COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Ingrediente activo: Clorhidrato de doxorrubicina

El clorhidrato de doxorrubicina está disponible como: Solución 50 mg/25 ml

INDICACIÓN TERAPÉUTICA: Coadyuvante en el tratamiento de carcinoma transicional: Sarcomas, neuroblastoma, carcinoma de mama, ovario, tiroides y gástrico, tumor de Wilms, leucemia linfoblástica aguda, linfomas, neoplasmas malignos de pulmón y sangre.

DETALLES FARMACÉUTICOS

Incompatibilidades

No se debe mezclar la doxorrubicina con otros fármacos [100]. Se debe evitar el contacto con soluciones alcalinas porque esto puede conducir a la hidrólisis de la doxorrubicina. La doxorrubicina no se debe mezclar con heparina a causa de la incompatibilidad química que puede conducir a la precipitación.

La doxorrubicina no debe mezclarse con fluorouracilo (por ejemplo en la misma bolsa de infusión o en el mismo tubo de conexión en Y de una línea de infusión IV) ya que se ha reportado que estos medicamentos son incompatibles hasta el punto que puede formarse un precipitado. Si es necesario el tratamiento concomitante con doxorrubicina y fluorouracilo, se recomienda que la línea IV sea lavada entre la administración de estos medicamentos.[123]

El almacenamiento de la solución para inyección en condiciones de refrigeración puede dar lugar a la formación de un producto en forma de gel. Este producto en forma de gel regresará a una solución de ligeramente viscosa a móvil después de dos, hasta máximo cuatro horas de equilibrio a temperatura ambiente controlada [115].

Precauciones especiales para la disposición final de un producto medicinal usado o materiales de desecho derivados de dicho producto medicinal y otra manipulación del producto

Medidas de protección: Se dan las siguientes recomendaciones de protección debido a la naturaleza tóxica de esta sustancia:

• El personal debe recibir entrenamiento en la buena técnica de reconstitución y manejo.

• Las mujeres embarazadas del personal deben ser excluidas del trabajo con este medicamento.

• El personal que maneja la doxorrubicina debe usar ropas protectoras: gafas, batas y guantes y tapabocas desechables.

• Se debe definir un área designada para la reconstitución (de preferencia en un gabinete de flujo laminar). La superficie de trabajo debe estar protegida por papel absorbente, desechable, con respaldo de plástico.

• Todos los artículos que se usen para la reconstitución, administración o limpieza, incluidos los guantes, deberán ser introducidos en bolsas para la disposición final de desechos de alto riesgo para incineración a alta temperatura.

• Los derrames o filtraciones se deben tratar con una solución diluida de hipoclorito de sodio (1% de cloro disponible), de preferencia con inmersión y luego con agua.

• Todos los materiales de limpieza se deben desechar como se indicó anteriormente.

• En caso de contacto con la piel se debe lavar minuciosamente el área afectada con agua y jabón o solución de bicarbonato de sodio. Sin embargo, no se deben causar abrasiones a la piel usando cepillos de cerdas.

• En caso de contacto con los ojos, se debe retraer el párpado y lavar el ojo con copiosas cantidades de agua durante por lo menos 15 minutos. Entonces se debe buscar la evaluación de un médico.

• Siempre hay que lavarse las manos después de quitarse los guantes.

Es posible que la información de prescripción de este producto haya sido revisada y actualizada después de la fecha de impresión del PLM 2016. Para obtener información más actualizada comuníquese con la Dirección Médica de Pfizer S.A.S Teléfono: (1) 6002300 Ext. 2509 Bogotá - Colombia.

FORMA FARMACÉUTICA: Solución inyectable.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Distribución: La vida media inicial de distribución de aproximadamente 5 minutos sugiere una rápida captación tisular de la doxorrubicina, en tanto que su lenta eliminación de los tejidos se ve reflejada en una vida media terminal de 20 a 48 horas. El volumen de distribución del estado de equilibrio oscila entre 809 y 1214 L/m2 e indica la extensa captación del fármaco por los tejidos. La unión de la doxorrubicina y su principal metabolito, el doxorrubicinol, a las proteínas plasmáticas es de cerca de 74 a 76% y es independiente de la concentración plasmática de la doxorrubicina hasta 1,1 µg/mL.

La doxorrubicina se excretó por la leche de una paciente en lactancia, con una concentración pico en la leche a las 24 horas después del tratamiento de aproximadamente 4,4 veces más alta que la concentración plasmática correspondiente. La doxorrubicina fue detectable en la leche hasta 72 horas después de la terapia con 70 mg/m2 de doxorrubicina dada como una infusión intravenosa en 15 minutos y 100 mg/m2 de cisplatino como una infusión intravenosa en 26 horas. La concentración pico del doxorrubicinol en la leche a las 24 horas fue de 0,11 µg/mL y ABC hasta 24 horas fue de 9,0 µg.h/mL en tanto que el ABC de la doxorrubicina fue de 5,4 µg.h/mL.

