COMPOSICIÓN: Cada TABLETA de ATELIT DUO® contiene clopidogrel bisulfato equivalente a 75 mg de clopidogrel más ácido acetilsalicílico granulado equivalente a 100 mg de ácido acetilsalicílico.

INDICACIONES: Antiagregante plaquetario para el manejo de la enfermedad coronaria cuando el paciente requiere el uso de ambos a estas concentraciones.

FARMACOLOGÍA:

Mecanismo de acción:

Clopidogrel: Clopidogrel bloquea irreversiblemente el receptor de ADP P2Y12, lo que reduce el nivel intracelular de AMPc (monofosfato cíclico de adenosina) e inhibe esta vía de activación y agregación plaquetaria. El metabolito activo de clopidogrel contiene un grupo tiol que se une a un residuo libre de cisteína en el receptor P2Y12 bloqueando de manera irreversible la unión del ADP.

Ácido acetilsalicílico: El ácido acetilsalicílico bloquea permanentemente la enzima ciclooxigenasa-1 (COX-1), lo que reduce la conversión del ácido araquidónico en prostaglandina H2 y, en consecuencia, la formación de TXA2, lo que inhibe esta vía de activación y agregación plaquetaria. Aunque el ácido acetilsalicílico bloquea tanto la COX-1 como la COX-2, las plaquetas maduras expresan sólo COX-1 y se requieren dosis mucho mayores de ácido acetilsalicílico para inhibir la COX-2 que para inhibir la COX-1. Esto explica el hecho de que el efecto antiplaquetario se obtenga con dosis de ácido acetilsalicílico tan bajas como 30 mg/día, mientras que los efectos antiinflamatorios requieren dosis mayores.

Farmacocinética y farmacodinámica:

Clopidogrel: Clopidogrel es un profármaco que carece de actividad antiplaquetaria por sí mismo, por lo que requiere transformación hepática en un metabolito activo. La absorción de clopidogrel después de la administración oral es rápida y su biodisponibilidad es de aproximadamente 50%. La biodisponibilidad de clopidogrel no es afectada por los alimentos. La mayor parte de la dosis absorbida (85%) es hidrolizada rápidamente por esterasas hepáticas, transformándose en un metabolito carboxílico inactivo (SR 26334). El restante 15% es transformado en el hígado en el metabolito activo mediante un proceso de dos pasos que requiere la intervención de múltiples enzimas del citocromo P450. El primer paso es la oxidación de clopidogrel para formar el metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel y el segundo paso es la transformación del metabolito intermedio en el metabolito activo. Las enzimas implicadas en la transformación de clopidogrel en su metabolito activo son CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4/5, aunque la importancia relativa de cada una de estas enzimas es controversial. La concentración plasmática máxima de clopidogrel y su metabolito activo se alcanzan aproximadamente 1-2 horas después de la administración oral. La concentración máxima del metabolito activo es dos veces mayor después de una dosis de 300 mg que después de cuatro días con una dosis de mantenimiento de 75 mg/día. El estado de equilibrio con la dosis de 75 mg/día se alcanza en 3-7 días y en dicho estado el nivel de inhibición de la agregación plaquetaria es de 40-60%. El metabolito activo tiene una semivida de eliminación de 8 horas, con una excreción de 50% en la orina y 46% en las heces a los cinco días de la administración.

La administración de una dosis diaria de 75 mg de clopidogrel induce inhibición detectable de la agregación plaquetaria a partir de las 2 horas, pero la inhibición plaquetaria máxima tarda 3-7 días. Este periodo puede acortarse a menos de 6 horas mediante el uso de una dosis de carga de 300-600 mg. La administración de una dosis de carga de 600 mg produce una mayor concentración plasmática del metabolito activo y una mayor inhibición de la agregación plaquetaria a las 4 horas en comparación con una dosis de carga de 300 mg, mientras que una dosis de carga de 900 mg no incrementa la concentración plasmática del metabolito activo ni incrementa la inhibición de la agregación plaquetaria en comparación con una dosis de carga de 600 mg. Debido a la inhibición irreversible del receptor P2Y12, el efecto antiplaquetario de clopidogrel se mantiene durante todo el periodo de vida de las plaquetas (7-10 días).

