COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa:
Cada vial (polvo) de ALKERAN Inyectable contiene:
50 mg de Melfalán.
Excipientes con efecto conocido: una vez reconstituido, cada vial contiene: 2 mmol (46 mg) de sodio, 0.52 mL (0.4 mg) de etanol y 6.0 mL de propilenglicol.
Para obtener una lista completa de excipientes, ver Lista de excipientes

Forma farmacéutica:
Polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión.
Vial de polvo liofilizado conteniendo 50 mg de Melfalán (en forma de hidrocloruro).
Vial conteniendo 10 mL de disolvente.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Datos clínicos: Tratamiento del mieloma y del adenocarcinoma ovárico avanzado, carcinoma avanzado de mama, melanoma maligno y sarcoma localizado en tejido blando.

PROPIEDADES FARMACÉUTICAS:

Propiedades farmacológicas:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores, agentes antineoplásicos, agentes alquilantes, análogos de la mostaza nitrogenada, código ATC: L01AA03.

Mecanismo de acción:

Melfalán es un agente alquilante bifuncional. La formación de intermediarios de carbonio a partir de cada uno de los dos grupos bis-2-cloroetil permite la alquilación a través de un enlace covalente con el nitrógeno en posición 7 de guanina en el DNA, entrecruzando las dos cadenas de DNA y evitando así la replicación celular.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción:

La absorción de Melfalán oral es muy variable con respecto al tiempo de aparición del fármaco en plasma y el pico de concentración plasmática.

En estudios de biodisponibilidad absoluta de Melfalán la biodisponibilidad absoluta media fue de 56 a 85%.

La administración intravenosa puede utilizarse para evitar la variabilidad en la absorción asociada con tratamiento mielosupresor.

Distribución:

Melfalán se une moderadamente a proteínas plasmáticas, entre un 69-78%. Hay evidencia de que la unión a proteínas plasmáticas es lineal en las concentraciones plasmáticas alcanzadas normalmente con un tratamiento estándar, pero a concentraciones observadas en tratamiento con altas dosis la unión puede llegar a ser concentración dependiente. La albúmina sérica es la principal proteína de unión, representando un 55-60% de la unión. Un 20% se une a α1 glicoproteína ácida. Además, los estudios de unión de Melfalán han revelado la existencia de un componente irreversible atribuible a la reacción de alquilación con proteínas plasmáticas.

Tras la administración de una perfusión de 2 min de duración de dosis comprendidas entre 5 y 23 mg/m2 (aproximadamente 0,1 a 0,6 mg/kg) a 10 pacientes con cáncer de ovario o mieloma múltiple, los volúmenes de distribución medios en el estado de equilibrio y en el compartimento central fueron de 29,1 ± 13,6 L y 12,2 ± 6,5 L, respectivamente.

En 28 pacientes con varios tipos de cáncer que recibieron dosis de entre 70 y 200 mg/m2 de superficie corporal administrados en perfusión de 2 a 20 min, los volúmenes de distribución medios en el estado de equilibrio y en el compartimento central fueron de, 40,2 ± 18,3 litros y 18,2 ± 11,7 litros, respectivamente.

Tras la perfusión hipertérmica (39 °C) en extremidad inferior con Melfalán a 1,75 mg/kg de peso corporal, en 11 pacientes con melanoma maligno avanzado, los volúmenes de distribución medios en el estado de equilibrio y compartimento central, fueron, respectivamente, de 2,87 ± 0,8 L y de 1,01 ± 0,28 L.

Melfalán atraviesa la barrera hematoencefálica de forma limitada. Varios investigadores han tomado muestras de líquido cerebroespinal y no han encontrado fármaco medible. En un estudio de dosis única en la población pediátrica se observaron concentraciones bajas (alrededor de un 10% respecto de las concentraciones en plasma).

Biotransformación:

Los datos in vivo e in vitro sugieren que la degradación espontánea en lugar del metabolismo enzimático es el determinante principal de la semivida del fármaco en el hombre.

Eliminación:

En 13 pacientes a los que se administró Melfalán oral a 0,6 mg/kg de peso corporal, la semivida de eliminación terminal plasmática fue de 90 ± 57 min con 11% del fármaco que se recogió en la orina a lo largo de 24 horas.

