COMPOSICIÓN:

Cada PARCHE transdérmico contiene rivastigmina 9 mg con una liberación nominal de 4,6 mg/24h.

Cada PARCHE transdérmico contiene rivastigmina 18 mg con una liberación nominal de 9,5 mg/24h.

INDICACIONES:

Tratamiento de pacientes con: Demencia entre leve y moderadamente grave de tipo Alzheimer. Demencia entre leve y moderadamente grave asociada a la enfermedad de Parkinson.

PROPIEDADES:

Mecanismo de acción: Rivastigmina es un inhibidor de la acetil- y butirilcolinesterasa de tipo carbamato, el cual facilita la neurotransmisión colinérgica por ralentización de la degradación de la acetilcolina liberada por neuronas colinérgicas funcionalmente intactas. Así pues, rivastigmina puede tener un efecto beneficioso sobre los déficits cognitivos mediados por el sistema colinérgico en la demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer y en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson. Rivastigmina interactúa con sus enzimas diana de forma covalente dando lugar a un complejo que inactiva las enzimas temporalmente. En hombres jóvenes y sanos, una dosis oral de 3 mg disminuye la actividad de la acetilcolinesterasa (AchE) en el LCR en aproximadamente un 40% dentro de las primeras 1,5 horas tras la administración. La actividad de la enzima retorna a los niveles basales aprox. 9 horas después de haber alcanzado el efecto inhibidor máximo. La inhibición de la AchE en el LCR por la rivastigmina en pacientes con enfermedad de Alzheimer dependía directamente de la dosis hasta una dosis de 6 mg administrada dos veces al día, siendo ésta la más alta ensayada. La inhibición de la actividad de butirilcolinesterasa en LCR en 14 pacientes con Alzheimer tratados con rivastigmina con fue similar a la de la AchE.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: La absorción de rivastigmina desde los parches transdérmicos es lenta. Después de la primera dosis, las concentraciones de rivastigmina son detectables en plasma luego de 0.5 a 1 hora tras la aplicación. Después del pico, las concentraciones plasmáticas disminuyen lentamente durante el resto de las 24 horas del período de aplicación. Con dosis múltiples (como en el estado estacionario), las concentraciones plasmáticas inicialmente disminuyen lentamente durante aproximadamente 40 minutos en promedio, hasta que la absorción desde el parche transdérmico recién aplicado se vuelve más rápido que la eliminación, y los niveles plasmáticos empiezan a subir de nuevo para llegar a un nuevo pico en aproximadamente 8 horas. En estado estacionario, los niveles valle son aproximadamente 50% de los niveles máximos, en contraste con la administración oral, con la que las concentraciones se caen a prácticamente cero entre dosis. Aunque menos pronunciado que con la formulación oral, la exposición a rivastigmina (Cmáx y AUC) aumentaron proporcionalmente por un factor de 2,6, cuando la escalada de 4,6 mg / 24 h a 9,5 mg / 24 h. El índice de fluctuación (FI), una medida de la diferencia relativa entre pico y valle concentraciones ((Cmáx-Cmín) / CAVG), fue 0,58 para los parches transdérmicos que contiene 4,6 mg/24 h rivastigmina y 0,77 para los parches transdérmicos que contiene 9,5 mg/24 h rivastigmina, demostrando así una fluctuación mucho menor entre valle y pico de las concentraciones que para la formulación oral (FI = 3,96 (6 mg/día) y 4,15 (12 mg/día)). La dosis de rivastigmina liberada a partir del parche transdérmico a lo largo de 24 horas (mg/24 h) no puede directamente equipararse con la dosis (mg) de rivastigmina contenida en una cápsula, con respecto a la concentración plasmática alcanzada durante las 24 horas. La variabilidad inter-individual de los parámetros farmacocinéticos de rivastigmina tras la administración de dosis únicas (normalizados a dosis/kg de peso corporal) fue del 43% (Cmáx) y 49% (AUC0-24h) tras la administración transdérmica, comparado con el 74% y 103%, respectivamente, tras la administración oral. En un ensayo con pacientes con demencia de Alzheimer, la variabilidad interindividual de los parámetros en el estado estacionario fue como máximo del 45% (Cmáx) y 43% (AUC0- 24h) con el uso del parche transdérmico, y del 71% y 73% respectivamente, tras la administración de la forma oral. Se ha observado en pacientes con demencia de Alzheimer una relación entre la exposición al principio activo en el estado estacionario (rivastigmina y metabolito NAP226-90) y el peso corporal. En comparación con un paciente de 65 kg de peso, las concentraciones de rivastigmina en estado estacionario aproximadamente se duplicarían en un paciente de 35 kg y se reducirían a la mitad en uno de 100 kg. Debido al marcado efecto del peso corporal en la exposición al principio activo, se recomienda una especial atención al ajuste de dosis (escalada) en pacientes con peso corporal muy bajo. La exposición (AUC∞) a rivastigmina (y a su metabolito NAP266-90) fue máxima tras aplicar el parche transdérmico en la parte superior de la espalda o del brazo o en el pecho y aproximadamente un 20-30% menor cuando se aplicó en el abdomen o en el muslo. En pacientes con Alzheimer, no hubo acumulación significativa en los niveles plasmáticos de rivastigmina o de su metabolito NAP266-90, excepto que los niveles plasmáticos del segundo día fueron mayores que en el primer día del tratamiento con parches transdérmicos.

