COMPOSICIÓN:

Cada TABLETA de producto contiene:

Alopurinol 300 mg

Código ATC: M04AA01.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Coadyuvante en el tratamiento de la hiperuricemia.

El alopurinol se utiliza para reducir las concentraciones de urato en los líquidos corporales y/o en la orina para prevenir o eliminar los depósitos de ácido úrico y uratos.

El alopurinol está indicado para el tratamiento de las principales manifestaciones clínicas de depósito de ácido úrico/uratos. Estas manifestaciones son artritis gotosa, tofos cutáneos, y/o afección renal con depósito de cristales o formación de cálculos.

Estas manifestaciones se producen en:

— Gota idiopática.

— Litiasis por ácido úrico.

— Nefropatía aguda por ácido úrico.

— Enfermedad neoplásica y mieloproliferativa con alta frecuencia de recambio celular, en las que se producen altos niveles de urato, tanto espontáneamente como después de un tratamiento citotóxico.

Alteraciones enzimáticas que llevan a la sobreproducción de urato que incluyen:

— Hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa, incluyendo el síndrome de Lesch-Nyhan.

— Glucosa-6-fosfatasa, incluyendo enfermedad de almacenamiento de glucógeno.

— Fosforribosilpirofosfato sintetasa.

— Fosforribosilpirofosfatoamidotransferasa.

— Adenina fosforribosiltransferasa.

— Glutatión reductasa.

— Glutamato deshidrogenasa.

Alopurinol está indicado para el tratamiento de los cálculos renales de 2-hidroxiadenina, relacionados con una actividad deficiente de adenina fosforribosiltransferasa.

Alopurinol está también indicado para el tratamiento de litiasis renal mixta recurrente de oxalato cálcico, en presencia de hiperuricosuria, cuando han fallado medidas tales como la dieta, ingesta de líquidos u otras medidas terapéuticas.

FARMACOCINÉTICA: El alopurinol se absorbe en un 90% en el tracto digestivo. Los niveles plasmáticos son máximos aproximadamente a las 1.5 y 4.5 horas para el alopurinol y el oxipurinol, respectivamente. Después de una dosis única de 300 mg los niveles máximos alcanzados son 3 mg/ml de alopurinol y de 6.5 mg/ml de oxipurinol. Aproximadamente el 20% del alopurinol ingerido se excreta en las heces.

Debido a su rápida oxidación a oxipurinol y a un aclaramiento renal igual a su filtración glomerular, la semi-vida plasmática del alopurinol es de 1.5 horas. El oxipurinol tiene una semivida más larga (unas 15 horas). Mientras que el alopurinol es eliminado por filtración glomerular, el oxipurinol se reabsorbe por los túbulos renales de una forma similar a como lo hace el ácido úrico. El aclaramiento del oxipurinol es aumentado por los fármacos uricosúricos y, en consecuencia, la asociación de un uricosúrico al alopurinol reduce los efectos de este sobre la xantina oxidasa y aumenta la excreción de ácido úrico en la orina.

En la práctica clínica el efecto neto de una asociación de alopurinol con un agente uricosúrico puede ser beneficiosa en algunos pacientes siempre y cuando no exceda la capacidad funcional renal para eliminar el ácido úrico. La hiperuricemia puede ser primaria, como en la gota, o secundaria a una condición grave, como la leucemia, policitemia vera, mieloma múltiple o psoriasis. También puede producirse durante los tratamientos con diuréticos, diálisis renal, lesiones renales o dietas salvajes. La hiperuricemia asintomática no es una indicación para el tratamiento con alopurinol.

La gota es un desorden metabólico que se caracteriza por hiperuricemia y depósitos de cristales de urato monosódico en los tejidos, en particular en las articulaciones y en los riñones. La etiología de la hiperuricemia es una superproducción de ácido úrico frente a la capacidad de su eliminación por el paciente. Para interrumpir la precipitación de estos cristales, es necesario reducir la producción de ácido úrico de forma que los niveles plasmáticos estén por debajo de la saturación. La administración de alopurinol reduce tanto los niveles plasmáticos como la excreción urinaria de ácido úrico en 2 o 3 días, siendo necesaria una semana de tratamiento para conseguir los efectos máximos. Después de la interrupción del tratamiento los niveles de ácido úrico pueden volver lentamente a los valores de pretratamiento. El alopurinol difiere de otros fármacos empleados contra la gota en el sentido en que no aumenta la eliminación urinaria del ácido úrico (con los problemas a nivel renal que puede suponer una eliminación masiva), sino que impide su producción. Por lo tanto, el alopurinol puede ser eficaz en pacientes refractarios a los fármacos uricosúricos, incluso en presencia de una insuficiencia renal.

