COMPOSICIÓN: ATELIT® 75 mg, cada TABLETA recubierta contiene clopidogrel bisulfato 97,875 mg equivalente a 75 mg de clopidogrel base.

INDICACIONES: Clopidogrel está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en:

— Pacientes adultos que sufren de infarto de miocardio (desde unos cuantos días hasta menos de 35 días),

— Accidente isquémico (desde 7 días hasta menos de 6 meses) o trastorno vascular periférico establecido,

— Pacientes adultos que sufren de síndrome coronario agudo: síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), incluyendo pacientes que han sido sometidos a la colocación de endoprótesis vascular después de una intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (ASA).

— Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, en pacientes tratados en combinación con ASA que desde un punto de vista médico son elegibles, para el tratamiento de terapia trombolítica.

FARMACOCINÉTICA: El clopidogrel se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal; sin embargo, las concentraciones plasmáticas del clopidogrel se encuentran por debajo del límite de cuantificación (0,25 mcg/l). El clopidogrel sufre un importante metabolismo hepático y su principal metabolito (inactivo), derivado carboxílico, representa alrededor del 85% del compuesto circulante en el plasma. El 15% de la dosis absorbida de clopidogrel se biotransforma por enzimas de citocromo P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C9 2C19 y 3A4 en el metabolito activo, un derivado tiol de clopidogrel, el cual es el responsable del efecto antitrombótico de clopidogrel. El nivel plasmático máximo de este metabolito (aproximadamente 3 mg/l tras la administración de dosis orales repetidas de 75 mg) se alcanza aproximadamente 1 hora después de la administración. Las concentraciones plasmáticas aumentan proporcionalmente con la dosis. El clopidogrel y el metabolito principal se unen de forma reversible a las proteínas (98 y 94%, respectivamente). La eliminación del clopidogrel ocurre aproximadamente en un 50% por la orina y 46% por vía fecal. La vida media de eliminación del metabolito principal es de 8 horas tras las administraciones únicas o repetidas.

Las concentraciones plasmáticas del metabolito principal son significativamente superiores en pacientes mayores de 65 años; sin embargo, estos niveles no se asocian con diferencias significativas en la agregación plaquetaria, ni en el tiempo de sangría. Los niveles plasmáticos del metabolito principal, luego de la administración de dosis repetidas de 75 mg/día, son menores en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina entre 5 y 15 ml/min); aunque la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en sujetos sanos, la prolongación del tiempo de sangría fue similar a la observada en sujetos sanos.

CONTRAINDICACIONES: Clopidogrel está contraindicado en: hipersensibilidad a la substancia activa o a cualquiera de los excipientes, insuficiencia hepática severa, sangrado patológico activo como úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

EFECTOS SECUNDARIOS: Se ordenan las frecuencias estimadas para reacciones adversas de acuerdo con el siguiente criterio: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000); muy raras (≥1/10.000), frecuencia no conocida (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

Frecuentes: Hematoma, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, hematomas, sangrado en el lugar de inyección.

Poco frecuentes: Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, hemorragia intracraneal (se han notificado algunos casos en los que se produjo muerte), cefalea, parestesias, mareo, hemorragia ocular (conjuntival, ocular, retiniana), ulcera gástrica y ulcera duodenal, gastritis, vómitos, náuseas, estreñimineto, flatulencia, rash, prurito, hemorragia cutánea (púrpura), hematuria, aumento del tiempo de sangría, disminución del recuento de neutrófilos, disminución del recuento de plaquetas.

Raras: Neutropenia incluyendo neutropenia grave, vértigo, hemorragia retroperitoneal.

Muy raras: Purpura trombótica trombocitopénica, anemia aplásica, pancitopenia, agranulocitosis, trombocitopenia grave, hemofilia adquiridad A, granulocitopenia, anemia, enfermedad del suero, reacciones anafilactoides, hipersensibilidad por reactividad cruzada entre tienopiridinas, alucinaciones, confusión, alteración del gusto, hemorragia grave, hemorragia de herida quirúrgica, vasculitis, hipotensión, hemorragia del tracto respiratorio (hemoptisis, hemorragia pulmonar), broncoespasmo, pneumonitis intersticial, neumonía eosinofilica, hemorragia gastrointestinal y retroperitoneal que pueden producir la muerte, pancreatitis, colitis (incluyendo colitis ulcerosa o linfocítica), estomatitis, insuficiencia hepática aguda, hepatitis, resultados anormales en las pruebas de la función hepática, dermatitis bullosa (necrolisis epidérmica toxica, síndrome de Stevens-johnson, eritema multiforme), angioedema, síndrome de hipersensibilidad inducidad por fármacos, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), erupción eritematosa o exfoliativa, urticaria, eczema, liquen plano, hemorragia musculoesqueletica (hemartrosis), artritis, artralgia, mialgia, glomerulonefritis, aumento de la creatinina sérica, fiebre.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Clopidogrel es un profármaco del cual 85% es hidrolizado in vivo por esterasas transformándolo en un derivado ácido carboxílico inactivo. El resto de clopidogrel presenta biotransformación oxidativa en dos pasos a un metabolito tiol, lo que depende principalmente de CYP3A4/5 y CYP2C19, con una menor participación de CYP2B6, CYP1A2 y CYP2C9. Algunos factores genéticos y físicos capaces de inducir, inhibir o competir con la actividad del citocromo pueden interferir con la biotransformación de clopidogrel a su metabolito activo, lo que responde por la variabilidad de la respuesta a clopidogrel entre individuos.