Ácido acetilsalicílico: El ácido acetilsalicílico se absorbe rápidamente en el estómago y el intestino delgado mediante difusión pasiva a través de la mucosa. El nivel plasmático máximo se alcanza a los 30-40 minutos después de la ingestión de una dosis de ácido acetilsalicílico sin cubierta entérica, pero la cubierta entérica retrasa este periodo hasta 3-4 horas. El ácido acetilsalicílico es transformado rápidamente por esterasas intestinales y hepáticas en ácido salicílico, el cual es posteriormente conjugado en el hígado con ácido glucurónico. La biodisponibilidad oral del ácido acetilsalicílico oscila entre 40% y 50% para las preparaciones sin cubierta entérica y es considerablemente menor para las preparaciones microencapsuladas, con cubierta entérica o de liberación sostenida. Aunque la semivida del ácido acetilsalicílico es de sólo 15-20 minutos, el efecto antiplaquetario dura toda la vida de la plaqueta debido a la desactivación permanente de la COX-1, un efecto que sólo puede revertirse mediante la producción de nuevas plaquetas (7-10 días). Por lo tanto, hay una disociación completa de la farmacocinética y la farmacodinámica del ácido acetilsalicílico, porque el medicamento puede administrarse como antiplaquetario sólo una vez al día a

Perfil clínico: La interrupción prematura de la terapia antiagregante plaquetaria dual (TAPD) es el principal factor de riesgo para trombosis del stent, por lo que la adherencia a largo plazo es vital para prevenir los eventos cardiovasculares en estos pacientes. Desafortunadamente, se han reportado tasas de interrupción prematura de la TAPD de 12-14% a los 1-3 meses y de hasta 20% después de los 6 meses de tratamiento. Una de las estrategias recomendadas para mejorar la adherencia al tratamiento, particularmente en los pacientes que toman múltiples medicamentos –como aquellos con enfermedad coronaria– es el uso de combinaciones de dosis fijas siempre que sea posible. En estos pacientes, la combinación de la TAPD con clopidogrel + ácido acetilsalicílico en una sola tableta es una estrategia lógica para tratar de mejorar la adherencia.

Los efectos del uso de una combinación de dosis fijas de clopidogrel + ácido acetilsalicílico sobre la adherencia del paciente, se evaluaron recientemente en un estudio retrospectivo llevado a cabo en Francia, donde una de estas combinaciones ha estado disponible durante algunos años. El estudio revisó los datos de 390 pacientes que presentaron un SCA entre 2011 y 2013, recibieron la implantación de un stent y egresaron con indicaciones de tomar diariamente clopidogrel 75 mg + ácido acetilsalicílico 75 mg como tabletas separadas o como una combinación de dosis fijas en una sola tableta. Un mes después, la tasa de incumplimiento fue significativamente menor en el grupo que recibió la combinación de dosis fijas en una sola tableta en comparación con el grupo que recibió tabletas separadas (7 vs. 17%, respectivamente; OR 0,32, IC 95% 0,14-0,74; p =0,01). Estos hallazgos son importantes porque la interrupción de la TAPD durante el primer mes de tratamiento se asocia con aumento del riesgo de mortalidad y reinfarto.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los componentes del producto. Sangrado patológico activo, por ejemplo, úlcera péptica o hemorragia intracraneal. Broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales y edema angioneurótico. Reacciones alérgicas a ácido acetilsalicílico o AINES. Úlcera péptica, sangrado gastrointestinal y antecedente de enfermedad ácido-péptica. Disfunción hepática severa, discrasias sanguíneas, embarazo y lactancia, niños menores de 12 años no deben usar este producto bajo ninguna circunstancia. Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 mL/Min). Se recomienda iniciar el tratamiento con las dosis más bajas. El clopidogrel presenta interacción con los inhibidores de la bomba de protones; el uso concomitante de estos medicamentos reduce la efectividad del clopidogrel. Evítese tomar este producto simultáneamente con el consumo excesivo de alcohol.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

Clopidogrel: El clopidogrel es un profármaco del cual 85% es hidrolizado in vivo por esterasas transformándolo en un derivado ácido carboxílico inactivo. El resto de clopidogrel presenta biotransformación oxidativa en dos pasos a un metabolito tiol, lo que depende principalmente de CYP3A4/5 y CYP2C19, con una menor participación de CYP2B6, CYP1A2 y CYP2C9. Algunos factores genéticos y físicos capaces de inducir, inhibir o competir con la actividad del citocromo pueden interferir con la biotransformación de clopidogrel a su metabolito activo, lo que responde por la variabilidad de la respuesta a clopidogrel entre individuos.