En 8 pacientes tratados con una única dosis en bolus de 0,5 a 0,6 mg/kg, se registraron unas semividas iniciales y terminales de 7,7 + 3,3 min y 108 + 20,8 min, respectivamente. Tras la inyección de Melfalán, se detectaron monohidroximelfalán y dihidroximelfalán en el plasma de los pacientes alcanzándose niveles máximos a los 60 y 105 min, respectivamente. Se observó una semivida similar de 126 + 6 min cuando se añadió Melfalán a suero in vitro de pacientes (37 °C) lo cual indicó que la degradación espontánea en lugar del metabolismo enzimático puede ser el determinante principal de la semivida del fármaco en el hombre.

Tras la administración de una perfusión de dos minutos de dosis que oscilaban entre 5 y 23 mg/m2 de superficie corporal (aproximadamente 0,1 y 0,6 mg/kg de peso corporal) en 10 pacientes aquejados de cáncer de ovarios o mieloma múltiple, las semividas inicial y terminal fueron de 8,1 ± 6,6 min y 76,9 ± 40,7 min, respectivamente. Se registró un aclaramiento medio de 342,7 ± 96,8 mL/min.

En 15 niños y 11 adultos tratados con altas dosis de Melfalán por vía intravenosa (140 mg/m2), con diuresis forzada, las semividas inicial y terminal fueron de 6,5 + 3,6 min y de 41,4 + 16,5 min, respectivamente.

Se registraron unas semividas medias inicial y terminal de 8,8 ± 6,6 min y 73,1 ± 45,9 min, respectivamente, en 28 pacientes con varios tipos de cáncer que recibieron dosis de entre 70 y 200 mg/m2 de superficie corporal administrados en una perfusión de 2 a 20 min. El aclaramiento medio fue de 564,6 ± 159,1 mL/min.

Tras la perfusión hipertérmica (39 °C) en extremidad inferior a 1,75 mg/kg de peso corporal, se registraron unas semividas medias inicial y terminal de 3,6 ± 1,5 min y 46,5 ± 17,2 min, respectivamente, en 11 pacientes aquejados de melanoma maligno avanzado. Se registró un aclaramiento medio de 55,0 ± 9,4 mL/min.

Poblaciones especiales de pacientes:

Insuficiencia renal:

El aclaramiento de Melfalán puede disminuir en pacientes con insuficiencia renal (ver secciones Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Pacientes de edad avanzada:

No se ha demostrado ninguna correlación entre la edad y el aclaramiento de Melfalán o con la semivida de eliminación terminal del Melfalán (ver sección Posología y forma de administración).

Datos farmacéuticos:

Lista de excipientes:

Vial de polvo: Ácido clorhídrico y, povidona K12.

Vial de disolvente: Citrato sódico, propilenglicol, etanol (96%) y agua para preparaciones inyectables.

Incompatibilidades:

ALKERAN no es compatible con soluciones de infusión que contengan dextrosa y se recomienda utilizar únicamente Infusión Intravenosa de cloruro sódico al 0,9% p/v.

Periodo de validez: 36 meses.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes.

• Mielosupresión severa (leucocitos < 2.000 mm3, trombocitos < 50.000/mm3).

• Melfalán no debe ser usado durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre.

• Lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Como en el caso del resto de la quimioterapia citotóxica se deben tomar las adecuadas precauciones anticonceptivas cuando cualquiera de los miembros de la pareja está siendo tratado con Melfalán.

La utilización de Melfalán debe evitarse siempre que sea posible durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. En cada caso debe valorarse el potencial riesgo para el feto frente al beneficio esperado para la madre.

Lactancia:

Las madres tratadas con Melfalán no deben alimentar a sus hijos con leche materna.

Fertilidad:

Melfalán da lugar a la supresión de la función ovárica en mujeres premenopáusicas, produciendo amenorrea en un número importante de pacientes premenopáusicas.

Algunos estudios en animales han puesto de manifiesto que Melfalán puede afectar negativamente a la espermatogénesis (ver sección Datos preclínicos de seguridad). Por ello, es posible que Melfalán pueda causar a los pacientes masculinos esterilidad temporal o permanente. Se recomienda a los hombres tratados con Melfalán que eviten dejar embarazada a una mujer durante el tratamiento y hasta seis meses después del mismo y que pidan asesoramiento sobre la conservación de esperma antes del tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad irreversible como consecuencia del tratamiento con Melfalán.