Doxorrubicina no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Metabolismo: La reducción enzimática en la posición 7 y la fisión del azúcar daunosamina da como producto agluconas que se acompañan de la formación de radicales libres, cuya producción loca puede contribuir a la actividad cardiotóxica de la doxorrubicina. La disposición del doxorrubicinol (DOX-OL) en los pacientes está limitada por la velocidad de formación, y la vida media terminal es similar a la de la doxorrubicina. La exposición relativa del DOX-OL, es decir, el cociente entre el ABC del DOX-OL y el ABC de la doxorrubicina, comparada con la de la doxorrubicina fluctúa entre 0,4 y 0,6.

Excreción: La depuración del plasma se encuentra en el intervalo de 324 a 809 mL/min/m2 y se hace predominantemente mediante metabolismo y excreción biliar. Aproximadamente 40% de la dosis aparece en la bilis en 5 días, en tanto que sólo 5 a 12% del fármaco y sus metabolitos aparecen en la orina durante el mismo periodo. En la orina, <3% de la dosis se recupera como DOX-OL en el curso de 7 días.

La depuración sistémica de la doxorrubicina se reduce en grado significativo en las mujeres obesas que tienen más de 130% de su peso corporal ideal. Se presentó una reducción significativa en la depuración sin cambios en el volumen de distribución en pacientes obesos comparados con pacientes normales con un peso de menos de 115% del peso corporal ideal. (véase Posología y Método de Administración, Otras poblaciones especiales).

Farmacocinética en poblaciones especiales

Niños: Luego de la administración de dosis de 10 a 75-mg/m2 de doxorrubicina a 60 niños y adolescentes de 2 meses a 20 años de edad, la depuración de la doxorrubicina alcanzó promedios de 1443 ± 114 mL/min/m2. Un análisis ulterior demostró que la depuración en 52 niños mayores de 2 años de edad (1540 mL/min/m2) aumentó en comparación con los adultos. No obstante, la depuración en niños menores de 2 años de edad (813 mL/min/m2) disminuyó comparada con los niños más grandes y se aproximó al intervalo de valores de depuración determinado en adultos (véase Posología y Método de Administración, y Advertencias y precauciones especiales para el uso).

Ancianos: Aunque se ha evaluado la farmacocinética en ancianos (> 65 años de edad), no se recomienda hacer ajustes de la dosificación con base en la edad.

Sexo: Un estudio clínico publicado en el que participaron 6 hombres y 21 mujeres sin terapia previa con antraciclinas informó una mediana significativamente más alta de la depuración de la doxorrubicina en los hombres que en las mujeres (1088 mL/min/m2 frente a 433 mL/min/m2). No obstante, la vida media terminal de la doxorrubicina fue más prolongada en los hombres que en las mujeres (54 frente a 35 horas) [114].

Raza: No se ha evaluado la influencia de la raza sobre la farmacocinética de la doxorrubicina.

Deterioro de la función hepática: La depuración de la doxorrubicina y el doxorrubicinol se redujo en pacientes que tenían deterioro de la función hepática (véase Posología y método de administración, Disfunción hepática).

Deterioro de la función renal: No se ha evaluado la influencia de la función renal sobre la farmacocinética de la doxorrubicina.

Datos de seguridad preclínica

Carcinogénesis y Mutagénesis

La doxorrubicina fue genotóxica en una batería de pruebas in vitro o in vivo. Se informó un aumento en la incidencia de tumores mamarios en ratas, y una tendencia hacia un retardo o detención de la maduración folicular en perros hembras [81,82].

Deterioro de la fertilidad

La doxorrubicina fue tóxica para el sistema reproductor de los machos en estudios en animales, y produjo atrofia testicular, degeneración difusa de los túbulos seminíferos e hipospermia [81,82].

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

La doxorrubicina es un antibiótico antraciclínico citotóxico que se aísla de cultivos de Streptomyces peucetius var. caesius.

Se piensa que el efecto citotóxico de la doxorrubicina sobre las células malignas y sus efectos tóxicos sobre diversos órganos están relacionados con la intercalación de las bases de nucleótidos y las actividades de unión a los lípidos de la membrana celular que ejerce la doxorrubicina. La intercalación inhibe la replicación de los nucleótidos y la acción de las polimerasas del ADN y ARN. La interacción de la doxorrubicina con la topoisomerasa II para formar complejos de clivaje de ADN parece ser un importante mecanismo de actividad citocida de la doxorrubicina.