El omeprazol, es un inhibidor de CYP 2C19 que puede reducir la biotransformación de clopidogrel a su metabolito activo, lo que puede disminuir la respuesta antiagregante plaquetaria a clopidogrel. El esomeprazol puede reducir el efecto de clopidogrel y aumentar la tasa de pacientes no respondedores. El pantoprazol no afectan su biotransformación al metabolito activo. La ranitidina oral no muestra interacción significativa cuando se administra con clopidogrel y la administración de famotidina con clopidogrel se puede considerar segura. Las guías conjuntas de la American Heart Association (AHA), el American College of Cardiology (ACC) y el American College of Gastroenterology (ACG), recomiendan que la decisión clínica acerca del uso concomitante de clopidogrel con inhibidor de bomba de protones (IBP) se tome balanceando los riesgos y los beneficios globales y considerando las posibles complicaciones cardiovasculares y gastrointestinales. En general, se recomienda administrar IBP para reducir el riesgo de sangrado gastrointestinal en pacientes tratados con antiplaquetarios que tengan antecedentes de sangrado gastrointestinaI previo o múltiples factores de riesgo para sangrado gastrointestinal. No se recomienda el uso rutinario de IBP, ni antagonistas del receptor H2, en los pacientes con bajo riesgo de sangrado gastrointestinal.

Los inhibidores de CYP3A4/5 eritromicina, nifedipino, amlodipino, troleandomicina, atorvastatina, ketoconazol e itraconazol también inhiben el efecto antiplaquetario de clopidogrel. La atorvastatina, pero no la rosuvastatina, inhibe el efecto antiagregante plaquetario de clopidogrel. Esta interacción parece depender de la dosis de clopidogrel y atorvastatina administrada. Los inductores del CYP3A4 como rifampicina pueden incrementar la actividad de clopidogrel. El tratamiento concomitante con fenprocoumon, un anticoagulante oral metabolizado por CYP3A4 y CYP2C9, atenúa el efecto antiagregante plaquetario de clopidogrel. La cafeína puede incrementar la actividad antiagregante plaquetaria de clopidogrel, por aumento del AMPc, al igual que otras metilxantinas como la teofilina y el inhibidor de fosfodiesterasa cilostazol, que también incrementa la concentración de AMPc. En un estudio se observó un pequeño incremento de la actividad antiagregante plaquetaria de clopidogrel por la administración de omega-3.

La administración de clopidogrel 75 mg en dosis de mantenimiento junto con repaglinida, un antidiabético oral, incrementa el área bajo la curva de este último 3,9 veces. Se recomienda no administrar simultáneamente clopidogrel con repaglinida para evitar la aparición de hipoglicemia. En un estudio reciente, la reactividad plaquetaria en pacientes en tratamiento con clopidogrel fue significativamente más alta en presencia de sulfonilureas, posiblemente por inhibición competitiva de su activación metabólica. Se debe evitar la administración concomitante de clopidogrel y sulfonilureas. La administración de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [IECA] en pacientes con baja respuesta a clopidogrel puede ser favorable, debido al aumento de los efectos antiplaquetarios. Se debe hacer seguimiento del posible aumento del riesgo de sangrado cuando se prescriben IECA y clopidogrel conjuntamente. La administración con jugo de toronja disminuye el efecto antiplaquetario de clopidogrel, por lo tanto, se debe evitar su administración en pacientes en tratamiento con clopidogrel. La hierba de San Juan, fitoterapéutico indicado para el manejo de la depresión, induce la actividad de CYP3A4 y puede aumentar la actividad antiplaquetaria de clopidogrel. Los efectos adversos de la sibutramina, un anorexígeno oral, pueden incrementarse por la administración con clopidogrel, debido a que se pueden incrementar los niveles plasmáticos de los metabolitos M1 y M2 de la sibutramina. Se debe evitar la coadministración de clopidogrel y morfina, ya que la morfina puede retardar la absorción y el área bajo la curva de clopidogrel y retardar su efecto antiagregante plaquetario. Se debe evitar la coadministración de clopidogrel y fluoxetina, antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, debido a que puede afectar la actividad antiplaquetaria de clopidogrel como consecuencia de la alteración de su activación metabólica o por interacción farmacodinámica. La administración de clopidogrel no aumenta los efectos cardíacos de la digoxina. Clopidogrel puede reducir la formación y la eliminación de 8 hidroxiefavirenz, metabolito activo de efavirenz, un mecanismo basado en el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre CYP2B6, y potencialmente incrementar el riesgo de sus eventos adversos. Se debe evitar la administración concomitante de clopidogrel y ritonavir. Nevirapina puede teóricamente aumentar la activación metabólica de clopidogrel.