Teratogenicidad:

No se ha estudiado el potencial teratogénico de Melfalán. A la vista de sus propiedades mutagénicas y de su similitud estructural con compuestos teratogénicos conocidos, es posible que Melfalán pudiera causar defectos congénitos en la descendencia de pacientes tratados con el fármaco.

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No hay datos disponibles.

REACCIONES ADVERSAS:

Para este producto no existe documentación clínica actualizada que pueda ser utilizada para determinar la frecuencia de efectos adversos. Los efectos adversos pueden variar en su incidencia dependiendo de la dosis recibida y de si se ha administrado en combinación con otros agentes terapéuticos.

Las reacciones adversas que se relacionan a continuación han sido clasificadas por órgano, sistemas y frecuencia. Las frecuencias se han definido de la siguiente forma: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

1. Poco frecuentemente se han registrado casos de reacciones alérgicas a Melfalán como urticaria, edema, erupciones cutáneas y shock anafiláctico, tras la primera administración o tras dosis sucesivas, principalmente en pacientes a los que se administra por vía intravenosa. Raramente se han comunicado casos de paro cardiaco en asociación con estos eventos.

2. La incidencia de diarrea, vómitos y estomatitis se convierte en la toxicidad limitante de dosis en pacientes tratados con altas dosis de Melfalán por vía intravenosa cuando se ha realizado un rescate de células madre hematopoyéticas. El pretratamiento con ciclofosfamida parece reducir la gravedad de la lesión gastrointestinal inducida por Melfalán a dosis elevadas. Para más detalles consultar la literatura.

3. Solo perfusión con Melfalán tras la administración de perfusión regional en la extremidad.

4. Se ha observado un aumento temporal de urea en sangre en las primeras fases de terapia con Melfalán en pacientes con mieloma con lesiones renales.

5. Las reacciones adversas clínicamente importantes asociadas con el uso de Melfalán en combinación con talidomida y prednisona o dexametasona y, en menor medida, Melfalán con lenalidomida y prednisona incluyen: trombosis venosa profunda y embolia pulmonar (ver secciones Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento después de la autorización. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de farmacovigilancia. Si presenta cualquier tipo de evento adverso con el uso de este producto, consulte a su médico tratante y repórtelo a farmacovigilancia@aspenlatam.com

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción:

Vacunas con microorganismos vivos:

En pacientes inmunodeprimidos no se recomienda la vacunación con vacunas con microorganismos vivos (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Ácido nalidíxico:

La administración de ácido nalidíxico junto con Melfalán en altas dosis por vía intravenosa ha producido muertes en la población pediátrica a causa de enterocolitis hemorrágica.

Busulfano:

En pacientes pediátricos a los que se administró la pauta de tratamiento Busulfano-Melfalán, se ha notificado que la administración de Melfalán antes de transcurridas 24 horas tras la última administración oral de Busulfano puede afectar a la aparición de toxicidad.

Ciclosporina:

Se ha descrito la aparición de función renal alterada en pacientes con rescate de células madre hematopoyéticas tratados previamente con altas dosis de Melfalán por vía intravenosa y que se trataron posteriormente con ciclosporina para prevenir la enfermedad injerto contra el huésped.

HALLAZGOS DE LABORATORIO CLÍNICO:

Datos preclínicos sobre seguridad:

Mutagénesis, carcinogénesis:

El perfil de toxicidad de Melfalán, tanto en animales como en el hombre, se encuentra bien documentado tras muchos años de uso terapéutico. Se sabe que es mutagénico en animales habiéndose observado aberraciones cromosómicas en el hombre. Melfalán, al igual que otros agentes alquilantes, puede producir leucemia en el hombre. El riesgo de la aparición de leucemia debe ser valorado frente al potencial beneficio terapéutico al considerar la utilización de Melfalán.

En la nueva fórmula, se incorpora polivinilpirrolidona (PVP, povidona), a una concentración de 20 mg por vial liofilizado. Se ha seleccionado una PVP de bajo peso molecular de calidad farmacéutica K12, ya que está libre de hidracina y de pirógenos y se considera adecuada para su uso en un producto parenteral. Una revisión de la literatura disponible relativa a PVP, demostró el carácter inerte desde el punto de vista biológico del compuesto y, en particular, PVP de bajo peso molecular se elimina rápidamente el organismo. No se considera que el empleo de PVP en la nueva fórmula, para las indicaciones establecidas y propuestas, presente ningún problema de tipo toxicológico.

