COMPOSICIÓN: Cada VIAL contiene 50 mg de Anfotericina B (en liposomas).

CÓDIGO MIPRES: ANFOTERICINA B LIPOSOMAL 50 MG; PBS (POS). L-AMPHOSEVEN 50: PBS (POS).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de micosis sistémicas graves.

Tratamiento empírico de las micosis en pacientes con neutropenia grave, como consecuencia de patologías hematológicas malignas o por el uso de fármacos citotóxicos o inmunosupresores.

Leishmaniasis visceral en inmunocompetentes e inmunocomprometidos que no hayan respondido a antimoniales ni a Anfotericina B convencional.

Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antifúngicos.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: El perfil farmacocinético de Anfotericina, basado en las concentraciones plasmáticas totales de Anfotericina B, se ha determinado en pacientes con cáncer y neutropénia febril y en pacientes con transplante de médula ósea, que recibieron perfusiones de 1 hora de duración de entre 1 y 7,5 mg/kg/día de Anfotericina durante un período de entre 3 y 20 días. Anfotericina tiene un perfil farmacocinético significativamente diferente del informado en la literatura para las presentaciones convencionales de Anfotericina B, con mayores concentraciones plasmáticas (Cmax) de Anfotericina B y un mayor tiempo de exposición (AUC0-24) tras la administración de Anfotericina en comparación con Anfotericina B convencional. Los valores de los parámetros farmacocinéticos de Anfotericina (media ± desviación standard), después de la primera y última dosis, se encuentran dentro de los siguientes rangos:

Cmax: 7,3 mcg/mL (± 3,8) a 83,7 mcg/mL (± 43,0).

T1/2: 6,3 h (± 2,0) a 10,7 h (± 6,4).

AUC0-24: 27 mcg.h/mL (± 14) a 555 mcg.h/mL (± 311).

Aclaramiento (Cl): 11mL/h/kg (± 6) a 51 mL/h/kg (± 44).

Volumen de distribución (Vss): 0,10 L/kg (± 0,07) a 0,44 L/kg (±0,27).

Los valores farmacocinéticos mínimo y máximo no proceden necesariamente de las dosis mínima y máxima respectivamente. Tras la administración de Anfotericina el estado de equilibrio se alcanzó rápidamente (generalmente dentro de los cuatro primeros días de dosificación). La farmacocinética de Anfotericina tras la primera dosis no es lineal ya que las concentraciones séricas de Anfotericina no son proporcionales sino mayores que las proporcionales con el incremento de dosis. Esta respuesta no proporcional a la dosis parece ser debida a la saturación del aclaramiento del sistema reticuloendotelial de Anfotericina. No hubo acumulación significativa del fármaco en plasma después de la administración repetida de 1 a 7,5 mg/kg/día. El volumen de distribución durante el día 1 y en el estado de equilibrio sugiere que se produce una extensa distribución tisular de Anfotericina. Después de la administración repetida de Anfotericina la vida media de eliminación terminal (t1/2) para Anfotericina fue de aproximadamente 7 horas. La excreción de Anfotericina no ha sido estudiada. Los mecanismos metabólicos de Anfotericina B y Anfotericina no son conocidos. Debido al tamaño de los liposomas, no hay filtración glomerular ni eliminación renal de Anfotericina, por ello, se evita la interacción de la Anfotericina B con las células de los túbulos distales y se reduce el potencial de nefrotoxicidad observado con las presentaciones de Anfotericina B convencional.

Insuficiencia renal: El efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de este medicamento no ha sido formalmente estudiado.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos para uso sistémico, antibióticos, código ATC: J02AA01.

Anfotericina B es un antifúngico poliénico macrólido producido por Streptomyces nodosus. Los liposomas son vesículas esféricas, cerradas, formadas a partir de una variedad de sustancias anfifílicas, tales como fosfolípidos. Los fosfolípidos cuando se exponen a soluciones acuosas se disponen en bicapas concéntricas. La parte lipofílica de la Anfotericina permite que el fármaco esté integrado en la bicapa lipídica de los liposomas. Anfotericina B es fungistático o fungicida dependiendo de la concentración de fármaco que se consiga obtener en los fluidos corporales y la sensibilidad de los hongos. Su mecanismo de acción parece ser debido a su unión a los esteroles presentes en la membrana de los hongos sensibles. Esto da como resultado una variación en la permeabilidad de la membrana que conlleva la salida de pequeñas moléculas. Las membranas celulares de los mamíferos también contienen esteroles. Se ha sugerido que los daños que Anfotericina B puede producir en células humanas o fúngicas podrían compartir mecanismos comunes.