Estudios clínicos

La efectividad de los regímenes que contienen doxorrubicina en la terapia adyuvante del cáncer de mama temprano ha sido establecida en principio con base en datos recogidos en un metaanálisis que fue publicado en 1998 por el Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). El EBCTCG obtiene datos primarios de todos los estudios relevantes, tanto publicados como sin publicar, sobre cáncer de mama en estadios tempranos y hace una actualización regular de estos análisis. Los objetivos principales de los estudios de quimioterapia adyuvante fueron la supervivencia libre de enfermedad DISEASE-FREE SURVIVAL -(DFS) y la supervivencia global (OVERALL SURVIVAL-(OS). Los metaanálisis permitieron hacer comparaciones de ciclofosfamida, metotrexato, y 5-fluorouracilo (CMF) versus no quimioterapia (19 estudios incluyendo 7523 pacientes) y comparaciones de regímenes que contienen doxorrubicina con CMF como control activo (6 estudios incluyendo 3510 pacientes). Los estimativos agrupados de DFS y OS de estos estudios se usaron para calcular el efecto del CMF con respecto a la ausencia de terapia. La proporción de riesgo (hazard ratio) de la DFS para el CMF comparada con la ausencia de quimioterapia fue de 0,76 (IC 95% 0,71-0,82) y para la OS fue de 0,86 (IC 95% 0,80-0,93). Con base en un estimativo conservador del efecto de CMF (límite de confianza del 95% inferior en ambos lados para proporción de riesgo) y 75% de retención del efecto de CMF sobre la DFS, se determinó que los regímenes que contienen doxorrubicina deberían ser considerados como no inferiores a CMF, si el límite superior en ambos lados del intervalo de confianza de 95% de la proporción de riesgo fue menor a 1.06, por ejemplo, no más de 6% peor que CMF. Un cálculo similar para la SG exigiría un margen de no inferioridad de 1,02. no inferior de 1,02 [103].

Seis estudios aleatorios del metaanálisis el EBCTCG compararon regímenes que contienen doxorrubicina con CMF. En total se evaluaron 3510 mujeres con cáncer de mama incipiente con compromiso de los ganglios linfáticos; aproximadamente 70% eran premenopáusicas y 30% posmenopáusicas. En el momento del metaanálisis se habían presentado 1745 primeras recurrencias y 1348 muertes. Los análisis demostraron que los regímenes que contienen doxorrubicina retuvieron por lo menos 75% del efecto adyuvante histórico del CMF sobre la DFS y fueron efectivos. La proporción de riesgo (Hazard Ratio) para la DFS (dox: CMF) fue de 0,91 (IC 95% 0,82-1,01) y para la OS fue de 0,91 (IC 95% 0,81-1,03). [103]

El más grande de los 6 estudios del metaanálisis del EBCTCG, un estudio aleatorio, multicéntrico, a rótulo abierto (NSABP B-15) se realizó en cerca de 2300 mujeres (80% premenopáusicas; 20% posmenopáusicas) con cáncer de mama incipiente con compromiso de ganglios linfáticos axilares. En este estudio 6 ciclos de CMF convencional fueron comparados con 4 ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida (AC) y 4 ciclos de AC seguidos de 3 ciclos de CMF. No se observaron diferencias estadísticamente significativas con respecto a DFS o OS [104].

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a la doxorrubicina o a cualquier otro componente del producto, otras antraciclinas o antracenodionas. Cardiopatía e insuficiencia miocárdica severa, depresión de la médula ósea, mielosupresión persistente, deterioro severo de la función hepática, infarto de miocardio reciente, arritmias severas. Tratamiento previo con máximas dosis acumulativas de doxorrubicina, daunorrubicina epirrubicina, idarrubicina u otras antraciclinas y antracenodionas (véase Advertencias y precauciones especiales para el uso).

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA

(Véase también Datos de seguridad preclínica)

Deterioro de la fertilidad: En las mujeres, la doxorrubicina puede ocasionar infertilidad durante el tiempo de la administración del medicamento. La doxorrubicina puede ocasionar amenorrea. La ovulación y la menstruación parecen retornar después de la terminación de la terapia, aunque puede sobrevenir una menopausia prematura [83,84].

En hombres, la doxorrubicina es mutagénica y puede inducir daños cromosómicos a los espermatozoides humanos. La oligospermia o la azoospermia se pueden tornar permanentes; sin embargo, se ha informado que el recuento espermático regresa a niveles normales en algunos casos. Esto puede suceder varios años después de haber terminado la terapia. Los hombres sometidos a tratamiento con doxorrubicina deben usar un método efectivo de anticoncepción [85,86].