Los datos toxicológicos en animales avalan el carácter inerte de PVP desde el punto de vista biológico. Su toxicidad aguda y crónica es extremadamente baja. PVP no es un agente irritante ni sensibilizante.

Estudios de fertilidad:

En ratones tratados con Melfalán administrado por vía intraperitoneal en una dosis de 7,5 mg/kg, se mostraron efectos en la reproducción atribuibles a la citotoxicidad en estadios específicos de células reproductoras masculinas e indujeron mutaciones letales dominantes y translocaciones hereditarias en células reproductoras postmeióticas, en particular en espermátides en la etapa media o avanzada.

Se realizó un estudio para medir la capacidad reproductora total de Melfalán en ratones hembra. Los ratones hembra recibieron una dosis única, por vía intraperitoneal, de 7,5 mg/kg de Melfalán y seguidamente fueron alojadas con un ratón macho sin tratar durante la mayor parte de su vida reproductiva (un mínimo de 347 días después del tratamiento). Tuvo lugar una marcada reducción del tamaño de las camadas durante el primer intervalo tras el tratamiento, seguido de una recuperación casi completa. Posteriormente, tuvo lugar una disminución gradual del tamaño de las camadas. Esto ocurrió simultáneamente con una reducción de la proporción de hembras productivas, un hallazgo que se asocia con una reducción inducida del número de folículos pequeños (ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia).

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Advertencias y precauciones especiales de empleo:

Melfalán es un agente citotóxico activo que se emplea bajo la dirección de médicos con experiencia en la administración de tales agentes.

La inmunización utilizando una vacuna con microorganismos vivos puede causar infección en pacientes inmunodeprimidos. Por lo tanto, no se recomienda la inmunización con vacunas con microorganismos vivos.

Se han producido con poca frecuencia, reacciones de hipersensibilidad aguda, incluyendo anafilaxia (ver sección Reacciones adversas). El tratamiento es sintomático. La infusión debe ser terminada inmediatamente, seguido por la administración de expansores de volumen, agentes presores, corticosteroides o antihistamínicos a criterio del médico.

La solución de ALKERAN Inyectable puede originar lesión tisular local si tiene lugar una extravasación y, en consecuencia, no se debe administrar por inyección directa en una vena periférica. Se recomienda que la solución de ALKERAN Inyectable se administre inyectando lentamente en una perfusión intravenosa que se esté administrando rápidamente a través de un puerto de inyección previamente lavado o a través de una línea venosa central.

A la vista de los riesgos implicados y en el nivel de cuidados requeridos, la administración de ALKERAN Inyectable a dosis elevadas debe estar restringida a centros especializados, con Las instalaciones apropiadas, y realizarse únicamente por médicos experimentados.

En aquellos pacientes que reciban dosis elevadas de ALKERAN Inyectable, se debe considerar la administración profiláctica de agentes antiinfecciosos, la administración de productos sanguíneos si es necesario, y el mantenimiento de una eliminación renal elevada durante el periodo inmediatamente posterior a la administración de Melfalán mediante hidratación y diuresis forzada.

Se debe asegurar que antes de utilizar ALKERAN Inyectable en pacientes de edad avanzada éstos se encuentran en un estado funcional y orgánico adecuado.

Trastornos hematológicos (monitorización):

Como Melfalán es un potente agente mielosupresor, es esencial prestar una atención cuidadosa al control del recuento sanguíneo para evitar la posibilidad de una mielosupresión excesiva y el riesgo de aplasia irreversible en médula ósea. Los recuentos sanguíneos pueden continuar disminuyendo una vez suprimido el tratamiento de forma que, al primer síntoma de una gran disminución anormal en el recuento de leucocitos o plaquetas, el tratamiento debe interrumpirse temporalmente. Melfalán debe utilizarse con precaución en pacientes que se han sometido recientemente a radioterapia o quimioterapia a la vista de le elevada toxicidad en médula ósea.

Insuficiencia renal:

Los pacientes con función renal alterada deben ser observados muy de cerca, ya que pueden presentar supresión medular urémica. Se ha observado una elevación temporal notable de urea en sangre en fases tempranas de tratamiento con Melfalán en pacientes con mieloma aquejados de lesión renal.