Microbiología: Anfotericina presenta un alto grado de actividad in vitro frente a gran número de especies de hongos. La mayoría de las cepas de Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenkii, Mucor mucedo, y Aspergillus fumigatus, son inhibidas por concentraciones de Anfotericina B de entre 0,03 y 1 mcg/mL in vitro. El efecto de la Anfotericina frente a bacterias y virus es mínimo o nulo.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a Anfotericina B o a alguno de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Los estudios de teratogenicidad realizados en ratas y en conejos han demostrado que Anfotericina no tiene potencial teratogénico en estas especies.

No se ha establecido la seguridad de este medicamento en mujeres embarazadas. Anfotericina sólo deberá utilizarse durante el embarazo si los posibles beneficios superan los riesgos potenciales para la madre y el feto.

Las infecciones fúngicas sistémicas fueron tratadas con éxito en mujeres embarazadas con Anfotericina B convencional sin efectos claros sobre el feto, pero el número de casos recogidos es insuficiente para establecer cualquier conclusión sobre la seguridad de este medicamento en el embarazo.

Lactancia: Se desconoce si Anfotericina se excreta con la leche humana. Se deberá tener en cuenta el riesgo potencial para el niño, así como las ventajas de la lactancia materna para el pequeño y el beneficio del tratamiento con Anfotericina para la madre.

Fertilidad: No se ha descrito en ratas ningún efecto adverso sobre la función para la reproducción masculina o femenina.

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Algunas de las reacciones adversas de Anfotericina, podrían afectar la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS: En general, la incidencia de reacciones adversas producidas por el tratamiento con Anfotericina B convencional es alta.

Fiebre, rigidez y escalofríos son las reacciones adversas relacionadas con la perfusión más frecuentemente esperadas durante la administración de Anfotericina. Las reacciones menos frecuentes relacionadas con la perfusión pueden consistir en uno o más de los siguientes síntomas: Opresión o dolor torácico, disnea, broncoespasmo, rubefacción taquicardia, hipotensión y dolor musculoesquelético (descrito como artralgia, dolor de espalda, o dolor de huesos). Estos síntomas remiten rápidamente al suspender la perfusión y pueden no ocurrir con cada dosis siguiente, o cuando se disminuye la velocidad de la perfusión (período de perfusión superior a 2 horas). Además, las reacciones relacionadas con la perfusión pueden también prevenirse mediante el uso de medicación. No obstante, las reacciones graves relacionadas con la perfusión pueden necesitar la interrupción permanente de este medicamento.

En dos estudios comparativos, doble ciego, los pacientes tratados con este medicamento experimentaron una incidencia significativamente menor de reacciones relacionadas con la perfusión en comparación con los tratados con la Anfotericina B convencional o Anfotericina B complejo lipídico.

Según los datos de ensayos clínicos aleatorizados y controlados, en los que se comparó Anfotericina frente a la Anfotericina B convencional en más de 1000 pacientes, las reacciones adversas notificadas fueron considerablemente menos graves y menos frecuentes en los pacientes tratados con Anfotericina que las de los pacientes tratados con Anfotericina B convencional.

La mayoría de los pacientes que reciben la Anfotericina B convencional por vía intravenosa presenta nefrotoxicidad en cierto grado. La incidencia de nefrotoxicidad con Anfotericina en dos estudios doble ciego (a juzgar por un incremento de la creatinina sérica superior a 2 veces el valor basal) es aproximadamente la mitad de la descrita con Anfotericina B convencional o Anfotericina B complejo lipídico.