Embarazo: El potencial embriotóxico de la doxorrubicina ha sido confirmado in vitro e in vivo. Cuando se les dio a ratas hembras antes y durante el apareamiento, el embarazo y la lactancia, la doxorrubicina fue tóxica tanto para las madres como para los fetos [88-93].

La doxorrubicina ha sido implicada en la aparición de daños fetales cuando se administra a mujeres embarazadas [94]. Si una mujer recibe doxorrubicina durante el embarazo o queda embarazada mientras toma el medicamento, deberá ser notificada sobre los posibles riesgos para el feto.

Madres que amamantan: La doxorrubicina se excreta por la leche materna (véase Propiedades farmacocinéticas). Las mujeres no deben amamantar mientras se encuentran en tratamiento con doxorrubicina [95,96].

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR VEHÍCULOS Y OPERAR MAQUINARIAS

No se ha hecho una evaluación sistemática del efecto de la doxorrubicina sobre la capacidad de conducir vehículos u operar maquinaria.

EFECTOS INDESEABLES

Se han informado los siguientes eventos adversos asociados a la terapia con doxorrubicina:

Infecciones e infestaciones: Infección, sepsis/septicemia

Neoplasias benignas y malignas: Leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda

Trastornos de la sangre y el sistema linfático: Leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico: Anafilaxis

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Anorexia, deshidratación, hiperuricemia

Trastornos oculares: Conjuntivitis/queratitis, lagrimeo

Trastornos cardiacos: Taquicardia sinusal, taquiarritmias, bloqueos aurículo-ventricular y de rama, insuficiencia cardiaca congestiva

Trastornos vasculares: Hemorragia, oleadas de calor, flebitis, tromboflebitis, tromboembolismo, shock.

Trastornos gastrointestinales: Náuseas/vómito, mucositis/estomatitis, hiperpigmentación de la mucosa oral, esofagitis, dolor abdominal, erosiones gástricas, hemorragia del tracto gastrointestinal, diarrea, colitis

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Alopecia, toxicidad local, erupción/prurito, cambios de la piel, hiperpigmentación de piel y uñas, fotosensibilidad, hipersensibilidad de la piel irradiada (‘reacción de recuerdo de la radiación’), urticaria, eritema acral, eritrodisestesia palmo-plantar [113].

Trastornos renales y urinarios: Coloración roja de la orina durante 1 a 2 días después de la administración.

Trastornos del sistema reproductor y la mama: Amenorrea, oligospermia, azoospermia.

Trastornos generales y afecciones del lugar de administración: Malestar general/astenia, fiebre, escalofríos.

Investigaciones: Anormalidades del EKG, reducciones asintomáticas de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, cambios de los niveles de las transaminasas.

Reacciones adversas en pacientes con cáncer de mama incipiente que reciben terapia adyuvante que contiene doxorrubicina [104]: Se recogieron datos de seguridad de aproximadamente 2300 mujeres que participaron en un estudio aleatorio a abierto (NSABP B-15) en el cual se evaluó el uso de AC frente a CMF en el tratamiento del cáncer de mama temprano con compromiso de los ganglios linfáticos axilares. Los eventos adversos más relevantes informados en este estudio concordaron con el perfil de seguridad y eventos adversos de la doxorrubicina. Otros eventos adversos incluyen:

Investigaciones: Aumento de peso [104].

INTERACCIONES CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

La doxorrubicina es un sustrato mayor de CYP3A4 y CYP2D6 del citocromo P450 y la glicoproteína P (gp-P). Se han reportado interacciones clínicamente significativas con inhibidores de CYP3A4, CYP2D6 y/o gp-P (por ejemplo, verapamilo) que producen aumento en la concentración y el efecto clínico de doxorrubicina. Los inductores de CYP3A4 (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, Hierba de San Juan) y inductores de gp-P pueden disminuir la concentración de doxorrubicina.[123]

La adición de ciclosporina a doxorrubicina puede producir aumentos en el área bajo la curva de concentración - tiempo (ABC) para doxorrubicina y doxorrubicinol, posiblemente debido a una disminución en la depuración del medicamento madre y una disminución en el metabolismo de doxorrubicinol. Los reportes de la literatura sugieren que agregar ciclosporina a doxorrubicina produce una toxicidad hematológica más profunda y prolongada que la observada con doxorrubicina sola. Se han descrito también, coma y crisis epilépticas con la coadministración concomitante de la ciclosporina y la doxorrubicina.[123]