La eliminación de Melfalán puede reducirse en pacientes con insuficiencia renal, quienes también pueden presentar supresión urémica de la médula ósea. Por lo tanto, puede ser necesaria una reducción de la dosis (ver sección Posología y forma de administración y Reacciones adversas), y estos pacientes deberán ser controlados atentamente.

Mutagenicidad:

Se han observado anomalías cromosómicas en pacientes tratados con el fármaco.

Carcinogenicidad (segundos tumores malignos primarios), leucemia mieloide aguda (LMA) y síndromes mielodisplásicos (SMD):

Se ha notificado que Melfalán, al igual que otros agentes alquilantes produce leucemia en el hombre, especialmente en pacientes de edad avanzada tras una terapia combinada de larga duración con radioterapia. Se han recibido informes de la aparición de leucemia aguda tras el tratamiento con Melfalán en enfermedades como amiloidosis, melanoma maligno, mieloma múltiple, macroglobulinemia, síndrome de aglutininas al frío y cáncer de ovario.

La comparación entre pacientes con cáncer de ovario tratados con agentes alquilantes y pacientes que no habían sido tratados con dichas sustancias, incluido Melfalán, demostró una mayor incidencia de leucemia aguda.

Antes del inicio del tratamiento, debe sopesarse el riesgo leucemogénico (LMA y SMD) frente al posible beneficio terapéutico, especialmente si se considera el uso de Melfalán en combinación con talidomida o lenalidomida y prednisona, puesto que se ha demostrado que estas combinaciones aumentan el riesgo leucemogénico. Por lo tanto, antes, durante y después del tratamiento, el médico debe examinar al paciente en todo momento mediante las mediciones habituales para garantizar una detección temprana del cáncer e iniciar el tratamiento, si es necesario.

Tumores sólidos:

El uso de agentes alquilantes se ha relacionado con el desarrollo de segundos tumores malignos primarios (SPM, por sus siglas en inglés). En particular, el tratamiento con Melfalán en combinación con lenalidomida y prednisona y, en menor medida, talidomida y prednisona se ha asociado con un riesgo aumentado de segundos tumores malignos primarios sólidos en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple diagnosticado recientemente.

Las características del paciente (por ejemplo, edad, origen étnico), el primer indicio y las modalidades de tratamiento (por ejemplo, radioterapia, trasplante), así como los factores de riesgos ambientales (por ejemplo, tabaquismo) se deberán evaluar antes de la administración de Melfalán.

Contracepción:

Debido al riesgo aumentado de tromboembolismo venoso en pacientes sometidos a tratamiento con Melfalán en combinación con lenalidomida y prednisona o con talidomida y prednisona o con dexametasona, no se recomienda el uso concomitante de anticonceptivos orales combinados. Si una paciente está tomando anticonceptivos orales combinados, deberá cambiar a otro método anticonceptivo eficaz (por ejemplo, píldoras de progesterona con efecto inhibidor de la ovulación tales como desogestrel, método de barrera, etc). El riesgo de tromboembolismo venoso se mantiene durante un periodo de 4 a 6 semanas después de suspender el tratamiento con anticonceptivos orales combinados.

Este medicamento contiene 2 mmol (46 mg) de sodio por vial, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

Este medicamento contiene 5% de etanol que se corresponde a 0,4 mg por vial. Este medicamento es perjudicial para personas que padecen alcoholismo. El contenido en alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, niños y poblaciones de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.

Este medicamento contiene propilenglicol. Puede producir síntomas parecidos a los del alcohol, por lo que puede disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones:

Preparación de ALKERAN Inyectable:

ALKERAN Inyectable debe prepararse a temperatura ambiente, reconstituyendo el polvo liofilizado con el disolvente adjunto.

Si el disolvente se utiliza a bajas temperaturas, puede que el polvo liofilizado no se reconstituya correctamente y que se observen partículas no disueltas.