Las siguientes reacciones adversas han sido atribuidas a Anfotericina, según los datos clínicos y la experiencia post-comercialización. La frecuencia está basada en el análisis de los datos obtenidos de un total de 688 pacientes, tratados en distintos ensayos clínicos con este medicamento; se desconoce la frecuencia de las reacciones adversas identificadas a partir de la experiencia post-comercialización. A continuación, se enumeran las reacciones adversas por órganos y sistemas corporales, en función de su frecuencia y de la terminología MedDRA. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las frecuencias se definen como:

— Muy frecuentes: (≥ 1/10)

— Frecuentes: (≥ 1/100 a < 1/10)

— Poco frecuentes: (≥ 1/1.000 a <1/100)

— Raras: (≥ 1/10.000 a <1/1.000)

— Muy raras: (<1/10.000)

— Frecuencia no conocida: (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

— Poco frecuentes: trombocitopenia.

— Frecuencia no conocida: anemia.

• Trastornos del sistema inmunológico:

— Poco frecuentes: reacción anafilactoide.

— Frecuencia no conocida: reacciones anafilácticas, hipersensibilidad.

• Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

— Muy frecuentes: hipopotasemia.

— Frecuentes: hiponatremia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiperglucemia.

• Trastornos del sistema nervioso:

— Frecuentes: dolor de cabeza.

— Poco frecuentes: convulsiones.

• Trastornos cardíacos:

— Frecuentes: taquicardia.

— Frecuencia no conocida: parada cardíaca, arritmia.

• Trastornos vasculares:

— Frecuentes: hipotensión, vasodilatación, rubefacción

• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

— Frecuentes: disnea.

— Poco frecuentes: broncospasmo.

• Trastornos gastrointestinales:

— Muy frecuentes: náuseas, vómitos.

— Frecuentes: diarrea, dolor abdominal.

• Trastornos hepatobiliares:

— Frecuentes: alteración en las pruebas de función hepática, hiperbilirrubinemia, elevación de la fosfatasa alcalina.

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

— Frecuentes: exantema.

— Frecuencia no conocida: edema angioneurótico.

• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

— Frecuentes: dolor de espalda.

— Frecuencia no conocida: rabdomiolisis (asociada con hipopotasemia), dolor musculoesquelético (descrito como artralgia o dolor de huesos).

• Trastornos renales y urinarios:

— Frecuentes: aumento de la creatinina, elevación de la urea sanguínea.

— Frecuencia no conocida: fallo renal, insuficiencia renal.

• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

— Muy frecuentes: rigidez, fiebre.

— Frecuentes: dolor de pecho.

• Notificación de sospechas de reacciones adversas:

— Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

No se han realizado estudios específicos sobre las interacciones de Anfotericina. Sin embargo, se sabe que los fármacos siguientes interaccionan con Anfotericina B y pueden hacerlo con Anfotericina:

Medicamentos nefrotóxicos: La administración concomitante de Anfotericina B con otros fármacos nefrotóxicos (por ejemplo, ciclosporina, aminoglicósidos y pentamidina) puede aumentar el potencial de toxicidad renal inducida por medicamentos en algunos pacientes. Sin embargo, en pacientes que recibieron de forma concomitante ciclosporina y/o aminoglicosidos, Anfotericina fue asociado con una nefrotoxicidad significativamente menor en comparación con Anfotericina B. Se recomienda una monitorización regular de la función renal en los pacientes que reciban Anfotericina con alguna medicación nefrotóxica.

Corticoides, corticotropina (ACTH) y diuréticos: El uso concomitante de corticoides, ACTH y diuréticos (del asa y tiazidas) puede potenciar la hipopotasemia.

Glucósidos digitálicos: La hipopotasemia inducida por Anfotericina puede potenciar la toxicidad digitálica.

Miorrelajantes: La hipopotasemia inducida por Anfotericina puede potenciar el efecto curariforme de los miorrelajantes (p. ej.: tubocurarina).

Antifúngicos: No se ha observado ninguna evidencia beneficiosa del uso de flucitosina con Anfotericina. Aunque se ha descrito una sinergia entre Anfotericina y flucitosina, su uso simultáneo puede aumentar la toxicidad de flucitosina, al aumentar posiblemente su captación celular y/o deteriorar su excreción renal.