La doxorrubicina se usa casi siempre en combinación con otros medicamentos citotóxicos. Puede sobrevenir toxicidad aditiva en especial con respecto a los efectos sobre la médula ósea/hematológicos y gastrointestinales (véase Advertencias y precauciones especiales para el uso). El uso de la doxorrubicina en quimioterapia combinada con otros medicamentos con potencial cardiotóxico, así como el uso concomitante de otros compuestos cardioactivos (p.ej., bloqueadores de los canales de calcio), requiere de la vigilancia de la función cardiaca durante todo el tratamiento. Los cambios que se suceden en la función hepática inducidos por las terapias concomitantes pueden afectar el metabolismo, la farmacocinética, la eficacia terapéutica o la toxicidad de la doxorrubicina.

El paclitaxel puede ocasionar elevación de las concentraciones plasmáticas de la doxorrubicina o sus metabolitos cuando se da antes de la doxorrubicina. Ciertos datos indican que este efecto es menor cuando la antraciclina se da antes del paclitaxel. [118].

Ambos incrementos (21% - 47%) y ningún cambio en el ABC (Area bajo la curva) de la doxorubicina, se observaron con el tratamiento concomitante con sorafenib 400 mg, 2 veces al día. El significado clínico de estos hallazgos es desconocido [122].

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA EL USO

Embarazo y lactancia

General: La doxorrubicina deberá ser administrada únicamente bajo la supervisión de médicos experimentados en el uso de la terapia citotóxica.

Los pacientes se deben recuperar de las toxicidades agudas del tratamiento citotóxico previo (tales como estomatitis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas) antes de comenzar el tratamiento con doxorrubicina.

La depuración sistémica de doxorrubicina es reducida en pacientes obesos (es decir, >130% del peso corporal ideal) (véase Posología y Método de Administración, Otras poblaciones especiales) [73].

Función cardiaca: La cardiotoxicidad es un riesgo del tratamiento con antraciclinas que se puede manifestar con eventos tempranos (es decir, agudos) o tardíos (es decir, retardados).

Evento temprano (es decir, agudos): La cardiotoxicidad temprana de la doxorrubicina consiste principalmente de taquicardia sinusal y/ o anomalías del electrocardiograma (EKG) como cambios no específicos de la onda ST-T. También se ha informado de taquiarritmias, incluidas las contracciones ventriculares prematuras y la taquicardia ventricular, bradicardia, así como bloqueos aurículoventriculares y de rama. Estos efectos no suelen predecir el desarrollo posterior de cardiotoxicidad retardada, rara vez revisten importancia clínica y en general no suponen una consideración para suspender el uso del tratamiento con doxorrubicina.

Eventos tardíos (es decir, retrasados): La cardiotoxicidad retrasada suele aparecer tarde en el curso de la terapia con doxorrubicina o dentro de los 2 a 3 meses posteriores a la terminación del tratamiento, pero también se han informado eventos más tardíos, que sobrevienen de varios meses a años después de la culminación del tratamiento.

La cardiomiopatía retardada se manifiesta por una reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y/o signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) como disnea, edema pulmonar, edema de áreas declives, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope. También se han informado efectos subagudos como pericarditis/miocarditis. La ICC potencialmente mortal es la forma más severa de cardiomiopatía inducida por la antraciclina y representa la toxicidad acumulativa limitante de la dosis del medicamento.

Se debe valorar la función cardiaca antes de que los pacientes se sometan al tratamiento con doxorrubicina y vigilarla durante toda la terapia con el fin de reducir al mínimo el riesgo de que sobrevenga un deterioro severo de la función cardiaca. Es posible disminuir el riesgo por medio de la vigilancia regular de la FEVI durante el curso del tratamiento suspendiendo con prontitud la doxorrubicina ante el primer indicio de deterioro de la función. El método cuantitativo adecuado para hacer la valoración repetida de la función cardiaca (evaluación de la FEVI) incluye la angiografía de múltiples puertas con radioisótopos (MUGA) o la ecocardiografía (ECO). Se recomienda tener una evaluación cardiaca inicial con EKG y bien sea una MUGA o una ECO, sobre todo en los pacientes que tienen factores de riesgo de aumento de la cardiotoxicidad. Se deben hacer determinaciones repetidas de la FEVI con MUGA o ECO, sobre todo cuando se usan dosis más altas acumulativas de antraciclina. La técnica que se emplee para la valoración deberá ser la misma durante todo el seguimiento.