El omeprazol, es un inhibidor de CYP 2C19 que puede reducir la biotransformación de clopidogrel a su metabolito activo, lo que puede disminuir la respuesta antiagregante plaquetaria a clopidogrel. El esomeprazol puede reducir el efecto de clopidogrel y aumentar la tasa de pacientes no respondedores. El pantoprazol no afecta su biotransformación al metabolito activo. La ranitidina oral no muestra interacción significativa cuando se administra con clopidogrel y la administración de famotidina con clopidogrel se puede considerar segura. Las guías conjuntas de la American Heart Association (AHA), el American College of Cardiology (ACC) y el American College of Gastroenterology (ACG), recomiendan que la decisión clínica acerca del uso concomitante de clopidogrel con inhibidor de bomba de protones (IBP) se tome balanceando los riesgos y los beneficios globales y considerando las posibles complicaciones cardiovasculares y gastrointestinales. En general, se recomienda administrar IBP para reducir el riesgo de sangrado gastrointestinal en pacientes tratados con antiplaquetarios que tengan antecedentes de sangrado gastrointestinaI previo o múltiples factores de riesgo para sangrado gastrointestinal. No se recomienda el uso rutinario de IBP, ni antagonistas del recetor H2, en los pacientes con bajo riesgo de sangrado gastrointestinal.

Los inhibidores de CYP3A4/5 eritromicina, nifedipino, amlodipino, troleandomicina, atorvastatina, ketoconazol e itraconazol también inhiben el efecto antiplaquetario de clopidogrel. La atorvastatina, pero no la rosuvastatina, inhibe el efecto antiagregante plaquetario de clopidogrel. Esta interacción parece depender de la dosis de clopidogrel y atorvastatina administrada. Los inductores del CYP3A4 como rifampicina pueden incrementar la actividad de clopidogrel. El tratamiento concomitante con fenprocoumon, un anticoagulante oral metabolizado por CYP3A4 y CYP2C9, atenúa el efecto antiagregante plaquetario de clopidogrel. La cafeína puede incrementar la actividad antiagregante plaquetaria de clopidogrel, por aumento del AMPc, al igual que otras metilxantinas como la teofilina y el inhibidor de fosfodiesterasa cilostazol, que también incrementa la concentración de AMPc. En un estudio se observó un pequeño incremento de la actividad antiagregante plaquetaria de clopidogrel por la administración de omega-3. La administración de clopidogrel 75 mg en dosis de mantenimiento junto con repaglinida, un antidiabético oral, incrementa el área bajo la curva de este último 3,9 veces. Se recomienda no administrar simultáneamente clopidogrel con repaglinida para evitar la aparición de hipoglicemia. En un estudio reciente, la reactividad plaquetaria en pacientes en tratamiento con clopidogrel fue significativamente más alta en presencia de sulfonilureas, posiblemente por inhibición competitiva de su activación metabólica. Se debe evitar la administración concomitante de clopidogrel y sulfonilureas.

La administración de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [IECA] en pacientes con baja respuesta a clopidogrel puede ser favorable, debido al aumento de los efectos antiplaquetarios. Se debe hacer seguimiento del posible aumento del riesgo de sangrado cuando se prescriben IECA y clopidogrel conjuntamente. La administración con jugo de toronja disminuye el efecto antiplaquetario de clopidogrel, por lo tanto, se debe evitar su administración en pacientes en tratamiento con clopidogrel.

La hierba de San Juan, fitoterapéutico indicado para el manejo de la depresión, induce la actividad de CYP3A4 y puede aumentar la actividad antiplaquetaria de clopidogrel. Los efectos adversos de la sibutramina, un anorexígeno oral, pueden incrementarse por la administración con clopidogrel, debido a que se pueden incrementar los niveles plasmáticos de los metabolitos M1 y M2 de la sibutramina.