Agentes antineoplásicos: El uso concurrente de agentes antineoplásicos puede potenciar el riesgo de toxicidad renal, broncospasmo e hipotensión. Los antineoplásicos concomitantes se deberán administrar con precaución.

Transfusiones de leucocitos: Se ha notificado toxicidad pulmonar aguda en pacientes tratados con Anfotericina B (en forma de complejo de desoxicolato sódico) durante, o poco después de recibir transfusiones de leucocitos. Se recomienda separar estas infusiones el mayor tiempo posible y vigilar la función pulmonar.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Se han comunicado anafilaxis y reacciones anafilactoides asociadas con la perfusión de este medicamento. Si se produjera una reacción anafiláctica/anafilactoide grave, debería discontinuarse inmediatamente la perfusión, y el paciente no debería recibir ninguna perfusión posterior de este medicamento.

Pueden producirse otras reacciones graves relacionadas con la perfusión durante la administración de los productos que contienen Anfotericina B, incluido Anfotericina. Aunque las reacciones relacionadas con la perfusión no son generalmente graves, se deberá considerar la posibilidad de tomar medidas de precaución para la prevención o tratamiento de estas reacciones en pacientes que reciban tratamiento con este medicamento. Medidas tales como disminución de la velocidad de perfusión (durante 2 horas), administración rutinaria de difenhidramina, paracetamol, petidina, y/o hidrocortisona han demostrado ser satisfactorias en la prevención o tratamiento de estas reacciones.

Anfotericina ha demostrado ser menos tóxico que la Anfotericina B convencional particularmente en lo que respecta a la nefrotoxicidad; sin embargo, se podría dar el caso de aparición de reacciones adversas incluyendo reacciones adversas renales, por lo que se debe prestar atención especial cuando se necesite un tratamiento prolongado.

En los estudios comparativos entre la dosis de 3 mg/kg de Anfotericina al día, con dosis superiores (5, 6 ó 10 mg/kg al día), se observó que las tasas de incidencia del aumento de la creatinina sérica, hipopotasemia e hipomagnesemia eran mucho mayores en los grupos tratados con las dosis altas.

Deberán evaluarse regularmente, mediante pruebas de laboratorio, los electrolitos séricos particularmente potasio y magnesio, así como la función renal, hepática y hematopoyética. Esto es particularmente importante en pacientes que reciban medicación nefrotóxica concomitante. Debido al riesgo de hipopotasemia, se puede requerir suplemento adecuado de potasio durante la administración de este medicamento. Si se produjera una disminución clínicamente significativa de la función renal o empeoramiento de cualquiera de los otros parámetros, debería considerarse la reducción de la dosis, o la suspensión temporal o definitiva del tratamiento.

Se ha comunicado toxicidad pulmonar aguda en pacientes tratados con Anfotericina B (en forma de complejo de deoxicolato sódico) durante o poco después de recibir transfusiones de leucocitos. Se recomienda separar estas perfusiones el mayor tiempo posible y vigilar la función pulmonar.

Pacientes diabéticos: Se debe tener en cuenta que Anfotericina contiene aproximadamente 900 mg de sacarosa por vial.

Insuficiencia renal: El efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de Anfotericina no ha sido formalmente estudiado. Los datos sugieren que no se requiere un ajuste de dosis en pacientes sometidos a hemodiálisis o procesos de filtración, sin embargo, se debería evitar la administración de este medicamento durante el proceso.

Interferencias con resultados de test de laboratorio: valoración química del fósforo.

Cuando se analizan muestras de pacientes tratados con Anfotericina utilizando el ensayo PHOSm (p.ej. utilizado en analizadores Beckman Coulter, incluyendo el Synchron LX20) pueden aparecer falsas elevaciones del fosfato sérico. Este ensayo sirve para la determinación cuantitativa del fósforo inorgánico en muestras de suero, plasma u orina humanos.

Información importante sobre alguno de los componentes de Anfotericina: Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología: La concentración recomendada para la administración intravenosa es desde 0,2 mg/ml a 2 mg/ml de Anfotericina B, como Anfotericina. La dosis de este medicamento, se debe ajustar a los requerimientos específicos de cada paciente.