La probabilidad de que sobrevenga la ICC, que se estima en cerca de 1% a 2% con una dosis acumulativa de 300 mg/m2, aumenta lentamente hasta la dosis acumulativa total de 450-550 mg/m2. De allí en adelante, el riesgo de desarrollar la ICC incrementa abruptamente, y se recomienda no exceder la dosis acumulativa máxima de 550 mg/m2 [74-76].

Los factores de riesgo de toxicidad cardiaca incluyen la enfermedad cardiovascular activa o latente, la radioterapia previa o concomitante en el área del mediastino/pericardio, la terapia previa con otras antraciclinas o antracenedionas, y el uso concomitante de medicamentos que tienen la capacidad de suprimir la contractilidad del miocardio o drogas cardiotóxicas, (por ejemplo, trastuzumab). Las antraciclinas incluyendo doxurubicina no deben ser administradas en combinación con otros agentes cardiotóxicos a menos que la función cardiaca del pacientes sea estrechamente monitoreada. Los pacientes con antraciclinas después de suspender el tratamiento con otros agentes cardiotóxicos, especialmente aquellos con vidas medias prolongadas como el trastuzumab, pueden también estar en alto riesgo de desarrollar cardiotoxicidad. La vida media de trastuzumab es aproximadamente 28.5 días y puede persistir en la circulación por hasta por 24 semanas. Por lo tanto, los médicos deben evitar terapia basada en antraciclina por hasta 24 semanas después de suspender el trastuzumab cuando sea posible. Si se usan antraciclinas antes de este tiempo, se recomienda un monitoreo cuidadoso de la función cardiaca [120].

Se debe vigilar estrechamente la función cardiaca en los pacientes que reciben altas dosis acumulativas y en los que tienen factores de riesgo. Sin embargo, la cardiotoxicidad de la doxorrubicina se puede presentar con dosis acumulativas más bajas ya sea que haya o no factores de riesgo cardiaco presentes [77,78].

Los niños y adolescentes tienen un mayor riesgo de presentar cardiotoxicidad retardada después de la administración de la doxorrubicina. Las mujeres pueden correr un riesgo más alto que los hombres. Se recomienda hacer evaluaciones periódicas de seguimiento cardiaco para vigilar este efecto [105-110].

Es probable que la toxicidad de la doxorrubicina y otras antraciclinas o antracenedionas sea aditiva [79].

Toxicidad hematológica: Igual que sucede con otros agentes citotóxicos, la doxorrubicina puede producir mielosupresión. Se deberán valorar los perfiles hematológicos antes y durante cada ciclo de terapia con doxorrubicina, incluido el recuento diferencial de los leucocitos (WBC, por sus siglas en inglés). Una leucopenia o granulocitopenia (neutropenia) reversible dependiente de la dosis, es la manifestación predominante de la toxicidad hematológica de la doxorrubicina y es la toxicidad limitante de la dosis más frecuente de este medicamento. La leucopenia y la neutropenia por lo general alcanzan el nadir entre los días 10 y 14 después de la administración del medicamento; los recuentos de leucocitos / neutrófilos hasta los valores normales en la mayoría de los casos es hacia el día 21. También pueden sobrevenir trombocitopenia y anemia. Las consecuencias clínicas de la mielosupresión severa incluyen fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, choque séptico, hemorragia, hipoxia tisular o muerte.

Leucemia secundaria: Se ha informado la aparición de leucemia secundaria, con o sin fase preleucémica, en pacientes tratados con antraciclinas (incluida la doxorrubicina) [111,112]. La leucemia secundaria es más común cuando estos medicamentos son dados en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN, en combinación con radioterapia [111,112], cuando los pacientes han sido altamente pretratados con medicamentos citotóxicos, o cuando las dosis de antraciclina han sido escaladas. Estas leucemias pueden tener un periodo de latencia de 1 a 3 años [27,80].

Gastrointestinal: La doxorrubicina provoca vómito. La mucositis/estomatitis por lo general aparece al comienzo de la administración y, si es severa, puede avanzar en unos pocos días hasta producir ulceraciones de la mucosa. La mayoría de los pacientes se recupera de este evento adverso hacia la tercera semana de terapia.

Función hepática: La principal vía de eliminación de la doxorrubicina es el sistema hepatobiliar. Hay que evaluar la bilirrubina sérica total antes y durante el tratamiento con doxorrubicina. Los pacientes que tienen bilirrubinas elevadas pueden experimentar una depuración más lenta del medicamento con un aumento de la toxicidad global. En estos pacientes se recomienda usar dosis más bajas (véase Posología y Método de Administración, Disfunción hepática). Los pacientes que tienen deterioro severo de la función hepática no deben recibir doxorrubicina (véase Contraindicaciones).