Se deben añadir 10 mL de este disolvente, como una cantidad única, en el vial que contiene el polvo liofilizado y se debe agitar el vial enérgicamente y de forma inmediata hasta obtener una solución transparente sin presencia de partículas visibles. Cada vial debe reconstituirse individualmente de esta forma. Añadir diluyentes lentos y retrasar el proceso de agitación puede llevar a la formación de partículas insolubles. Asimismo, se ha comprobado que el proceso de agitación crea una cantidad considerable de burbujas de aire muy pequeñas. Estas burbujas pueden persistir y pueden tardar unos 2 o 3 minutos en desaparecer, ya que la solución resultante es bastante viscosa. Esto podría dificultar la evaluación de la claridad de la solución.

La solución resultante contiene el equivalente a 5 mg/mL de Melfalán anhidro a un pH de 6,5 aproximadamente.

ALKERAN Inyectable presenta una estabilidad limitada y debe prepararse inmediatamente antes de su uso. La solución que no se utilice debe desecharse.

No se debe refrigerar la solución reconstituida porque tendrá lugar una precipitación.

Manipulación segura:

ALKERAN Inyectable debe prepararse para su administración por un farmacéutico familiarizado con sus propiedades y con los requerimientos de seguridad de su manejo.

ALKERAN Inyectable debe prepararse para su uso en la unidad estéril de una farmacia equipada con una cabina adecuada de flujo laminar vertical.

El personal que maneje ALKERAN Inyectable debe llevar la siguiente indumentaria protectora:

- Guantes desechables de látex quirúrgico o cloruro de polivinilo de calidad adecuada (los guantes de goma no son adecuados).

- Máscara quirúrgica de calidad adecuada.

- Anteojos o gafas protectoras que deben lavarse bien con agua después de su uso.

- Delantal desechable.

En la zona estéril se necesitará una indumentaria especial.

Cualquier derrame debe retirarse inmediatamente (por personal que lleve la ropa protectora adecuada) limpiándolo con toallas de papel húmedas y desechables que se colocan en bolsas desechables de residuos de alto riesgo tras su uso y se eliminan de conformidad con la legislación local vigente.

Las superficies contaminadas deben lavarse con grandes cantidades de agua.

Si ALKERAN Inyectable entra en contacto con la piel, ésta debe lavarse inmediatamente con jabón y grandes cantidades de agua fría. En tales casos puede ser prudente llamar a un médico.

En caso de contaminación ocular, debe realizarse inmediatamente una irrigación con cloruro sódico y se debe llamar a un médico lo antes posible. Si no se dispone de cloruro sódico, deben utilizarse grandes cantidades de agua del grifo.

Eliminación:

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

La destrucción de objetos punzantes como agujas, jeringas sistemas de administración y ampollas debe realizarse en contenedores rígidos marcados con una advertencia de riesgo adecuada. El personal implicado en la destrucción debe conocer las precauciones a tomar, debiéndose destruir el material por incineración.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y forma de administración: Melfalán es un fármaco citotóxico que pertenece al grupo general de los agentes alquilantes. Únicamente debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento de enfermedades malignas con tales agentes.

Como Melfalán es mielosupresor, es esencial realizar recuentos sanguíneos frecuentes durante el tratamiento debiendo retrasarse o ajustarse la administración del fármaco en caso necesario (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Eventos tromboembólicos: El tratamiento con Melfalán en combinación con lenalidomida y prednisona o con talidomida y prednisona o con dexametasona se asocia con un riesgo aumentado de tromboembolismo venoso. Debe administrarse tromboprofilaxis, como mínimo, durante los primeros 5 meses de tratamiento, especialmente en pacientes con factores de riesgo trombótico adicionales. La decisión de recurrir a medidas profilácticas antitrombóticas deberá tomarse después de una valoración meticulosa de los factores de riesgo de cada paciente (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo, y Reacciones adversas).

Si el paciente presenta cualquier episodio tromboembólico, se debe interrumpir el tratamiento e iniciar una terapia estándar de anticoagulación. Una vez que el paciente esté estabilizado bajo el tratamiento anticoagulante y se hayan controlado las complicaciones del episodio tromboembólico, podrá volver a iniciarse el tratamiento con Melfalán en combinación con lenalidomida y prednisona o talidomida y prednisona o dexametasona con la dosis inicial, tras una valoración beneficio/riesgo. El paciente debe continuar la terapia anticoagulante mientras dure el tratamiento con Melfalán.