Ácido acetilsalicílico: La administración de ácido acetilsalicílico puede reducir los efectos hiponatrémicos e hipotensivos de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Sin embargo, el tratamiento con ácido acetilsalicílico no reduce el beneficio de los IECA en pacientes que han sufrido un IM. El efecto antiplaquetario del ácido acetilsalicílico en dosis bajas puede reducirse por la administración concomitante de inhibidores reversibles de la COX-1 como ibuprofeno y naproxeno, pero no se ha determinado si esto reduce el efecto cardioprotector. El salicilato puede reducir la concentración total de fenitoína e incrementar el nivel sérico de ácido valproico al desplazarlos de sus sitios de unión a las proteínas. El ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de sangrado en los pacientes tratados con anticoagulantes como heparina o warfarina. El uso concomitante de ácido acetilsalicílico con otros antiinflamatorios no esteroides puede aumentar el riesgo de sangrado o reducción de la función renal.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: Una tableta diaria vía oral.

Adultos y ancianos: ATELIT DUO® deberá administrarse en dosis única diaria de 75 mg de clopidogrel más 100 mg de ácido acetilsalicílico. ATELIT DUO® se utiliza después de una dosis de carga inicial de clopidogrel.

En los pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto del miocardio sin elevación del segmento ST) no se ha establecido formalmente la duración óptima del tratamiento. Los resultados de los estudios clínicos apoyan el uso hasta por 12 meses, y el beneficio máximo fue observado a los 3 meses.

En los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST el tratamiento deberá iniciarse tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas y deberá continuarse durante por lo menos cuatro semanas. Para los pacientes mayores de 75 años de edad, el tratamiento debe iniciarse sin una dosis de carga de clopidogrel.

Colocación de la endoprótesis coronaria (stent): El ácido acetilsalicílico más clopidogrel 75 mg está indicada como tratamiento adyuvante para la prevención de trombosis subaguda posterior, después de la colocación del stent.

Farmacogenética: El estado de metabolizador pobre del CYP2C19 se asocia con una disminución en la respuesta a clopidogrel. Aún no se ha determinado el esquema de dosis óptima para los metabolizadores pobres (véase Farmacocinética, Farmacogenética).

Niños: No existe experiencia en niños. ATELIT DUO® no está indicado para utilizarse en niños o adolescentes.

Efecto de los alimentos: ATELIT DUO® se puede administrar con o sin alimentos.

PRESENTACIÓN: ATELIT DUO® tabletas, está disponible en caja por 28 tabletas . CÓDIGO MIPRES 174 (Reg. San. INVIMA 2015M-0010996-R1). Venta con fórmula médica.

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SEGURIDAD: El tratamiento con clopidogrel + ácido acetilsalicílico es generalmente seguro y bien tolerado a corto y largo plazo. En los estudios llevados a cabo en pacientes con síndrome coronario agudo, el tratamiento con clopidogrel + ácido acetilsalicílico se asoció con tasas de sangrado mayor similares o ligeramente superiores en comparación con la monoterapia con ácido acetilsalicílico. En el estudio CURE, que tuvo un periodo de seguimiento de 12 meses, el tratamiento con clopidogrel + ácido acetilsalicílico no se asoció con una mayor incidencia de otros eventos adversos en comparación con el tratamiento con ácido acetilsalicílico.