Distribución: Rivastigmina se une a proteínas aproximadamente en un 40%. Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y tiene un volumen aparente de distribución que oscila entre 1,8-2,7 L/kg.

Biotransformación: Rivastigmina se metaboliza rápida y extensamente (semivida plasmática de aprox. 1 hora), principalmente por hidrólisis, mediada por la colinesterasa, al metabolito decarbamilado. In vitro, este metabolito muestra una inhibición mínima de la acetilcolinesterasa (< 10%). Basándonos en los estudios in vitro, no se espera interacción farmacocinética con medicamentos metabolizados por las siguientes isoenzimas citocromos: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, o CYP2B6. Basándonos en la evidencia de estudios en animales, las isoenzimas principales del citocromo P450 están mínimamente implicadas en el metabolismo de la rivastigmina. El aclaramiento plasmático total de rivastigmina fue de aprox. 130 L/h tras una dosis intravenosa de 0,2 mg y disminuyó hasta 70 L/h tras una dosis intravenosa de 2,7 mg.

Eliminación: No se ha hallado rivastigmina inalterada en orina; la excreción renal de los metabolitos es la principal vía de eliminación. Tras la administración de rivastigmina marcada con 14C, la eliminación renal fue rápida y prácticamente completa (> 90%) al cabo de 24 horas. Menos del 1% de la dosis administrada se excreta en las heces. No se produce acumulación de rivastigmina o del metabolito decarbamilado en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Un análisis farmacocinético de la población mostró que el uso de nicotina aumenta el aclaramiento oral de rivastigmina en un 23% en pacientes con enfermedad de Alzheimer (n=75 fumadores y 549 no fumadores) tras la administración de dosis de cápsulas orales de rivastigmina de hasta 12 mg/día.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al medicamento, a otros derivados del carbamato o a cualquier excipiente de la formulación, insuficiencia hepática severa, niños, embarazo y lactancia. Precaución cuando se utilice el medicamento en pacientes con enfermedad del seno o arritmias cardíacas severas.

REACCIONES ADVERSAS: Las siguientes reacciones adversas se ordenan según el sistema de clasificación por órganos y sistemas MedDRA y por la categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (afecta más de 1 paciente de cada 10): Infecciones del tracto urinario. Trastornos del metabolismo y de la nutrición. Frecuentes (afecta 1 de cada 10 pacientes): Anorexia, disminución del apetito. Anorexia, disminución del apetito. Ansiedad, depresión, delirio, agitación. Dolor de cabeza, síncope. Náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal. Rash. Reacciones cutáneas en el lugar de administración (p. ej. Eritema, prurito, edema, dermatitis, irritación), estados de astenia (p. ej. fatiga, astenia), pirexia, disminución de peso. Poco frecuentes (afecta entre 1 y 10 pacientes de cada 1.000): Deshidratación. Síntomas extrapiramidales. Bradicardia. Úlcera gástrica. Raras (afecta entre 1 y 10 pacientes de cada 10.000). Muy raras (afectan menos de 1 paciente de cada 10.000). Desconocidas (no pueden ser estimadas con los datos disponibles): Alucinaciones, agresión, intranquilidad. Empeoramiento de la enfermedad de Parkinson, convulsiones. Bloqueo atrioventricular, fibrilación atrial, taquicardia y síndrome del nodo sinusal. Hipertensión. Pancreatitis. Hepatitis, pruebas de función hepática elevadas. Prurito, eritema, urticaria, ampollas, dermatitis alérgica. Caídas.