FARMACODINAMIA: El alopurinol actúa sobre el catabolismo de las purinas sin modificar su biosíntesis. Reduce la producción de ácido úrico al inhibir las reacciones bioquímicas que conducen a su formación. El alopurinol es un análogo estructural de la base púrica natural hipoxantina y actúa como un inhibidor de la xantina-oxidasa, la enzima responsable de la conversión de hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico el producto final de catabolismo de las purinas en el hombre.

El alopurinol es metabolizado al oxipurinol que también es un inhibidor de la xantina oxidasa.

Se ha comprobado que la reutilización de la xantina y de la hipoxantina para la síntesis de los nucleótidos y de los ácidos nucleicos se mejora cuando sus oxidaciones son inhibidas por al alopurinol y oxipurinol. Esta reutilización no afecta el normal anabolismo de los ácidos nucleicos. Como resultado de la inhibición de la xantina oxidasa, en los pacientes tratados con alopurinol se han detectado unos niveles de xantina + hipoxantina de 0.3 a 0.4 mg/dl en comparación con los niveles normales de aproximadamente 0.15 mg/dl. El valor máximo detectado, de 0.9 mg/dl de estas oxipurinas después de dosis muy altas de alopurinol están muy por encima de la saturación (> 7 mg/dl).

El aclaramiento renal de la hipoxantina y de la xantina es unas 10 veces mayor que el del ácido úrico. Los niveles urinarios más elevados de estos compuestos no están acompañados por problemas de nefrolitiasis. Solo ha habido tres informes de casos de cristaluria por xantinas: En dos casos se trataba de pacientes con el síndrome de Lesh-Nyhan (caracterizado por una producción excesiva de ácido úrico por la carencia de la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRTasa). Esta enzima es necesaria para la conversión de la hipoxantina, la xantina y la guanina a sus respectivos nucleótidos). El tercer caso era un paciente con un linfosarcoma en el que se producían grandes cantidades de ácido úrico por la lisis de las células durante la quimioterapia.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al medicamento. Embarazo y lactancia. No debe administrarse concomitantemente con sales de hierro en pacientes con hemocromatosis idiopática. Adminístrese con precaución a pacientes con disfunción renal o hepática. Se ha reportado una alta incidencia de toxidermia grave incluyendo síndrome de Lyell, síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de hipersensibilidad a medicamentos (DRESS) que ocurre dos meses posteriores al inicio del medicamento. En caso de evidenciar reacciones de hipersensibilidad al medicamento se debe suspender su tratamiento. Si la hiperuricemia es asintomática, no amerita tratamiento medicamentoso cualquiera de los componentes del producto.

El alopurinol se deberá interrumpir permanentemente en el momento que aparezcan los primeros signos de intolerancia al fármaco.

Ataques agudos de gota: En las etapas iniciales de tratamiento con alopurinol, se puede precipitar un ataque de artrosis gotosa. Por ello, se recomienda dar como profilaxis un agente antiinflamatorio adecuado o colchicina (0,5 mg 3 veces al día), durante al menos un mes.

Depósito de xantinas: En los procesos clínicos en los que la formación de urato está muy aumentada (p. ej., enfermedades malignas y su tratamiento, síndrome de Lesch-Nyhan, etc.) la concentración absoluta de xantina en la orina, podría, aumentar lo suficiente como para permitir el depósito en el tracto urinario. Este riesgo se puede minimizar mediante una hidratación adecuada para alcanzar la dilución urinaria óptima.

Papel del ácido úrico en la litiasis renal: La terapia adecuada con alopurinol conduce a la disolución de los grandes cálculos renales pélvicos de ácido úrico, con la posibilidad remota de que se queden retenidos en el uréter.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El alopurinol se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Los estudios de reproducción realizados en ratas y conejos con dosis 20 veces más elevadas que las utilizadas en la clínica han demostrado que este fármaco no afecta la función reproductora ni la fertilidad, aunque en algún estudio, las dosis de 100 mg/kg/día originaron un aumento de las muertes fetales acompañadas de malformaciones esqueléticas. Sin embargo, los autores del estudio no pudieron determinar si estos efectos tóxicos del alopurinol eran consecuencia de una toxicidad directa sobre los fetos, o consecuencia de la toxicidad maternal. No se han llevado a cabo estudios controlados en el hombre, por lo que su uso en el embarazo será solo cuando no haya otra alternativa más segura y cuando la enfermedad, por sí misma, conlleve riesgos para la madre o el niño.

El alopurinol y su metabolitos aparecen en la leche humana, no siendo recomendable la lactancia durante los tratamientos con este fármaco.

