg). Se debe comenzar con el 10 % de la dosis total en forma de bolo intravenoso inicial, seguida inmediatamente del resto de la dosis total administrada por infusión intravenosa durante 60 minutos.

El tratamiento debe iniciarse a la mayor brevedad posible dentro de las 4,5 horas subsiguientes al inicio de los síntomas; véase la sección Advertencias y precauciones especiales. El efecto del tratamiento depende del tiempo; por lo tanto, cuanto antes se inicie el tratamiento, mayores son las probabilidades de un resultado favorable.

Tratamiento complementario: La seguridad y la eficacia de este régimen con la administración concomitante de heparina o inhibidores de la agregación plaquetaria tales como ácido acetilsalicílico durante las primeras 24 horas después de la presentación de los síntomas no han sido suficientemente evaluadas. Por lo tanto, debe evitarse la administración de heparina intravenosa o de inhibidores de la agregación plaquetaria tales como ácido acetilsalicílico en las primeras 24 horas luego del tratamiento con ACTILYSE® debido al mayor riesgo de hemorragia.

Si se requiere heparina para otras indicaciones (p. ej., para la prevención de la trombosis venosa profunda), la dosis no debe superar las 10.000 UI por día, administrada por vía subcutánea.

Vía de administración: La solución reconstituida debe administrarse por vía intravenosa y utilizarse de inmediato.

INSTRUCCIONES DE USO: En condiciones de asepsia, el contenido de un vial de ACTILYSE® (50 mg) de polvo seco se disuelve con agua estéril para inyectables conforme a la siguiente tabla, para obtener una concentración final de 1 mg de alteplase por mL.

A este fin se incluye una cánula de transferencia para utilizar con la presentación de 50 mg.

Instrucciones para la reconstitución de ACTILYSE®

1. Reconstituya el medicamento inmediatamente antes de la administración.

2. Retire las tapas protectoras de los dos viales que contienen el agua estéril y el polvo seco de ACTILYSE® deslizándolas hacia arriba con el pulgar.

3. Limpie la parte superior de caucho de cada vial con un paño impregnado en alcohol.

4. Retire la cánula de transferencia* de su cubierta. No desinfecte ni esterilice la cánula de transferencia; es estéril.

Quite una de las tapas.

5. Coloque el vial de agua estéril hacia arriba en una superficie estable. Directamente desde arriba, pinche el centro del tapón de caucho verticalmente con la cánula de transferencia, presionando suave pero firmemente, sin girar.

6. Sostenga constantemente el vial de agua estéril y la cánula de transferencia con una mano, usando las dos aletas laterales.

Retire la tapa que queda en la parte superior de la cánula de transferencia.

7. Sostenga constantemente el vial de agua estéril y la cánula de transferencia con una mano, usando las dos aletas laterales.

Mantenga el vial con polvo seco de ACTILYSE® encima de la cánula de transferencia y coloque la punta de la cánula de transferencia justo en el medio del tapón.

Presione el vial con el polvo seco contra la cánula de transferencia directamente desde arriba, pinchando el tapón de caucho en forma vertical y suave, pero firmemente sin girar.

8. Invierta los dos viales y deje que el agua drene completamente en el polvo seco.

9. Retire el vial de agua vacío junto con la cánula de transferencia. Ya puede desecharlos.

10. Tome el vial con ACTILYSE® reconstituido y muévalo ligeramente en forma circular para disolver el polvo que pudiera quedar, pero no lo agite ya que eso produce espuma.

Si hay burbujas, deje reposar la solución durante unos minutos para que desaparezcan.

11. La solución consiste en 1 mg/mL de ACTILYSE®. Debe ser límpida, entre incolora y ligeramente amarillenta y no debe contener ninguna partícula.

12. Retire la cantidad necesaria usando una aguja y una jeringa. No use el lugar donde pinchó con la cánula de transferencia a fin de evitar filtraciones.

13. Use inmediatamente. Deseche la solución que no utilice.

(*si el kit incluye una cánula de transferencia. La reconstitución también puede realizarse con una jeringa y una aguja).

La solución reconstituida de 1 mg/mL puede diluirse adicionalmente con solución estéril para inyectables de cloruro de sodio de 9 mg/mL (al 0,9 %) hasta una concentración mínima de 0,2 mg/mL dado que no puede descartarse que la solución reconstituida presente turbidez.

No se recomienda una dilución adicional de la solución reconstituida de 1 mg/mL con agua estéril para inyectables ni el uso de soluciones de carbohidratos para infusión en general, p. ej., dextrosa, debido a la creciente formación de turbidez de la solución reconstituida.