INTERACCIONES: Informe a su médico o farmacéutico si está tomando o recientemente ha tomado algún otro medicamento, incluyendo aquellos de venta libre. La rivastigmina puede interactuar con otros medicamentos anticolinérgicos (medicamentos usados para tratar espasmos abdominales, Parkinson, náuseas, vómito o prevenir el mareo). Como inhibidor de la colinesterasa, rivastigmina puede exagerar los efectos de los relajantes musculares del tipo succinilcolina durante la anestesia. Se recomienda seleccionar cuidadosamente los agentes anestésicos. Si es necesario, debe considerarse un ajuste de dosis o una interrupción temporal del tratamiento. Teniendo en cuenta sus efectos farmacodinámicos y los posibles efectos acumulativos, rivastigmina no deberá administrarse concomitantemente con otras sustancias colinomiméticas. No se detectaron alteraciones en la farmacocinética de la rivastigmina ni un aumento del riesgo de sus efectos adversos clínicamente significativos tras la administración concomitante de rivastigmina con medicamentos recetados frecuentemente, tales como antiácidos, antieméticos, antihipertensivos de acción central, betabloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio, agentes inotrópicos, antianginosos, antiinflamatorios no esteroideos, estrógenos, analgésicos, benzodiacepinas y antihistamínicos. Debido a su metabolismo, las interacciones metabólicas con otros medicamentos parecen poco probables, aunque rivastigmina puede inhibir el metabolismo de otras sustancias mediado por la butirilcolinesterasa.

PRECAUCIONES: Precaución en pacientes con sintomatología sugestiva de estados ulcerosos. No existe experiencia en el tratamiento de pacientes con asma bronquial aguda, ánimo vigilante. Si ha tenido reacciones alérgicas a medicamentos similares. Si ha tenido reacciones en la piel, extendidas más allá del área de aplicación del parche, si ha tenido una reacción local intensa (tales como ampollas, aumento de La inflamación de la piel, hinchazón) y si estas no mejoraron dentro de las 48 horas luego de la remoción del parche transdérmico. Hable con su médico o farmacéutico antes de usar rivastigmina: Si tiene o ha tenido: Latidos irregulares del corazón, úlceras gástricas activas, dificultades para orinar, convulsiones, asma, enfermedades respiratorias severas, temblor, bajo peso, reacciones gastrointestinales tales como náuseas, vómito y/o diarrea severa, anorexia/disminución del apetito o si está deshidratado y problemas de hígado. Si ha tenido alguna de estas situaciones su médico debe realizarle mayor seguimiento mientras usa este tratamiento. Si no se ha aplicado ningún parche por varios días, consulte con su médico antes de aplicarse un nuevo parche. No se recomienda el uso de rivastigmina en niños y adolescentes (menores de 18 años de edad). Uso simultáneo con otros medicamentos: Informe a su médico o farmacéutico si está tomando o recientemente ha tomado algún otro medicamento, incluyendo aquellos de venta libre. La rivastigmina puede interactuar con otros medicamentos anticolinérgicos (medicamentos usados para tratar espasmos abdominales, Parkinson, náuseas, vómito o prevenir el mareo). Si debe someterse a una cirugía mientras está usando rivastigmina parches transdérmicos, informe a su médico acerca del uso éste medicamento, debido a que pueden aumentarse los efectos de algunos relajantes musculares durante la anestesia. La incidencia y gravedad de las reacciones adversas aumentan generalmente al aumentar la dosis, especialmente en los periodos de ajuste de dosis. Si se interrumpe el tratamiento durante varios días, debe reiniciarse con 4,6 mg/24 h. Trastornos gastrointestinales: Pueden producirse trastornos gastrointestinales dosis-dependientes, como náuseas, vómitos y diarrea, al inicio del tratamiento y/o al aumentar la dosis. Estas reacciones adversas ocurren con más frecuencia en mujeres. Los pacientes que experimenten signos o síntomas de deshidratación debidos a vómitos o diarrea prolongados pueden ser controlados con fluidos intravenosos y reducción o discontinuación de dosis si son reconocidos y tratados rápidamente. La deshidratación puede asociarse con consecuencias graves. Pérdida de peso: Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden perder peso mientras estén tomando inhibidores de las colinesterasas, como la rivastigmina. Durante el tratamiento con rivastigmina parches transdérmicos debe monitorizarse el peso del paciente.