Se debe evitar la coadministración de clopidogrel y morfina, ya que la morfina puede retardar la absorción y el área bajo la curva de clopidogrel y retardar su efecto antiagregante plaquetario. Se debe evitar la coadministración de clopidogrel y fluoxetina, antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, debido a que puede afectar la actividad antiplaquetaria de clopidogrel como consecuencia de la alteración de su activación metabólica o por interacción farmacodinámica. La administración de clopidogrel no aumenta los efectos cardíacos de la digoxina. El clopidogrel puede reducir la formación y la eliminación de 8 hidroxiefavirenz, metabolito activo de efavirenz, un mecanismo basado en el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre CYP2B6, y potencialmente incrementar el riesgo de sus eventos adversos. Se debe evitar la administración concomitante de clopidogrel y ritonavir. Nevirapina puede teóricamente aumentar la activación metabólica de clopidogrel.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Fertilidad: no se observó que clopidogrel altere la fertilidad en los estudios con animales.

Embarazo: como no se cuenta con datos clínicos disponibles sobre la exposición a clopidogrel durante el embarazo, es preferible no utilizar clopidogrel durante el embarazo como medida de precaución. Los estudios con animales no indican efectos adversos directos o indirectos respecto al embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal.

Lactancia: se desconoce si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. Como medida de precaución, no se debe continuar con la lactancia durante el tratamiento con clopidogrel. Los estudios con animales han demostrado excreción de clopidogrel en la leche materna.

Sangrado y trastornos hematológicos: debido al riesgo de sangrado y de reacciones adversas hematológicas, se debe considerar de forma rápida la determinación del recuento de células sanguíneas y/u otros análisis apropiados en cualquier momento en que los síntomas clínicos sugieran el desarrollo de sangrado durante el curso del tratamiento. Como con otros agentes anti plaquetarios, clopidogrel deberá utilizarse con cuidado en pacientes que puedan estar en riesgo de aumento de sangrado por trauma, cirugía u otras afecciones patológicas y en pacientes que reciban tratamiento con ASA, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), incluyendo los inhibidores de la COX-2. Los pacientes deberán ser monitoreados cuidadosamente en cuanto a cualquier signo de sangrado incluyendo sangrado oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o después de la intervención cardíaca invasiva o cirugía. La administración concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales no está recomendada ya que puede incrementar la intensidad de los sangrados. Si un paciente va a ser sometido a una intervención quirúrgica programada y el efecto antiplaquetario es temporalmente no deseable, se deberá suspender el uso de clopidogrel 7 días antes de la cirugía. Los pacientes deberán informar al médico y al dentista que están tomando clopidogrel antes de que cualquier cirugía sea programada y antes de tomar cualquier medicamento nuevo. Clopidogrel prolonga el tiempo de sangrado y deberá ser usado con cuidado en pacientes que tengan lesiones con propensión de sangrado (particularmente gastrointestinal e intraocular). Se les deberá decir a los pacientes que puede tomar más tiempo del usual el detener el sangrado cuando están tomando clopidogrel (solo o en combinación con ASA), y que deberán reportar cualquier sangrado inusual (sitio o duración) a su médico.

Púrpura trombocitopénica trombótica: la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) ha sido reportada muy raramente con el uso de clopidogrel, algunas veces después de una corta exposición. Se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada ya sea con síntomas neurológicos, disfunción renal o fiebre. La PTT es una afección potencialmente fatal que requiere de un tratamiento inmediato incluyendo plasmaféresis.

Hemofilia adquirida: Se ha reportado hemofilia adquirida después del uso de clopidogrel. En casos de aumento aislado confirmado del tiempo parcial de tromboplastina (TPT) con o sin sangrado, debe considerarse la presencia de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben ser manejados y tratados por especialistas, y clopidogrel debe suspenderse.

Accidente cerebrovascular isquémico reciente: Considerando la falta de datos, clopidogrel no puede ser recomendado durante los primeros 7 días después de un accidente cerebrovascular isquémico agudo.

Citocromo P4502C19 (CYP2C19) farmacogenética: En los pacientes que son metabolizadores lentos del CYP2C19, clopidogrel a dosis recomendadas forma menos metabolito activo de clopidogrel y presenta un menor efecto sobre la función plaquetaria. Se encuentran disponibles pruebas para identificar el genotipo CYP2C19 del paciente. Debido a que clopidogrel se metaboliza a su metabolito activo parcialmente a través del CYP2C19, se esperaría que el uso de productos medicinales que inhiben la actividad de esta enzima ocasionarían una disminución de los niveles farmacológicos del metabolito activo de clopidogrel. Se desconoce la relevancia clínica de esta interacción. Como precaución, debe evitarse el uso concomitante de inhibidores potentes o moderados del CYP2C19.