Posología:

Mieloma múltiple: ALKERAN se ha utilizado de forma intermitente bien solo o en combinación con otros fármacos citotóxicos en dosis comprendidas entre 8 mg/m2 de área de superficie corporal y 30 mg/m2 de área de superficie corporal, administrado a intervalos de 2 a 6 semanas. Además, se ha incluido la administración de prednisona en varias pautas. Para más detalles consultar la literatura.

Cuando se utiliza como tratamiento único, la posología intravenosa característica es de 0,4 mg/kg de peso corporal (16 mg/m2 de área de superficie corporal) repetida a intervalos adecuados (por ejemplo una vez cada cuatro semanas), siempre que haya tenido lugar una recuperación del recuento de sangre periférica durante ese periodo.

Los tratamientos con dosis elevadas emplean, normalmente, dosis comprendidas entre 100 y 200 mg/m2 de área de superficie corporal (aproximadamente entre 2,5 y 5,0 mg/kg de peso corporal), aunque el rescate de células madre hematopoyéticas se hace esencial tras dosis superiores a 140 mg/m2 de área de superficie corporal. En casos de alteración renal, la dosis se debe reducir en un cincuenta por ciento. A la vista de la mielosupresión grave inducida por altas dosis de ALKERAN, el tratamiento se debe administrar sólo en centros especializados, con las instalaciones adecuadas y por médicos con experiencia (ver sección Contraindicaciones).

La dosis intravenosa habitual es de 16 mg/m2. Se debe considerar la reducción de la dosis de hasta 50% en pacientes con insuficiencia renal (BUN ≥ 10.71 mmol/L [30 mg/dL]). El medicamento se administra como una única infusión durante 15 a 20 minutos. ALKERAN se administra a intervalos de 2 semanas por 4 dosis, luego, después de una recuperación adecuada de la toxicidad, a intervalos de 4 semanas. La evidencia disponible sugiere que entre un tercio y la mitad de los pacientes con mieloma múltiple muestran una respuesta favorable al medicamento. La experiencia con Melfalán oral sugiere que se deben administrar ciclos repetidos, ya que la mejoría puede continuar lentamente durante muchos meses, y el beneficio máximo se puede perder si el tratamiento se abandona prematuramente. Debe considerarse el ajuste de la dosis en función del recuento de células sanguíneas en el nadir y el día de tratamiento.

Adenocarcinoma de ovario avanzado:

Cuando se emplea como tratamiento único por vía intravenosa, a menudo se ha utilizado una dosis de 1 mg/kg de peso corporal (aproximadamente 40 mg/m2 de área de superficie corporal) a intervalos de 4 semanas.

En combinación con otros fármacos citotóxicos, se han empleado dosis intravenosas comprendidas entre 0,3 y 0,4 mg/kg de peso corporal (12-16 mg/m2 de área de superficie corporal) a intervalos de 4 a 6 semanas (ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia).

Melanoma maligno:

Se ha utilizado ALKERAN en perfusión hipertérmica regional como coadyuvante de la cirugía en casos de melanoma maligno inicial y como tratamiento paliativo de la enfermedad avanzada pero localizada. Debe consultarse la literatura científica para los detalles de la técnica de perfusión y dosificación utilizadas.

Sarcoma de tejido blando:

Se ha empleado ALKERAN en perfusión hipertérmica regional para el tratamiento de todas las fases del sarcoma localizado de tejidos blandos, normalmente en combinación con la cirugía.

También se ha administrado ALKERAN con actinomicina D debiéndose consultar la literatura científica para ver con detalle los regímenes de dosificación.

Administración parenteral:

Con la excepción de los casos en los que esté indicada una perfusión arterial regional, ALKERAN Inyectable sólo se utiliza por vía intravenosa.

Se recomienda que la solución de ALKERAN Inyectable se inyecte lentamente en una solución de perfusión que se esté administrando rápidamente a través de un puerto de inyección previamente lavado.

Si la inyección directa en una perfusión de flujo rápido no resulta adecuada, la solución de ALKERAN Inyectable puede administrarse diluida en una bolsa de perfusión.

Melfalán no es compatible con soluciones de perfusión que contengan dextrosa, y se recomienda que solo se utilice Infusión Intravenosa de cloruro sódico al 0,9% p/v.