DOSIFICACIÓN:

Dosis inicial: El tratamiento debe iniciar con 1 parche de ASTIGMIN® 4,6 mg/24h por día. Luego de 4 semana y si el tratamiento ha sido bien tolerado, la dosis puede incrementarse a 1 parche de ASTIGMIN® 9,5 mg/24h al día, siendo ésta la dosis efectiva recomendada. Dosis de mantenimiento: La dosis de ASTIGMIN® 9,5 mg/24h al día debe continuarse mientras se observen beneficios terapéuticos. En caso de que se presenten problemas gastrointestinales, la aplicación del parche puede ser temporalmente suspendida hasta resolverse la reacción adversa. Si la suspensión del tratamiento no ha sido por muchos días, puede continuarse con la misma dosis de ASTIGMIN® 9,5 mg/24h, en caso contrario, el tratamiento debe ser reiniciado con ASTIGMIN® 4,6 mg/24 h. Cambio de rivastigmina cápsulas o solución oral a ASTIGMIN® parche transdérmico: Basados en la exposición comparativa entre la solución oral y el sistema de liberación transdermal de ASTIGMIN® parches transdérmicos, los pacientes en tratamiento con rivastigmina cápsulas o solución oral pueden ser cambiados a ASTIGMIN® parches transdérmicos de la siguiente manera: Pacientes que usen una dosis de 3 mg de rivastigmina al día vía oral pueden ser cambiados a ASTIGMIN® 4,6 mg/24 h parches transdérmicos. Pacientes que usen una dosis de 6 mg de rivastigmina al día vía oral pueden ser cambiados a ASTIGMIN® 4,6 mg/24 h parches transdérmicos. Pacientes estables y que han tolerado adecuadamente dosis de 9 mg de rivastigmina al día vía oral pueden cambiar a ASTIGMIN® 9,5 mg/24 h parches transdérmicos. Si esta dosis, desestabiliza el cuadro clínico y no es bien tolerada por el paciente, es recomendable cambiar a ASTIGMIN® 4,6 mg/24 h. Pacientes que usen una dosis de 12 mg de rivastigmina al día vía oral, pueden ser cambiados a ASTIGMIN® 9,5 mg/24 h parches transdérmicos. Una vez hecho el cambio a ASTIGMIN® 4,6 mg/24 h, por cualquiera de los motivos anteriores y si el tratamiento con el producto ha sido bien tolerado por el paciente, es necesario continuarlo por un mínimo de cuatro semanas antes de cambiar a la dosis de ASTIGMIN® 9,5 mg/24 h, siendo esta la dosis efectiva recomendada. Se recomienda, aplicar el primer parche de ASTIGMIN® al día siguiente de la última toma de la dosis de rivastigmina vía oral. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con problemas renales. Pacientes pediátricos: La seguridad y la eficacia de rivastigmina en niños de 0 a 18 años no ha sido establecida. No se dispone de datos.

SOBREDOSIFICACIÓN: La mayoría de las sobredosis accidentales no se han asociado con signos o síntomas clínicos y prácticamente todos los pacientes continuaron el tratamiento con rivastigmina 24 horas después de la sobredosis. Se notificado toxicidad colinérgica con síntomas muscarínicos que se observan con envenenamientos moderados como miosis, sofocos, alteraciones digestivas incluyendo dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea, bradicardia, broncoespasmo e incremento de las secreciones bronquiales, hiperhidrosis, micción involuntaria y/o defecación, lagrimeo, hipotensión e hipersecreción salival. En casos más graves se pueden desarrollar efectos nicotínicos como debilidad muscular, fasciculación, convulsiones y parada respiratoria con posible resultado mortal. Adicionalmente, ha habido casos post-comercialización de mareos, temblor, dolor de cabeza, somnolencia, estado de confusión, hipertensión, alucinaciones y malestar. Manejo debido a que la rivastigmina posee una semivida plasmática de aprox. 1 hora y una duración de la inhibición de la acetilcolinesterasa de aprox. 9 horas, se recomienda que en casos de sobredosificación asintomática no se administre rivastigmina durante las 24 horas siguientes. En sobredosis acompañadas de náuseas y vómitos graves, deberá considerarse el uso de antieméticos. Deberá efectuarse el tratamiento sintomático de los otros efectos adversos, si se considera necesario. En sobredosis masivas puede utilizarse atropina. Se recomienda una dosis inicial de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina por vía intravenosa, con dosis posteriores en función de la respuesta clínica. No se recomienda el uso de escopolamina como antídoto.

PRESENTACIÓN: ASTIGMIN® 4,6 mg/24 horas. Caja con 30 sachets termosellados de papel/polietilentereftalato (PET)/aluminio/poliacrilonitrilo (PAN) conteniendo 30 parches transdérmicos (Reg. San. INVIMA 2015M-0016462). ASTIGMIN® 9,5 mg/24 horas. Caja con 30 sachets termosellados de papel/polietilentereftalato (PET)/aluminio/poliacrilonitrilo (PAN) conteniendo 30 parches transdérmicos (Reg. San. INVIMA 2015M-0016461).

HUMAX PHARMACEUTICAL, S. A.

CONSERVACIÓN: Almacenar a temperaturas menores a 30 °C en su envase y empaque original.