Para micosis sistémicas confirmadas y tratamiento empírico, el tratamiento generalmente comienza con una dosis diaria de 1 mg/kg de peso, y se puede incrementar paulatinamente a 3 mg/kg. En casos concretos de infecciones micóticas extremadamente graves se pueden utilizar dosis de hasta 5 mg/kg/día.

En el tratamiento empírico de infecciones fúngicas no se observaron diferencias estadísticamente significativas en eficacia entre las dosis de 1 mg/kg/día y 3 mg/kg/día. En un estudio de aspergillosis invasiva, tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas en eficacia entre 1 mg/kg/día y 4 mg/kg/día.

Mucormicosis: Se debe iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg/kg/día.

Hay datos limitados de la seguridad y eficacia a dosis más elevadas. Se debe evaluar la relación beneficio/riesgo de forma individual.

El tratamiento debe continuar hasta que los signos y síntomas de la infección hayan desaparecido y se haya confirmado la erradicación de la infección.

En el tratamiento de la leishmaniasis visceral, se puede utilizar la dosis de 1 a 1,5 mg/kg/día durante 21 días o alternativamente una dosis de 3 mg/kg/día durante 10 días.

En pacientes inmunocomprometidos (ej. HIV positivos) con leishmaniasis visceral, se puede utilizar la dosis de 1 a 1,5 mg/kg/día durante 21 días. Debido el riesgo de recurrencias, puede que se necesite una terapia de mantenimiento o de reinducción.

Insuficiencia renal: En estudios clínicos, Anfotericina ha sido administrado a pacientes con insuficiencia renal preexistente, a dosis de entre 1 y 3 mg/kg/día, sin que se necesitara ajuste en la dosis ni en la frecuencia de administración. Se debería evitar la administración de este medicamento en pacientes sometidos a hemodiálisis o procesos de filtración, durante el proceso.

Insuficiencia hepática: No hay datos disponibles para realizar una recomendación posológica en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada: No se requiere alteración en la dosis ni en la frecuencia de dosificación.

Población pediátrica: Los pacientes pediátricos han recibido este medicamento a dosis comparables a las utilizadas en adultos, según kg de peso corporal, sin ningún caso de aparición de reacciones adversas inusuales.

Forma de administración: Vía intravenosa. Se debe administrar por perfusión intravenosa durante un periodo comprendido entre 30 y 60 minutos.

Para instrucciones sobre la reconstitución del medicamento y apariencia del mismo después de la reconstitución y dilución.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se ha definido la toxicidad aguda de Anfotericina debida a sobredosis. Si se produjera sobredosis, se deberá cesar la administración del fármaco inmediatamente. Monitorizar cuidadosamente el estado clínico del paciente incluyendo la función renal y hepática, electrolitos séricos y estado hematológico. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal parecen afectar a la eliminación de Anfotericina.

DESCRIPCIÓN: La inyección liposomal de anfotericina B se usa para tratar infecciones micóticas como meningitis criptocóccica (una infección micótica del recubrimiento de la columna vertebral y del cerebro) y leishmaniasis visceral (una enfermedad parasítica que por lo general afecta el bazo, el hígado y la médula ósea) en algunas personas. También se usa para tratar algunas infecciones micóticas en las personas que no pueden recibir terapia convencional con anfotericina B. La inyección liposomal de anfotericina B está dentro de una clase de medicamentos llamados antimicóticos. Funciona retrasando el crecimiento de los hongos que causan la infección.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del envase: Anfotericina B Liposomal 50 mg se presenta en viales de vidrio estériles. El cierre consiste en tapones grises de goma sellados con un anillo de aluminio, provisto a su vez de tapón plástico desechable.

Registro sanitario No.: Autorización de importación para más de un paciente - INVIMA.

Código único de medicamentos (CUM): N.A.

Código ATC: J02AA01.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Almacénese protegido de la luz en su envase y empaque original a temperatura inferior a 30°C.

Importador:

VESALIUS PHARMA S.A.S.