ACTILYSE® no debe mezclarse con otros fármacos, ni en el mismo vial para infusión ni en la misma vía intravenosa (ni siquiera con heparina).

SOBREDOSIS: Síntomas: Si se excede la dosis máxima recomendada, aumenta el riesgo de sangrado intracraneal .

A pesar de la relativa especificidad por la fibrina, puede producirse una reducción clínicamente significativa de los niveles de fibrinógeno y otros componentes involucrados en la coagulación sanguínea luego de una sobredosis.

Tratamiento: En la mayoría de los casos, es suficiente con aguardar la regeneración fisiológica de estos factores luego de finalizado el tratamiento con ACTILYSE®. Si, a pesar de ello, se produjera un sangrado severo, se recomienda la infusión de plasma fresco congelado o de sangre fresca y, en el caso de ser necesario, pueden administrarse antifibrinolíticos sintéticos.

TOXICOLOGÍA: En estudios de toxicidad subcrónica en ratas y monos tití no se observaron otros efectos secundarios inesperados más que el aumento en la tendencia al sangrado en dosis altas.

En las pruebas de mutagenia no se observaron indicios de potencial mutagénico.

En animales preñados, no se observaron efectos teratogénicos luego de la infusión intravenosa de dosis farmacológicamente efectivas. En conejos, dosis superiores a 3 mg/kg/día dieron lugar a efectos embriotóxicos (embrioletalidad, retraso en el crecimiento). En ratas, no se observaron efectos en el desarrollo peri-postnatal ni en los parámetros de fertilidad con dosis de hasta 10 mg/kg/día.

Precauciones especiales de conservación: Estabilidad química y física durante el uso

Se ha demostrado que la solución reconstituida es estable durante 24 horas a 2-8 °C y durante 8 horas a 30 °C.

Estabilidad microbiológica durante el uso: Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente luego de ser reconstituido. De no usarse de inmediato, el tiempo y las condiciones de conservación durante el uso antes de ser administrado son responsabilidad del usuario y normalmente no deben superar las 24 horas a 2-8 °C.

INDICACIONES/USO: Tratamiento trombolítico en el infarto agudo de miocardio: Régimen posológico de 90 minutos (acelerado) (véase la sección Dosis y administración): para aquellos pacientes en los cuales el tratamiento puede iniciarse dentro de las 6 horas subsiguientes a la aparición de los síntomas.

Régimen posológico de 3 horas (véase la sección Dosis y administración): Para aquellos pacientes en los cuales el tratamiento puede iniciarse dentro de las 6 a 12 horas subsiguientes a la aparición de los síntomas.

ACTILYSE® ha demostrado reducir la mortalidad a los 30 días en pacientes con infarto agudo de miocardio.

Tratamiento trombolítico en la embolia pulmonar masiva aguda con inestabilidad hemodinámica: El diagnóstico debe ser confirmado siempre que sea posible por un medio objetivo, como la angiografía pulmonar o procedimientos no invasivos como la gammagrafía pulmonar.

No se han realizado estudios clínicos sobre la mortalidad y la morbilidad tardía relacionadas con la embolia pulmonar.

Tratamiento trombolítico del accidente cerebrovascular isquémico agudo: El tratamiento debe iniciarse a la mayor brevedad posible dentro de las 4,5 horas subsiguientes al inicio de los síntomas de accidente cerebrovascular y luego de haberse descartado una hemorragia intracraneal mediante técnicas de diagnóstico por imágenes adecuadas (p. ej., tomografía computarizada craneal u otro método de diagnóstico por imágenes que tenga sensibilidad para detectar la presencia de hemorragia). El efecto del tratamiento depende del tiempo; por lo tanto, cuanto antes se inicie el tratamiento, mayores son las probabilidades de un resultado favorable.

PRESENTACIÓN: Caja con 2 frascos viales con liofilizado + 2 frascos viales x 50 ml de agua para inyección + 2 cánulas (Reg. San. INVIMA 2020M-010394-R3).

“¡Almacenar en un lugar seguro; fuera del alcance de los niños!

La información de seguridad del producto puede cambiar, consulte la información vigente en la Dirección Médica.

Teléfono: (601) 319 91 00, e-mail: medfora.co@boehringer-ingelheim.com

Carrera 11 No. 84A-09 Piso 5, Bogotá D.C. Colombia

BOEHRINGER INGELHEIM S.A. Versión 14 del 6 de abril de 2018