Efectos en el lugar de la inyección: La fleboesclerosis puede provenir de una inyección en un vaso pequeño o de inyecciones repetidas en la misma vena. Si se siguen los procedimientos recomendados para la administración se puede reducir al mínimo el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el lugar de la inyección (véase Posología y método de administración).

Extravasación: La extravasación de doxorrubicina durante la inyección intravenosa puede ocasionar dolor local, lesiones tisulares severas (vesicación, celulitis severa) y necrosis. En caso de que se evidencien signos o síntomas de extravasación durante la administración intravenosa de la doxorrubicina, se deberá detener de inmediato la infusión del medicamento.

Síndrome de Lisis Tumoral: La doxorrubicina puede inducir hiperuricemia como consecuencia del extenso catabolismo de las purinas que acompaña a la rápida lisis de las células neoplásicas inducida por el medicamento (síndrome de lisis tumoral). Después del tratamiento inicial habrán de determinarse los niveles de ácido úrico, potasio, fosfato de calcio y creatinina. La hidratación, la alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia pueden reducir al mínimo las posibles complicaciones del síndrome de lisis tumoral.

Efectos Inmunosupresores/Aumento de la susceptibilidad a infecciones: La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes inmunocomprometidos, secundario al tratamiento con agentes quimioterapeúricos, incluyendo la Doxorubicina, puede ocasionar infecciones severas o fatales. La vacunación con una vacuna viva debe evitarse en los pacientes que estén recibiendo Doxorubicina. Las vacunas inactivadas o muertas pueden ser administradas; sin embargo, la respuesta a estas puede estar disminuida [121]

Otros: La doxorrubicina puede potenciar la toxicidad de otras terapias contra el cáncer. Se han informado la exacerbación de la cistitis hemorrágica inducida por la ciclofosfamida y el aumento de la hepatotoxicidad de la 6-mercaptopurina. También se ha reportado toxicidades inducidas por la radiación (miocardio, mucosas, piel e hígado).

Igual que sucede con otros agentes citotóxicos, al mismo tiempo con el uso de la doxorrubicina se han informado casos de tromboflebitis y fenómenos tromboembólicos, incluido el embolismo pulmonar (en algunos casos con desenlace mortal) [87].

Advertencias y precauciones adicionales para otras vías de administración

Vía intravesical: La administración de doxorrubicina por vía intravesical puede ocasionar síntomas de cistitis química (como disuria, poliuria, nicturia, estranguria, hematuria, molestias vesicales, necrosis de la pared de la vejiga) y constricción de la vejiga. Se requiere especial atención para los problemas del cateterismo (p.ej., obstrucción uretral debida a tumores intravesicales masivos).

Vía intraarterial: La administración intraarterial de doxorrubicina (embolización arterial a través del catéter) se puede utilizar para la terapia localizada o regional del carcinoma hepatocelular primario o las metástasis hepáticas. La administración intraarterial puede ocasionar (además de la toxicidad sistémica cualitativamente similar a la que se observa después de la administración intravenosa de la doxorrubicina) úlceras gastroduodenales (tal vez debidas al reflujo del medicamento hacia la arteria gástrica) y estrechamiento de los conductos biliares debido a la colangitis esclerosante inducida por el medicamento. Esta vía de administración puede conducir a la necrosis extensa del tejido perfundido [60,63,66,67].

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN

La doxorrubicina se administra usualmente por inyección intravenosa. Las vías intravesical e intraarterial se pueden emplear cuando esté indicado.

Administración intravenosa (IV): La dosis total de doxorrubicina por ciclo puede variar conforme al uso que se le dé dentro de un régimen específico de tratamiento (p.ej., dado como agente único o en combinación con otros fármacos citotóxicos) y de acuerdo con la indicación.

La doxorrubicina se debe administrar dentro del equipo de venoclisis de una infusión intravenosa que fluya libremente (solución al 0,9% de cloruro de sodio o al 5% de glucosa) en un tiempo no inferior a 3 minutos y no superior a 10 minutos a fin de reducir al mínimo el riesgo de trombosis o extravasación perivenosa [101,102]. No se recomienda la inyección directa debido al riesgo de extravasación, que puede suceder aun en presencia de un retorno adecuado de sangre al succionar con la aguja (véase Advertencias y precauciones especiales para el uso).