Una vez diluido en una solución de perfusión, ALKERAN Inyectable presenta una estabilidad reducida y la velocidad de degradación aumenta rápidamente por el incremento de la temperatura. Si Melfalán se administra a temperatura ambiente de aproximadamente 25 ºC el tiempo total transcurrido desde la preparación de la solución inyectable a la finalización de la perfusión no debe sobrepasar 1,5 horas.

Si se detecta turbidez o cristalización visibles en las soluciones reconstituidas o diluidas, debe desecharse la preparación.

Se debe tener cuidado para evitar la posible extravasación de Melfalán en los casos de un escaso acceso venoso y debe considerarse el utilizar una línea venosa central.

Se recomienda la administración a través de una vía venosa central si se administra una dosis elevada de Melfalán con o sin rescate de células madre hematopoyéticas.

Se debe consultar la literatura para encontrar una detallada metodología en caso de perfusión regional arterial.

Población pediátrica:

ALKERAN a la dosis convencional, está indicado sólo en raras ocasiones en la población pediátrica y no se pueden establecer unas pautas de dosificación.

Personas de edad avanzada: Aunque Melfalán se utiliza frecuentemente en personas de edad avanzada a la dosis convencional, no existe una información específica relativa a la administración a este subgrupo de pacientes.

La experiencia en el empleo de Melfalán en personas de edad avanzada es limitada. Por lo que se debe asegurar un estado orgánico y funcional correctos antes de utilizar ALKERAN Inyectable en altas dosis en pacientes de edad avanzada. La farmacocinética de Melfalán intravenoso no ha mostrado correlación entre la edad y el aclaramiento de Melfalán o con la semivida de eliminación terminal de Melfalán.

Los datos disponibles limitados no apoyan recomendaciones de ajuste de dosis específicas para pacientes de edad avanzada que reciben Melfalán intravenoso. Se sugiere que debe continuarse con la actual práctica de ajuste de dosis, basada en las condiciones generales del paciente de edad avanzada y en el grado de mielodepresión que se alcanza durante el tratamiento.

Insuficiencia renal:

En aquellos pacientes con alteración moderada-grave, la dosis inicial de ALKERAN Inyectable debe reducirse en un 50%, y la posología posterior debe establecerse de acuerdo con la respuesta hematológica. Siempre se debe llevar a cabo una reducción del 50% cuando se administran dosis elevadas de ALKERAN Inyectable a pacientes con la función renal alterada. (Ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Se han utilizado con éxito dosis altas de Melfalán con un rescate de células madre hematopoyéticas, incluso en pacientes sometidos a diálisis con insuficiencia renal en fase terminal. Para más detalles, consultar la correspondiente literatura.

Forma de administración:

Inyección/infusión:

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

El aspecto del producto debe ser una solución transparente después de su reconstitución, ver sección Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis:

Síntomas y signos: Los efectos inmediatos de una sobredosis aguda por vía intravenosa son las náuseas y los vómitos. También se pueden producir lesiones en la mucosa gastrointestinal habiéndose registrado diarrea, a veces hemorrágica, tras la sobredosificación. El principal efecto tóxico es depresión de la médula ósea que produce leucopenia, trombocitopenia y anemia.

Tratamiento:

Deben tomarse medidas generales de soporte junto con transfusiones adecuadas de sangre y plaquetas, considerándose la posibilidad de hospitalización, protección antibiótica y el empleo de factores de crecimiento hematológicos.

No existe un antídoto especifico. El cuadro sanguíneo debe controlarse de cerca durante al menos 4 semanas después de la sobredosis hasta que se tenga evidencia de recuperación.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del envase:

Cada envase de ALKERAN Inyectable contiene un vial de polvo liofilizado con 50 mg de Melfalán (como clorhidrato) y un vial de disolvente para ALKERAN Inyectable.

ALKERAN Inyectable: vial de vidrio neutro, claro con una capacidad nominal de 17 mL, con tapón de goma de bromobutilo y cápsula de aluminio con cubierta de plástico tipo flip-top.

Disolvente para ALKERAN Inyectable: vial de vidrio neutro, claro, con una capacidad nominal de 10 mL, tapón de goma de clorobutilo y cápsula de aluminio con cubierta tipo flip-top.

Vial conteniendo 10 mL de disolvente.

Titular de la autorización de comercialización

ASPEN LABS S.A. DE C.V. MÉXICO

Estado de México

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales de conservación:

Conservar por debajo de 30 ºC.

Conservar en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.