CONDICIÓN DE VENTA: Con fórmula facultativa.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Al comienzo del tratamiento pueden presentarse molestias gastrointestinales que en la mayoría de los casos ceden con la reducción de la dosis. Los efectos secundarios más importantes son las reacciones cutáneas que pueden manifestarse como hipersensibilidad generalizada grave con fenómenos exfoliativos, linfadenopatías, artralgia y/o eosinofilia. Las reacciones de hipersensibilidad también pueden manifestarse en forma de vasculitis, hepatitis, nefritis intersticial y trastornos hematológicos. En todos los casos mencionados debe suspenderse inmediatamente y definitivamente ALLO®, la terapia de elección para estas manifestaciones son los corticoides.

La incidencia es mayor en presencia de alteración renal y/o hepática.

• Reacciones cutáneas: Son las más comunes y pueden aparecer en cualquier momento del tratamiento. Estas reacciones pueden ser prurito, maculopápulas, a veces aparece descamación, otras veces aparición de lesiones purpúricas y, raramente, exfoliación. El tratamiento con alopurinol deberá interrumpirse inmediatamente, si se producen tales reacciones. Después de la recuperación de las reacciones leves, se puede reiniciar el tratamiento a una dosis menor (como 50 mg/día), incrementándola de forma gradual. Si se produce rash, se deberá retirar permanentemente.

• Hipersensibilidad generalizada: Raramente se han producido reacciones cutáneas asociadas con exfoliación, fiebre, linfadenopatías, artralgia y/o eosinofilia que se asemejan al síndrome de Stevens-Johnson y/o al de Lyell. La vasculitis asociada a alopurinol y la respuesta tisular se pueden manifestar de formas diversas incluyendo hepatitis, nefritis intersticial y más raramente, epilepsia. Si se producen esas reacciones, el alopurinol se deberá interrumpir de forma inmediata y permanente. Los corticosteroides pueden ser beneficiosos en esas situaciones. Cuando se presentaron reacciones de hipersensibilidad generalizadas, por lo general se produjo también una alteración renal o hepática particularmente cuando estas reacciones tuvieron una consecuencia fatal.

• Linfadenopatías angioinmunoblásticas: Raramente se ha descrito linfadenopatías angioinmunoblásticas tras la biopsia de una linfadenopatía generalizada. Parece ser reversible tras la interrupción del tratamiento con alopurinol.

• Hepatitis granulomatosa: Muy raramente se ha descrito la presencia de hepatitis granulomatosa, sin evidencia obvia de una hipersensibilidad más generalizada. Parece ser reversible tras la interrupción del alopurinol.

• Alteraciones gastrointestinales: Se han registrado náuseas y vómitos. Se pueden evitar tomando el alopurinol tras las comidas.

• Sangre y sistema linfático: Existen informes ocasionales de trombocitopenia, agranulocitosis y anemia aplásica, particularmente en individuos con la función renal alterada remarcando la necesidad de precaución especial en este grupo de pacientes.

• Varias: Se ha registrado las siguientes reacciones ocasionalmente: Fiebre, malestar general, astenia, cefalea, vértigo, ataxia, somnolencia, coma, depresión, parálisis, parestesia, neuropatía, alteraciones visuales, cataratas, cambios maculares, cambio de gusto, estomatitis, cambios en los hábitos intestinales, infertilidad, impotencia, emisión nocturna, diabetes mellitus, hiperlipemia, forunculosis, alopecia, decoloración del cabello, angina, hipertensión, bradicardia, edema, uremia, hematuria y ginecomastia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Puede potenciar el efecto de los anticoagulantes cumarínicos y de los hipoglucemiantes (clorpropamida). En tratamiento simultáneo con citostáticos del grupo de las purinas (mercaptopurina o azatioprina), cuya degradación es inhibida por ALLO®, debe reducirse la dosis del citostáticos. La administración simultánea de amoxicilina, ampicilina o diuréticos tiazídicos puede incrementar la frecuencia de reacciones alérgicas. ALLO® en altas dosis incrementa las concentraciones de teofilina.

• 6-mercaptopurina y azatioprina: Cuando se administra por vía oral concomitantemente con alopurinol, solo se debe administrar la cuarta parte de la dosis de 6-mercaptopurina o azatioprina, ya que la inhibición de la xantina oxidasa prolongará su actividad.

• Arabinósido de adenina: La semivida plasmática del arabinósido de adenina aumenta en presencia de alopurinol. Vigilar más, para reconocer los efectos tóxicos aumentados.

• Salicilatos y agentes uricosúricos: El oxipurinol, principal metabolito de alopurinol y activo por sí mismo, se excreta por vía renal de forma similar a los uratos. Por ello, los fármacos con actividad uricosúrica como el probenecid, o dosis altas de salicilatos, pueden acelerar la excreción de oxipurinol. Esto puede disminuir la actividad terapéutica del alopurinol.