Reacción alérgica cruzada: Los pacientes deben ser evaluados en cuanto a historia de hipersensibilidad a otra tienopiridina (como ticlopidina, prasugrel), debido a que se ha reportado reacción alérgica cruzada entre tienopiridinas. Los pacientes con hipersensibilidad previa a otras tienopiridinas deben ser monitoreados cuidadosamente buscando signos de hipersensibilidad a clopidogrel durante el tratamiento.

Insuficiencia renal: la experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto clopidogrel deberá ser utilizado con cuidado en estos pacientes.

Insuficiencia hepática: La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que presenten diátesis hemorrágica. Clopidogrel deberá por lo tanto ser utilizado con cuidado en esta población.

Aceite de ricino hidrogenado: este medicamento contiene aceite de ricino hidrogenado el cual puede causar molestias estomacales y diarrea.

DOSIFICACIÓN:

Adultos y pacientes de edad avanzada: Clopidogrel se debe administrar como dosis única diaria de 75 mg.

En pacientes con síndrome coronario agudo:

— Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q): El tratamiento con clopidogrel se debe iniciar con una dosis única de carga de 300 mg y posteriormente se debe continuar con una dosis de 75 mg una vez al día (en combinación con entre 75 y 325 mg diarios de ácido acetilsalicílico (AAS)). Debido a que dosis superiores de AAS se asocian con un mayor riesgo de hemorragia, se recomienda que la dosis de AAS no sea superior a 100 mg. La duración óptima del tratamiento no se ha establecido formalmente. Los datos clínicos apoyan su utilización hasta 12 meses y se ha observado un beneficio máximo a los 3 meses.

— Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: Clopidogrel se debe administrar como dosis única de 75 mg, una vez al día, comenzando con una dosis de carga de 300 mg y en combinación con AAS, con o sin trombolíticos. En pacientes mayores de 75 años el tratamiento con clopidogrel se debe iniciar sin administrar dosis de carga. El tratamiento combinado se debe iniciar lo antes posible tras la aparición de los primeros síntomas y debe continuarse durante al menos cuatro semanas. En este contexto, no se ha estudiado el beneficio de la administración de clopidogrel en combinación con AAS durante más de cuatro semanas.

En pacientes con fibrilación auricular, clopidogrel se debe administrar como una dosis única diaria de 75 mg. En combinación con el clopidogrel hay que iniciar y mantener tratamiento con AAS (75-100 mg diarios).

Si se olvida una dosis:

— Dentro de las 12 horas siguientes al momento programado habitualmente para la toma: los pacientes deberían tomar la dosis inmediatamente y tomar la dosis siguiente en el momento que esté normalmente programado.

— Después de 12 horas: los pacientes deberían tomar la siguiente dosis en el momento programado y no deberían doblar la dosis.

Forma de administración: Vía oral. Puede administrarse con o sin alimentos..

SOBREDOSIS: La sobredosis por administración de clopidogrel puede provocar prolongación del tiempo de sangría y, en consecuencia, complicaciones hemorrágicas. En caso de hemorragia se debe considerar la administración de un tratamiento adecuado.

No se ha encontrado ningún antídoto contra la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, la transfusión de plaquetas puede revertir los efectos de clopidogrel.

Ante la eventualidad de una sobredosificación acudir al hospital más cercano o comunicarse con su médico tratante.

DESCRIPCIÓN: ATELIT® es un potente y específico inhibidor de la agregación plaquetaria. De manera selectiva ATELIT® inhibe la unión del ADP (difosfato de adenosina) con su receptor plaquetario P2Y12 y subsecuentemente la activación del complejo de glucoproteína GP IIb/IIIa mediada por el ADP. Adicionalmente, bloquea la amplificación de la activación de las plaquetas por el ADP liberado, ATELIT® inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas distintos al ADP. ATELIT® no inhibe la actividad de la fosfodiesterasa. El metabolismo del clopidogrel es necesario para conseguir la inhibición de la agregación plaquetaria. El efecto antiagregante plaquetario, dependiente de la dosis, se observa después de dos horas de la administración de una dosis oral. Dosis repetidas inhiben la agregación plaquetaria inducida por ADP desde el primer día; la inhibición llega a un estado estable en 3 a 7 días. En estado estable, el nivel promedio de inhibición es de un 40% a 60%.

La agregación plaquetaria y el tiempo de sangría regresan gradualmente a los valores basales a los cinco días de terminado el tratamiento.

PRESENTACIONES: ATELIT® 75 mg, cajas por 14 tabletas (Reg. San. No. INVIMA 2017M-0000836-R2).

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Calle 108 No. 51-45, PBX: 7422525 - Fax: 7424093, Farmacovigilancia: www.prosefar.com

Bogotá, D.C., Colombia

CONDICIONES DE CONSERVACIÓN: Almacenar a temperatura menor de 30°c en el envase y empaque original. Manténgase fuera del alcance de los niños.