Regímenes estándar de dosificación inicial. Usado como agente único, la dosis estándar recomendada de inicio de la doxorrubicina por ciclo en adultos es de 60-90 mg/m2 de superficie corporal [23,24,36,41,46,62,64,67,69,72]. La dosis total de inicio por ciclo se puede dar como dosis única o dividida en 3 días sucesivos o darla en los días 1 y 8. En condiciones de recuperación normal de la toxicidad inducida por el fármaco (en especial la depresión de la médula ósea y la estomatitis), cada ciclo de tratamiento se podría repetir cada 3 a 4 semanas. También se ha demostrado que la administración de doxorrubicina en un régimen semanal de 10-20 mg/m2 ha demostrado ser también efectiva. Si la doxorrubicina se usa en combinación con otros fármacos citotóxicos con toxicidades potencialmente superpuestas, la dosis recomendada por ciclo se encuentra en el intervalo de 30-60 mg/m2 [5,6,9,10,11,22,24,25,27,30,37,38,41,44,45,49,54,58,61].

Terapia adyuvante: En un estudio aleatorio grande realizado por el Proyecto nacional de cirugía ayduvante de mama e intestino (NSABP por sus siglas en inglés) B-15 en pacientes con cáncer de mama incipiente con compromiso de los ganglios linfáticos axilares, (véanse Efectos indeseables, Propiedades farmacodinámicas, Estudios clínicos) la combinación del régimen de dosificación de AC (doxorrubicina 60 mg/m2 y ciclofosfamida 600 mg/m2) se administró por vía intravenosa en el día 1 de cada ciclo de tratamiento de 21 días. Se administraron cuatro ciclos de tratamiento [104].

Modificaciones de la dosis

Disfunción hepática: Se recomienda hacer reducciones de la dosis en los pacientes que presentan los siguientes valores de química sérica:

Bilirrubina 1,2 a 3 mg/dL: ½ de la dosis de inicio recomendada

Bilirrubina > 3 mg/dL: ¼ de la dosis de inicio recomendada

No se debe administrar doxorrubicina a los pacientes que tienen deterioro severo de la función hepática (véase Contraindicaciones).

Otras poblaciones especiales: Es posible que haya que considerar dar dosis de inicio más bajas o dejar intervalos más largos entre ciclos en los pacientes que han recibido intensos tratamientos previos, en los niños, los ancianos, los obesos y los pacientes que tienen infiltración neoplásica de la médula ósea (véase Advertencias y precauciones especiales para el uso).

Administración intravesical [48,50,51]

La doxorrubicina administrada por vía intravesical se puede usar para el tratamiento de los tumores superficiales de la vejiga o como profilaxis para reducir la recurrencia después de la resección transuretral. La administración intravesical no es adecuada para el tratamiento de tumores invasivos que han penetrado la capa muscular de la pared de la vejiga. Se recomienda hacer instilaciones de 30-50 mg en 25-50 mL de solución salina. En caso de presentarse toxicidad local (cistitis química), la dosis debe ser instilada en 50-100 mL de solución salina. Los pacientes pueden seguir recibiendo instilaciones en intervalos semanales o mensuales (véase Advertencias y precauciones especiales para el uso).

La doxorrubicina debe ser instilada a través de una sonda y retenerla dentro de la vejiga durante 1 a 2 horas [48]. Durante la instilación hay que hacer girar al paciente para asegurarse de que la mucosa de la cara pélvica de la vejiga recibe el contacto más extenso con la solución. Para evitar la dilución indebida con orina, se debe instruir al paciente para que no beba líquido en las 12 horas previas a la instilación. Se debe indicar al paciente que evacue la vejiga al final de la instilación.

Administración intraarterial [60,62,63,65,66,68]

La doxorrubicina también se ha usado por vía intraarterial con el propósito de producir una intensa actividad local con menor toxicidad sistémica en pacientes con carcinoma hepatocelular. Dado que esta técnica es potencialmente riesgosa y puede conducir a la necrosis diseminada del tejido perfundido, la administración intraarterial sólo deberá ser realizada por médicos con entrenamiento específico en esta técnica. Los pacientes pueden recibir la infusión en la arteria hepática principal en dosis de 30 a150 mg/m2 a intervalos de 3 semanas a 3 meses, reservando las dosis más altas para la administración con la eliminación extracorpórea concurrente del medicamento. Las dosis más bajas son apropiadas para administrar la doxorrubicina con aceite yodado (véase Advertencias y precauciones especiales para el uso).

SOBREDOSIS

La sobredosificación aguda con doxorrubicina dará lugar a una mielosupresión severa (sobre todo leucopenia y trombocitopenia), efectos tóxicos gastrointestinales (principalmente mucositis) y alteraciones cardiacas agudas [119].

PRESENTACIÓN

ADRIBLASTINA Solución Inyectable (Reg. San. No. INVIMA 2009 M-013385-R1).

Fecha de CDS que reemplaza: Agosto 17, 2009

Fecha Efectiva: Octubre 27, 2011

Versión CDS: 7.0

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