• Clorpropamida: Si se administra alopurinol concomitantemente con clorpropamida cuando la función renal es escasa, puede haber un riesgo aumentado de actividad hipoglucémica prolongada.

• Anticoagulantes cumarínicos: No hay evidencia de interacciones. Sin embargo, todos los pacientes que estén en tratamiento con anticoagulantes se deberán controlar cuidadosamente.

• Fenitoína: El alopurinol puede inhibir la oxidación hepática de fenitoína, pero no se ha demostrado la significación clínica de esto.

• Teofilina: Los estudios experimentales del efecto de alopurinol sobre el metabolismo de teofilina han producido hallazgos contradictorios. No se han recibido informes clínicos de interacciones.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se tienen datos de que alopurinol altere la exactitud de las pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: Se ha reportado un aumento de ataque de gota durante las primeras etapas de la administración de alopurinol, aún cuando se alcancen niveles normales o subnormales de ácido úrico en suero.

En consecuencia, por lo general se deben administrar, de manera profiláctica, dosis de mantenimiento de colchicina cuando se inicia el tratamiento con alopurinol.

Además, es recomendable iniciar con una dosis baja de alopurinol (100 mg/día) y aumentarla a intervalos semanales en 100 mg, hasta que se alcance un nivel de ácido úrico en suero de 6 mg/dl o menor, pero sin exceder la dosis máxima recomendada (800 mg/día).

En algunos casos se puede requerir el uso de colchicina o de agentes antiinflamatorios para suprimir los ataques de gota. Usualmente los ataques son más breves y menos severos después de varios meses de terapia.

Una posible explicación de estos episodios, puede ser la movilización de uratos de los depósitos tisulares, lo que provoca fluctuaciones en los niveles de ácido úrico en suero.

Aún con una terapia adecuada con alopurinol, se pueden requerir de varios meses para disminuir lo suficiente el ácido úrico presente y lograr el control de los ataques agudos.

Es deseable una ingestión suficiente de líquidos para producir un volumen diario de orina de por lo menos dos litros, y mantener la orina con un pH neutro o de preferencia, ligeramente alcalino para:

1. Evitar la posibilidad teórica de la formación de calcio de xantina por influencia de la terapia con alopurinol.

2. Ayudar a evitar la precipitación renal de uratos en los pacientes que reciben, de manera concomitante agentes uricosúricos.

Algunos pacientes con enfermedad renal preexistente, o con una depuración deficiente de uratos, pueden mostrar un aumento en los niveles de BUN durante la administración de alopurinol.

Aunque no se ha establecido el mecanismo responsable, los pacientes con insuficiencia renal deben ser observados de manera muy cuidadosa durante las primeras etapas de administración de alopurinol, y se debe disminuir la dosis o suspender el fármaco, si aparecen o persisten anormalidades aumentadas de la función renal.

Se ha observado insuficiencia renal asociada con la administración de alopurinol en pacientes con hiperuricemia secundaria a las enfermedades neoplásicas.

Las condiciones concurrentes como mieloma múltiple y enfermedad miocárdica congestiva estuvieron presentes entre los pacientes cuya disfunción renal aumentó después del inicio del tratamiento con alopurinol. Con frecuencia, la insuficiencia renal también está asociada con nefropatía gotosa y, rara vez, con reacciones de hipersensibilidad asociadas con alopurinol.

Se ha observado albuminuria en los pacientes que desarrollan gota clínica después de glomerulonefritis crónica y pielonefritis crónica.

Los pacientes con función renal disminuida, requieren de dosis menores de alopurinol que aquellos con función renal normal.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Vía oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La toxicidad es más común entre los pacientes con insuficiencia renal que ingieren dosis altas durante periodos largos. En estos casos, las reacciones de hipersensibilidad y dermatológicas son las manifestaciones tóxicas más comunes.

En caso de intoxicación aguda, se debe proceder a suministrar las medidas de soporte usuales y, si está indicado, el lavado gástrico y la administración de carbón activado, es recomendable mantener un buen estado de hidratación. A pesar de que nunca se ha reportado la formación de litos urinarios después de una sobre dosis de alopurinol, es prudente alcalinizar la orina para prevenir esta complicación. Tanto alopurinol como oxipurinol son dializables; sin embargo, no se conoce la utilidad de la hemodiálisis o la diálisis peritoneal en el manejo de la sobredosificación con alopurinol.

PRESENTACIÓN: Caja por 30, 60, 90 tabletas (Reg. San. INVIMA 2018M-0012637-R1).

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RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30 °C y en lugar seco. No usar este producto después de la fecha de vencimiento indicada en el envase.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

• No se deje al alcance de los niños.

• Si persisten las molestias consulte a su médico.

• Evitar contacto con los ojos.

• Si presenta alguna alergia, descontinúe su uso.

• Mantener cerrado el envase cuando no se utilice.